BPI-442096

关注并星标CPHI制药在线 近日，Relay Therapeutics在SEC文件中披露，罗氏旗下基因泰克公司“选择无故终止协议”，退回其SHP2抑制剂GDC-1971（RLY-1971，migoprotafib）。作为第四家违背SHP2合作协议的MNC，基因泰克的“无理由退货”，将SHP2抑制剂再次推向风口浪尖。 MNC纷纷退回SHP2抑制剂 Relay Therapeutics与基因泰克的合作始于2020年，当年12月14日，两家公司达成合作协议，基因泰克获得了RLY-1971的开发和商业化权益。作为回报，Relay Therapeutics可获得7500万美元的首付款、2500万美元的近期付款以及6.95亿美元的里程碑付款。 目前，RLY-1971正在非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌等实体瘤中开展I期临床试验。Relay已获得总计1.218亿美元付款。 尽管RLY-1971取得了里程碑式成果，但基因泰克决定毫无理由地终止这一协议，剥夺了Relay再获得6.75亿美元的机会。受此影响，Relay公司股价下跌1.78%。 在基因泰克终止此次协议之前，SHP2抑制剂已经经历了几次退货。 2022年12月，Revolution Medicines宣布与赛诺菲终止双方在SHP2抑制剂RMC-4630的开发和商业化合作。RMC-4630是Revolution Medicines开发的一款口服SHP2别构抑制剂，在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据，在接受RMC-4630联合KRAS G12C抑制剂sotorasib治疗的4例KRAS G12C抑制剂初治非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，3例(75%)达到经证实的部分缓解（PR），4例(100%)得到疾病控制。 Revolution Medicines与赛诺菲的合作始于2018年7月，Revolution收到5000万美元的预付款，超5亿美元开发和注册里程碑付款，将RMC-4630的全球独家许可授权给赛诺菲；并在美国市场共同推广RMC-4630，享受50/50的利润分配。 2023年7月，艾伯维宣布基于资产组合与战略决策原因，退回其从加科思获得的SHP2抑制剂独家权益。双方关于SHP2抑制剂的合作开始于2022年6月，艾伯维以4500万美元预付款，8.1亿美元里程碑金额以及一定比例销售分成，从加科思引进了两款SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068的全球权益。 接二连三的退货事件，为SHP2抑制剂的未来蒙上一层厚厚的阴影。 SHP2抑制剂还有未来吗？ SHP2作为一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在生长因子、细胞因子和整合素受体调节的细胞信号转导下游发挥重要作用，并参与包括细胞存活、增殖和迁移等过程。SHP2与多个细胞内致癌信号传导级联反应相关，例如Jak / STAT，PI3K / AKT，RAS / Raf / MAPK，PD-1 / PD-L1 ，以及mTOR途径。 作为连接多个细胞内致癌信号通路的重要枢纽，国内药企自然不会错过这样一个极具前景的治疗靶点。目前，加科思的JAB-3312进展最快，处于III期临床阶段；勤浩医药的HBI-2376、加科思的JAB-3068处于II期阶段，其余SHP2抑制剂尚处于I期或I/II期阶段。 其中加科思的JAB-3312在收回相关权益后，其开发策略将会更加灵活。在今年ASCO会议上，加科思报道了JAB-3312联合KRAS G12C抑制剂戈来雷塞的II期数据。在194例NSCLC患者中，联用组合的客观缓解率（ORR）为64.7%，疾病控制率（DCR）为93.1%，中位PFS为12.2个月。其中最佳剂量组中，ORR数据更佳，为77.4%。基于此结果，加科思已开始III期研究。 勤浩医药的SHP2抑制剂GH21（HBI-2376）临床前研究结果显示，在多种KRAS或EGFR突变的CDX/PDX模型中，GH21均表现出比同类产品更强的效力。而且在MC38 Syngeneic小鼠模型中，GH21与PD-1抗体展现出良好的协同作用。 另外国内贝达药业的SHP2抑制剂BPI-442096也在临床研究中，在分子水平上，BPI-442096能够显著变构抑制 SHP2 磷酸酶活性，而对磷酸酶家族其他成员无抑制。在细胞水平上，BPI-442096 对多种和 SHP2 传导的致癌信号相关的实体瘤细胞都表现出较强的增殖抑制活性。