Xinghande Biomedical (Dalian) Co., Ltd.

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 2008年，在英国牛津郡米尔顿公园的一家小型实验室里，3位科学家正在埋头苦思，希望找到利用细胞疗法治疗癌症的方法。 实验室里的时间显得缓慢，实验室外，生物医药产业迅猛发展的时代却已悄然而至。3位科学家应该没有想到，几年后，他们的实验室不断扩张，发展成为一家全球公认的Biotech，在美国和英国都拥有研发设备，以及数百名员工。 又是几年后，在时代红利退去之时，这家公司率先研发出“TCR-T疗法”，给低迷的产业留下了划时代的里程碑。 克服一路的荆棘后，这家名为Adaptimmune的Biotech仍然面对着不甚明朗的未来，但无人能否认，他们或将影响细胞疗法的未来。 1 赶上时代东风 Adaptimmune脱胎于1993年成立于牛津大学的“TCR Technology”，后者于1999年变更为Avidex。2006年，Avidex被收购，Adaptimmune则从中脱离，在2008年成为一家独立的生物制药企业。 这家Biotech专注于利用细胞疗法来治疗癌症，特别是实体瘤，核心技术是特有的TCR-T技术平台——SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor）T细胞技术。这项技术可以增强T细胞对抗原的亲和力，使得T细胞能够更有效地识别并摧毁癌细胞。 2008年的大洋彼岸正在经历金融危机。在医药行业，兼并和重组成为国际发展的新趋势，美国政府也很看重生物医药产业发展。据公开资料，美国政府通过向NIH资助生物技术的基础性研究，仅2008年就花费了200亿美元。 在那个动荡的年代，首款TCR-T疗法正在萌芽。 GSK率先看中Adaptimmune。2014年，GSK斥资3.5亿美元开启与Adaptimmune的合作之旅。此后，Adaptimmune拿到了明星Biotech的“剧本”，融资顺利，扩张团队，并入选2014年的Fierce 15榜单。 2015年，Adaptimmune成功IPO，募资1.76亿美元。同年，Adaptimmune与安斯泰来子公司Universal Cells合作，开发基因编辑诱导多能干细胞iPSC项目。 2017年，GSK加码6100万美元，获得了当时Adaptimmune主要的在研产品——NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权，探索包括滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤在内的多种癌症。 Adaptimmune全力推进在研项目，4年花光近5亿美元。缺钱没关系，行业东风吹得正盛，不允许任何一家Biotech落下。 2020年，Adaptimmune增发股票，募集2.48亿美元；同年，Adaptimmune与安斯泰来达成合作，共同开发和共同商业化干细胞衍生的同种异体CAR-T和TCR-T疗法。 2021年，Adaptimmune与罗氏旗下基因泰克签订战略合作，除了5年内的3亿美元付款外，还有可能获得罗氏总价超过30亿美元的开发支持和里程碑付款。也是在这一年，Adaptimmune报告了后来首款TCR-T疗法Afami-cel的2期积极结果。 顺风顺水的剧本写到2021年戛然而止。 按照计划，孕育中的首款TCR-T疗法将在2021年申报上市，2022年获得批准。可惜，迟迟未见进展的Afami-cel渐渐消磨了资本市场的耐心。后来公布的数据中，药物疗效和副作用也不尽人意。种种因素的作用下，Adaptimmune的股价从高位的20多美元/股，在2022年跌落至不到2美元/股。 进入到2022年的Adaptimmune加入了一众艰难求生的Biotech大军。根据2022年财报，这家公司账上现金仅供维持到2023年第四季度。 2 接连退群的MNC Adaptimmune的“寒心”不止来自于资本市场，接连被MNC“退货”才是对其的重击。 先是长期合作伙伴GSK的退出。 2022年10月，GSK宣布结束8年的合作，放弃与Adaptimmune合作研发的NY-ESO TCR项目。GSK在提交给美国证券交易委员会的文件中称，在战略评估Adaptimmune治疗非小细胞肺癌的第一代lete-cel候选产品研究数据后，决定取消上述项目。 不过当时，Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe对自家产品非常有信心，表示仍然相信基于iPSC异体平台的长期潜力，且有足够的资源按计划将TCR-T疗法Afami-cel推向市场。 