近年在治疗慢性乙肝的新药研究方面进展迅速,国内外新药研发层出不穷,我在近期综述了三款新药:①全球首个完成Ⅲ期注册临床的乙肝新药——贝普若韦生(Bepirovirsen)详解、②全球首个“一针治愈乙肝”新药SCG101V研发进展、③全球首个进入III期临床试验的siRNA乙肝新药——HRS-5635研究进展,今天又推出国内首个ASO新药AHB-137,下面是其研究进展综述。一、一般情况
AHB-137是杭州浩博医药(AusperBio)基于自主Med-Oligo™ ASO技术平台研发的新型非偶联型反义寡核苷酸(ASO)药物,靶向慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈,无需GalNAc肝靶向偶联即可在肝及肝外分布。
分子设计:五段式化学修饰(RNA-DNA-RNA-DNA-RNA),突破传统Gapmer三段式局限,降低脱靶与毒性,提升与HBV mRNA结合及RNase H切割效率。
用法:每周一次皮下注射,探索疗程16–24周,目标替代NA终身服药。
定位:全球乙肝治愈赛道中进度领先的单药ASO之一,与Bepirovirsen同属第一梯队。二、作用机制(三重协同)
AHB-137特异性结合HBV mRNA 3'端保守区,形成ASO-RNA杂交体后招募内源RNase H降解病毒转录本,从转录源头中断病毒生命周期:
抑制病毒复制:降解pgRNA与mRNA,切断核心蛋白、聚合酶合成及逆转录模板,快速压制HBV DNA。
清除HBsAg:同时耗竭cccDNA与整合序列来源的HBsAg转录本,强效降低并清除表面抗原(打破免疫耐受关键)。
重启特异性免疫:伴随HBsAg骤降出现ALT一过性升高及抗-HBs血清学转换,解除免疫耐受。三、研发阶段与关键数据1. 早期临床(Ia/Ib期,已完成)
中国健康志愿者与HBeAg阴性NA经治患者试验(NCT06115993):300mg队列HBsAg平均最大降幅约2.1 log₁₀ IU/mL,50%受试者降幅≥2 log₁₀;无严重不良事件,半衰期128–195h,每周给药可行。2. II期(经治人群)
NA稳定治疗、HBeAg阴性、基线HBsAg 100–1000 IU/mL人群:
300mg每周×24周单药:约69%–75%治疗结束时HBsAg清除(<0.05 IU/mL)且HBV DNA低于检测限;
停药48周随访:30%临床治愈(HBsAg持续清除+HBV DNA阴性),停药后HBV DNA持续抑制率达100%。3. II期(初治人群,EASL 2026公布)
基线HBsAg 100–10000 IU/mL、未接受NA的初治患者,300mg每周×16周单药+24周停药随访:
治疗结束:100% HBV DNA转阴(<10 IU/mL),总体HBsAg清除率76%(基线≤3000 IU/mL亚组84%);
停药24周:整体临床治愈率32%;基线HBsAg 100–1000 IU/mL亚组临床治愈率70%;
高基线(>3000 IU/mL)仍实现HBsAg降幅>4.5 log₁₀,半数清除。4. III期(中国关键确证性研究 AUSHINE)
2025年7月获CDE批准,随机双盲多中心,评估300mg×24周在NA经治HBeAg阴性CHB中的疗效/安全;
2025年12月完成全部约570例入组,预计2026年底读出主要终点,若顺利有望2027年申报上市。
美国FDA临床许可同步推进,全球多区域II期并行。四、安全性概况
总体耐受良好,多数不良事件1–2级:
常见:注射部位反应、发热、无症状实验室异常;
特征性反应:HBsAg快速下降伴ALT/AST一过性升高(提示免疫重建),多自限;
300mg CHB队列曾见1例3级ALT升高,与快速HBsAg清除重合,无死亡/因AE停药。五、前景展望
有限疗程治愈路径:16–24周治疗、停药后持久应答,直击传统NA“终身服药”痛点,若III期验证将重塑CHB治疗范式。
基线分层价值:HBsAg 100–1000 IU/mL人群获益最显著,未来或可先筛选优势人群单药治愈,高基线者序贯联合干扰素/免疫调节剂。
联合与平台延展:非偶联ASO广谱分布+免疫激活特性,适合与PD-L1/TLR激动剂或siRNA联用;Med-Oligo™平台可外推至肝外靶点。
现实挑战:30%左右单药治愈率尚未覆盖全体患者;停药复发、长期安全性、商业化定价与医保准入需III期及上市后数据补证。
小结:AHB-137是当前国产小核酸抗乙肝最具“功能性治愈”潜力的候选药之一,II期已在经治与初治人群交出差异化亮眼数据,2026–2027年III期顶线结果将决定其能否成为首个获批的有限疗程乙肝ASO疗法。
【作者声明】上文内容基于公开的研究数据和资料整理,仅作为在研新药信息分享,不构成任何产品宣传和医疗建议。
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