在肿瘤免疫方面，BPI-442096能够发挥较好的体外抑制PD-1/PD-L1结合的效能。 未来，或许与KRAS G12C联用，可以成为SHP2抑制剂快速上市的一条途径，不过新药研发九死一生，国内药企能弯道超车吗，仍充满未知。 参考来源：        1.https://www.prnewswire.com/news-releases/jacobio-pharma-presents-shp2-plus-kras-g12c-data-at-asco-302161187.html. 2.Bobone S, Pannone L, Biondi B, et al. Targeting Oncogenic Src Homology 2 Domain-Containing Phosphatase 2 (SHP2) by Inhibiting Its Protein-Protein Interactions. J Med Chem. 2021;64(21):15973-15990. END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2024年4月21日，贝达药业发布2023 年年报和2024年Q1季报；2023 年公司实现营业收入24.56 亿元，同比增长3.35%；实现归母净利润3.48 亿，同比增长139.33%；实现扣非归母净利润2.63 亿，同比增长768.65%。2024年Q1季度，公司实现营业收入7.36 亿，同比增长38.40%；实现归母净利润0.98 亿，同比增长90.95%；实现扣非归母净利润0.90 亿，同比增长390.39%。此外，2023 年研发投入10 亿元，同比增长2.53%。2023年公司的营收由5 款产品贡献，4 款纳入《国家医保目录》。合理管理期间费用开支，其中管理费用同比减少42.49%，主要系报告期内股权激励费用等减少，财务费用同比减少77.45%，主要系报告期内利息支出减少。基于2023 年年报，公司下调2024 年盈利预测，预计2024 年归母净利润为4.26 亿元（此前预期为9.63 亿元），大幅下调的原因主要是我们对2024 年的收入做了较大下调；预计2024 年营业收入为31.37 亿，主要原因是新品上市较此前预测有所延迟以及老品种遭遇竞争的负面影响超预期所致。2022 年之前，公司营收主要由埃克替尼贡献，2022 年恩莎替尼开始放量，2023 年贝福替尼的二线适应症和一线适应症均获批上市，且二线适应症被纳入2023 年国家医保谈判目录，另外肾癌小分子药物伏美替尼也获批上市且被纳入2023 年国家医保谈判目录，上述3 款产品均处于产品放量生命周期的初期阶段，未来几年将呈现快速增长趋势，弥补由埃克替尼下滑的负面影响，公司有望重回快速增长轨道。一公司简介贝达药业成立于2003 年，总部位于浙江杭州，是一家由海归高层次人才团队创办的、以自主知识产权创新药物研究和开发为核心，集研发、生产、市场销售于一体的高新制药企业。公司致力于新药研发和推广，以解决包括肺癌在内的恶性肿瘤治疗领域中未被满足的医疗需求。公司的发展主要分为三个阶段：第一阶段（2003-2014）——公司全力推进盐酸埃克替尼的研发、上市及商业化。第二阶段（2015-2020）——开启BD 引进多个项目，快速丰富研发管线。第三阶段（2020-至今）——引进项目商业化开启，自研项目临床顺利推进。截至2023 年6 月30 日，公司主要的子公司共有15 家；北京贝美拓为公司北京新药研发中心；子公司卡吉南拥有伏罗尼布国内权益；子公司Xcovery 是一家专注利用小分子激酶抑制剂开发新一代癌症治疗药物的研发公司，为公司创新药国际化的主要平台，拥有全资子公司Equinox（拥有伏罗尼布海外权益）和控股子公司Meryx，现主要负责恩沙替尼和伏罗尼布在境外的开发、商业化等工作。二交易合作情况自2014 年公司Xcovery开展恩沙替尼的国内权益授权后，先后引进了天广实的贝伐珠单抗生物类似药卡南吉和Tyrogenex 的伏罗尼布、益方生物的甲磺酸贝福替尼，Merus 的EGFR/c-Met 双抗以及Agenus 的PD-L1&CTLA4 抗体组合疗法等。三产品管线及重点药物介绍目前，公司已获批上市的药品有5 款，分别为：首款创新药盐酸埃克替尼（凯美纳）、盐酸恩沙替尼（贝美纳）、贝伐珠单抗生物类似药（贝安汀）、甲磺酸贝福替尼（赛美纳）和伏罗尼布（伏美纳）。现有上市销售药品主要集中在肺癌领域，包括凯美纳、贝美纳、赛美纳和贝安汀。