值得一提的是，Adaptimmune在2022年再次登上Fierce的榜单，这次被Fierce biotech列入10大并购标的之中。 2023年3月，安斯泰来也终止了与Adaptimmune关于异体TCR-T的合作，安斯泰来当时预计会因此产生47亿日元的减值损失。 “大金主”基因泰克叫停合作，更是让Adaptimmune的境况雪上加霜。与基因泰克合作终止是在今年4月，虽然这笔合作的潜在总金额超过30亿美元，但到协议宣布终止时，除了首付款1.5亿美元外，Adaptimmune只获得了3500万的里程碑付款。 为了求生，Adaptimmune也做了大多数缺钱公司会做的事，比如裁员和删减管线。“节源”之外，Adaptimmune也在积极“开流”。 除了风投的资金外，Adaptimmune采取类似“股权融资”的方法，在2023年3月宣布将和TCR² Therapeutics合并成为一家新公司。这两家公司颇有些难兄难弟报团取暖的意思，TCR² Therapeutics在2022年宣布裁员40%，并且调整公司的研发重心。 合并后的新公司将继续以Adaptimmune的代码在纳斯达克进行交易，并由Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe领导。 Adaptimmune选择的另一个融资方式并不适合所有Biotech——贷款融资。 这类交易允许公司在获得必要资金的同时保留全部控制权，但前提是公司必须有能力产生持续的收入。换句话说，公司和投资机构都得看好产品前景。 早在2019年，Adaptimmune就采取过贷款融资的方式。当时，公司同时在进行多个临床试验，资金压力巨大。Adaptimmune与Perceptive Advisors签署了一份总额达1.5亿美元的贷款协议，贷款分阶段发放。 今年5月，为了推进首款TCR-T疗法的上市，Adaptimmune与风投公司Hercules Capital签订了一笔总额1.25亿美元、为期五年的定期贷款协议。该笔贷款分成五期，第一笔的2500万美元会在交易签订时立即到账，第二笔2500万美元在产品获批上市后发放。Adaptimmune还有机会分三期获得额外的7500万美元，具体条件未披露。 Adaptimmune表示，这笔融资还将帮助其第二个候选药物letetresgene autoleucel（lete-cel）上市，这个时间预计是2026年。 3 多个“第一”，但商业化难评 2024年8月，Afami-cel终于在千呼万唤中面世，成功获得FDA加速批准，用于晚期滑膜肉瘤的治疗，商品名为Tecelra，售价72.7万美元。 支持获批的研究显示，44例患者的总缓解率（ORR）为43%，完全缓解率为4.5%，中位缓解持续时间为6个月。在有缓解的患者中，39%患者的缓解持续时间≥12个月。 肉瘤是罕见的实体肿瘤癌症，在骨骼和软组织中发展，包括脂肪、肌肉、神经和血管，通常影响年轻人。在美国，每年诊断出约13400例新发软组织肉瘤患者，其中5%-10%的病例（约670-1340例）属于滑膜肉瘤。Adaptimmune首席患者供应官John Lunger表示，除了43%的ORR外，有应答的患者两年后仍然存活的几率约有70%。 Afami-cel拥有多个“第一”的称号：第一个用于实体肿瘤的工程细胞疗法，十多年来第一个用于转移性或不可切除的滑膜肉瘤的新治疗方法，以及全球首个获批上市的TCR-T细胞疗法。这款疗法的获批，也意味着全新靶点选择空间的开辟，肿瘤治疗靶点从膜上/胞外转移至胞内。 如此里程碑的疗法，在获批当日，Adaptimmune股价没涨还跌了。之后的几天，股价一路走低。 有业内人士指出，除了当时美股大盘狂跌之外，还有原因是市场不看好Afami-cel的商业化前景。 根据Adaptimmune的说法，预计每年将会有数百例病人接受Afami-cel的治疗，其产品年销售额峰值可能达4亿美元。 患者数量少，且价格高昂，Afami-cel的商业化确实没法给与市场太多信心。 作为TCR疗法的前辈，来自Immunocore的首个T细胞受体疗法Tebentafusp（kimmtrak），同样因为价格和患者群体受限的原因销售平平。 Tebentafusp是一款靶向gp100的TCR与靶向CD3的scFv的融合蛋白，在2022年1月获批上市，用于治疗HLA-A*02:01基因型的葡萄膜黑色素瘤病人（眼科）。Tebentafusp在3期临床数据中打败了K药和CTLA-4单抗，在降低患者死亡风险和延长OS上都有明显优势。 这款产品在美国的定价为40万美元/年，首年的销售额达到1.41亿美元，次年的销售额为2.49亿美元。2024上半年，Tebentafusp净销售额为1.46亿美元。 相比之下，滑膜肉瘤更为罕见，Afami-cel定价更高，其市场规模可能也会相应缩小。