公司产品获批情况（截至2024 年1 月）此外，公司产品管线持续丰富中，截至2023 年6 月30 日，公司具有在研创新药项目40余项，其中18 项进入临床试验，4 项正在开展III 期临床试验，涵盖靶向新药和免疫疗法，兼有小分子和大分子多种抗癌新药机制。公司在研产品管线1、埃克替尼埃克替尼是第一代EGFR抑制剂，对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，与吉非替尼具有相似的疗效，但在安全性方面具有显著的优势。EVIDENCE研究表明，埃克替尼术后辅助疗效明显优于标准辅助化疗，延长了患者的无病生存时间（DFS），且安全性更优。基于此临床注册研究，埃克替尼获批用于Ⅱ～ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗适应证，同时获得中国临床肿瘤学会（CSCO）指南Ⅰ级推荐，成为全球第1个获批术后辅助适应证并有指南推荐的第一代EGFR-TKI。该药物于2011 年获批上市用于NSCLC 患者二/三线治疗，2014 年获批一线治疗，2021年获批术后辅助治疗。2、恩沙替尼恩沙替尼是拥有完全自主知识产权的全新化学结构、新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，是中国首款用于治疗ALK 突变晚期NSCLC 的国产1 类新药，也是ALK 领域首款进入国家医保目录的国产创新药，也是首款申请用于ALK 阳性的NSCLC 术后靶向辅助治疗临床试验的国产药物。其二线适应症和一线适应症分别于2020 年和2022 年获批，并分别于2021年和2023年纳入国家医保目录，术后辅助治疗也已获批临床。2024年3月，子公司Xcovery收到FDA的受理信，恩沙替尼拟用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗的（即一线适应症）的上市许可申请（NDA）获得了FDA正式受理，标志着恩沙替尼海外上市的重要一步。医药魔方数据显示，恩沙替尼院内销售额自2021年的1218万元增长至2023年的1.75亿元，年复合增长率达到279%，在差异化优势叠加进入医保的背景下，销售端快速放量；据推测，该药物在中国的销售峰值约为20.58亿元，美国的销售峰值约为38.22亿元，合计约为58.8亿元。3、贝福替尼贝福替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），能够选择性地抑制EGFR T790M突变。2018年12月，贝达与益方生物达成合作，获得贝福替尼在中国大陆、香港和台湾地区的权益，并可独家在合作区域内进行该产品的开发及商业化。该产品是贝达药业第5款获批上市的创新药。该药物的获批是基于IBIO-102研究II期临床试验数据，研究结果已于2022年7月10日发表在国际著名肿瘤学期刊《胸部肿瘤学杂志》上，影响因子20.121。在这项单臂、多中心II期临床试验中，评估贝福替尼在既往一代/二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中疗效和安全性，结果显示：在ITT人群中，贝福替尼组经IRC评估的ORR为67.6%，DCR为94.8%，中位PFS为16.6个月，中位DOR为18.0个月。研究者评估的中位PFS为12.5个月。34例基线存在颅内靶病灶患者IRC评估的iORR为55.9%，颅内中位PFS目前尚未达到。安全性方面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，大多数不良反应为1级或2级，最常见的治疗相关不良事件是血小板减少、贫血、白细胞计数降低、头痛和皮疹等。此外，该药物于2023年5月《柳叶刀·呼吸医学》发布贝福替尼一线临床研究数据，影响因子高达102.642。在这项多中心、开放、随机、平行对照的Ⅲ期临床研究，对比了贝福替尼和埃克替尼在既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示贝福替尼组和埃克替尼组的中位随访时间分别为20.7个月和19.4个月。IRC评估的中位PFS分别为22.1个月（17.9-NE）和13.8个月（12.4-15.2）（HR 0.49; 95%CI 0.36-0.68; P＜0.0001）。与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。IRC评估的亚组分析显示，在基线无脑转移的患者中，相比较埃克替尼治疗组，贝福替尼可降低51%的疾病进展或死亡风险（HR 0.49，95%CI 0.34-0.71；P=0.0001）。在基线脑转移患者中，贝福替尼相比较埃克替尼仍可降低52%的疾病进展或死亡风险（HR 0.48；95%CI 0.28-0.84；P=0.0086）。在安全性上，贝福替尼治疗相关的不良事件(TRAEs)主要为1~2 级，血小板减少是最常见的TRAE。试验过程中未观察到新的安全性信号。4、伏罗尼布伏罗尼布是新一代多多靶点酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体（VEGFR）/血小板衍化生长因子受体（PDGFR）抑制剂，间歇地抑制VEGFR/PDGFR以达到有效抑制血管生成的作用，其片剂已于2023年6月8日获批上市用于治疗肾癌。伏罗尼布针对VEGFR、PDGFR、c-Kit、Flt-3、CSF1R等多靶点具有抗血管生成的显著疗效，并且能够满足靶点的特殊 PK/PD 要求，达到保留活性，降低毒性的目的。研究数据显示：IRC评估的伏罗尼布联合依维莫司组、伏罗尼布单药组和依维莫司单药组的中位PFS分别为10.0个月、6.4个月和6.4个月；中位OS分别为30.4个月、30.5个月和25.4个月。伏罗尼布联合依维莫司的ORR达到24.8%，DCR达到84.2%，与依维莫司单药组相比均有统计学意义。5、BPI-16350BPI-16350是贝达药业自主研发的全新的、拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物。其针对的靶点为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），拟单药或与激素疗法联合，主要用于治疗HR阳性/HER2阴性的晚期或转移乳腺癌患者，还可能用于Rb+的其他癌症的一、二线或联合治疗。临床前数据显示，BPI-16350胶囊在动物体内外生物学活性一致，能有效抑制多种实体瘤肿瘤细胞增殖，单药或联合用药在多个实体瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用，同时理化及药代动力学性质优秀。根据在2023年ASCO公布的数据，一项开放的、剂量递增和剂量拓展的I期研究，旨在评估BPI-16350单药（A阶段）和与氟维司群联合治疗HR+/HER2-晚期转移乳腺癌患者（B阶段）的安全性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性。在A阶段，共入组24例患者（50 mg, n=4; 100 mg, n=4; 200 mg, n=3; 300 mg, n=3; 400 mg, n=4; 500 mg, n=6）包括23例晚期乳腺癌患者和1例腹部脂肪肉瘤患者，接受50 ~ 500 mg QD BPI-16350单药治疗；在B阶段，共入组46例HR+/HER2- 晚期转移性乳腺癌患者接受BPI-16350 (300 mg，n=9；400 mg，n=37)联合氟维司群治疗，其中63.0%（29/46）患者依然在组治疗，结果显示：在A阶段，疾病控制率（DCR）达到70.8%（17/24）。500 mg剂量组1例（4.2%）患者达到部分缓解（PR）。在B阶段，46例患者中，43例至少进行过一次疗效评估，DCR为97.7%（42/43），确认的ORR高达60.5%（26/43），中位PFS尚未达到。显示与已经获批上市的CDK4/6抑制剂相比，BPI-16350联合氟维司群显示出数值上优异的抗肿瘤活性，且与阿贝西利相比≥3级腹泻发生率更低。6、BPI-361175BPI-361175是第四代EGFR-TKI，拟治疗携带EGFR C797S 突变及其他EGFR 相关突变的晚期非小细胞肺癌等实体瘤。当前，BPI-331175 已分别于2021 年2 月和11 月获NMPA 和FDA 批准开展临床试验。临床前数据显示，BPI-361175体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFR C797S突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。EGFR C797S突变多见于三代EGFR抑制剂耐药后的肿瘤，BPI-361175有望提供一种新的分子靶向的治疗方法，为携带EGFR C797S突变及其他EGFR相关突变的患者提供更多益处7、BPI-442096BPI-442096是公司自主研发的新型强效、高选择性的含Src 同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）口服小分子抑制剂，单药用于KRAS G12突变、BRAF第三类突变、NF1 LOF突变以及RTK突变、扩增或重排等基因异常的组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性的实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌患者或其他确诊的实体瘤患者。2022年1月，贝达药业申报的BPI-442096获批开展临床试验。5月，美国子公司Xcovery申报的BPI-442096片拟用于晚期实体瘤的药品临床试验申请已获得美国FDA批准。8、BPI-460372BPI-460372是一种新型强效、高选择性的共价不可逆的TEAD棕榈酰化抑制剂，拟用于恶性间皮瘤、上皮样血管内皮细胞瘤或NF2缺陷、YAP/TAZ融合、LATS1/2突变以及其他Hippo信号通路基因异常的晚期实体瘤患者。Hippo信号通路在器官发育、组织稳态和肿瘤发生中发挥着重要作用，研究表明通过直接阻断TEAD的棕榈酰化活性从而抑制YAP/TAZ-TEAD复合体的转录功能是一种潜在的治疗癌症的方法。在临床I期的剂量递增研究中，BPI-460372口服连续给药后表现出优秀的药代动力学性质和较好的耐受性，暂没有发现其他TEAD抑制剂所报道的肾脏毒性，且在少数受试者中观察到初步疗效。此外，在非临床研究中发现，间歇给药方案能够在保持抗肿瘤活性同时降低靶点的肾损伤毒性，从而可以进一步改善治疗窗口期，为临床开发中的联合用药研究提供了依据。综上，BPI-460372的临床I期的数据及非临床的间歇给药研究进展支持进一步开发BPI-460372用于治疗Hippo信号通路基因异常的癌症。9、EYP-1901EYP-1901是将伏罗尼布和Durasert®技术（Durasert®技术是一种已批准上市的玻璃体内给药系统，它将另一种药物注射进入玻璃体内后缓释，有效期可长达3 年）相结合，形成了一种新的治疗方案，可在门诊办公室注射，实现至少6 个月的药物释放。该技术可以使药物以一种可控和可耐受的方式持续地在眼部释放，延长注射治疗周期，提高患者治疗依从性，减轻医疗负担，并最终改善患者临床效果。2024年4月，该药物治疗湿性（新生血管性）年龄相关性黄斑变性（wAMD）适应症的临床试验申请获国家药品监督管理局受理。2022年2月，贝达子公司Equinox曾与EyePoint签署了《独占许可协议》，独家授权EyePoint 在中国区域外以局部给药方式开发伏罗尼布；后者在其递送技术基础上开发了EYP-1901。2022年5月，贝达与EyePoint 签署《扩大许可协议》并修订了《独占许可协议》，取得在中国区域开发和商业化EYP-1901 的独家权利。2023年12月，EyePoint宣布EYP-1901治疗wAMD的 2 期 DAVIO 2 试验取得积极的顶线结果；研究达到了其主要终点，即与aflibercept对照组相比，两种剂量的EYP-1901均显示出最佳矫正视力(BCVA)的统计学非劣效性变化，且具有良好的安全性，没有出现与药物相关的眼部或全身严重不良事件(SAEs)。10、CFT8919CFT8919 是一种具有口服生物利用度的变构 BiDAC™ 降解剂，对携带EGFR L858R 突变具有良好的活性和选择性，通过与L858R突变的变构位点结合，展示出非常出色的选择性；同时，CFT8919对像T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。此外，CFT8919不仅对携带L858R单突变，且对奥希替尼、厄洛替尼耐药后产生的L858R继发耐药突变，均具有很好细胞增殖抑制活性，同时展示出良好的EGFR野生型选择性。临床前研究显示，CFT8919在EGFR L858R驱动的NSCLC的体内外模型中具有活性，可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性，具有预防或治疗患者脑转移的潜力。2023年5月，贝达与美国C4 Therapeutics（简称“C4T”）达成合作，获得在中国（包括香港、澳门和台湾地区）开发、制造和商业化EGFR L858R降解剂CFT8919的权利。根据协议条款：（1）贝达将支付1,000万美元的许可协议首付款，同时全资子公司贝达香港以2,500万美元认购C4T增发的5,567,928股普通股；（2）除1,000万美元的许可协议首付款以外，贝达将向C4T支付最多达3.57亿美元的里程碑付款总额，以及CFT8919在授权地区约定比例的销售提成。（3）在达到约定条件后，C4T将向贝达支付最多达4,000万美元的里程碑付款，以及CFT8919在授权地区外约定比例的销售提成。参考资料1、公司官网2、申万宏源、长城国瑞证券、海通证券、东吴证券声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