但从另一个角度看，Tebentafusp的销售还是在递增的。 有意思的是，Immunocore和Adaptimmune的研发团队曾同属一家公司，也就是Avidex。根据公开资料，国内TCR-T龙头香雪生命科学的研发团队也出身这家公司。2024年7月，香雪生命科学在研产品TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，成为国内第一个IND获批开展临床试验的TCR-T细胞治疗。 4 捉襟见肘的现金与未来 根据Biopharma Dive的报道，Mizuho Securities的分析师将Afami-cel的年度销售峰值预测下调至1.74亿美元。 与其他细胞疗法一样，晚期滑膜肉瘤患者仅能在授权治疗中心得到治疗。为此，Adaptimmune已启动了首批6-10个授权治疗中心，并计划在未来两年内在美国建立大约30个授权治疗中心。与此同时，Adaptimmune已启动综合支持项目AdaptimmuneAssist，帮助患者、看护者和医疗保健提供者在整个治疗过程中得到支持。 但Adaptimmune的现金已经捉襟见肘。财报显示，截至2024年6月底，该公司持有现金约2亿美元，固定资产不到5000万美元，当期亏损约1亿美元，现金可能只够支撑到明年。为进一步扩大Afami-cel的市场，Adaptimmune将寻求欧洲监管部门的批准，同时扩展适应症。 留给Adaptimmune独占TCR-T细胞疗法的时间并不多。由于TCR-T细胞可以识别更广泛的肿瘤抗原，因而其在实体瘤中的想象力比CAR-T更大，越来越多的MNC正在研究TCR-T。 2019年8月，BMS子公司Celgene与Immatics达成战略合作，以开发过继细胞疗法（ACT），涉及3个未披露靶点的临床前TCR-T项目。 2020年1月，诺华投资专注于TCR-T细胞疗法开发的TScan。两家公司在同年4月达成合作协议，以发现并开发新型的TCR细胞疗法。 2022年11月，阿斯利康宣布以3.2亿美元收购专注于开发TCR-T疗法的公司Neogene Therapeutics。 国内部分，除了前述的香雪生命科学之外，星汉德生物、来恩生物等药企也都有TCR-T在研疗法。 除了继续开发Afami-cel的可能性外，一众后来者的追逐也将给Adaptimmune带来不少压力。未来如何，拭目以待。 参考文献： 1、Adaptimmune: The long road toward finally bringing the first TCR-T cell therapy to the market；Labiotech 2、国内20家TCR-T疗法布局企业盘点；药融圈 3、首款TCR-T获批，商业化路上如何避开CAR-T踩过的坑；动脉网 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

时间来到8月，TCR-T领域发生了两起里程碑事件。 首先是Adaptimune公司研发的TCR-T细胞疗法Tecelra（afami-cel）获FDA批准上市用于治疗滑膜肉瘤，afami-cel成为首款用于治疗实体瘤的TCR-T疗法。接着是国内香雪制药的TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，适应症为晚期软组织肉瘤，成为国内首个IND获批开展临床试验的TCR-T细胞疗法。 TCR-T的获批上市也意味着这一新兴技术从临床阶段迈入商业化阶段，同时也为TCR-T赛道注入一针“强心剂”，极大提升了行业的信心。 近两年，MNC也陆续入局TCR-T。2022年11月，阿斯利康宣布以3.2亿美元收购专注于开发TCR-T疗法的公司Neogene Therapeutics。诺华除了多轮投资专注于TCR-T疗法的TScan外，还与TScan达成了数亿美元的合作，共同开发多个新靶点的TCR-T细胞疗法。BMS也在2023年7月向TCR-T疗法领域的Immatics公司追加投资了3500万美元。今年8月，国内东北制药也宣布拟收购细胞治疗公司北京鼎成肽源70%的股权。 众多MNC的入局彰显了对TCR-T赛道的坚定信心，但过去几年CAR-T疗法发展中遇到的问题，又让市场对于TCR-T的前景充满疑虑。这次藉由新疗法的获批，或许我们能重新思考TCR-T的商业化道路。 首个获批的TCR-T准备怎么卖？ 获批只是开始，afami-cel如何去兑现商业价值才是关键。 由于TCR-T与CAR-T疗法的步骤大体是类似的，它们的基本思路都是提取患者的血液，在血液中分离和纯化T细胞，然后对T细胞进行在体外进行基因修饰使其能够特异性识别特定抗原，使其成为CAR-T或TCR-T细胞，之后再将成品细胞在体外进行培养扩增，最后注射进入患者体内。 也就是说，CAR-T商业化道路上遇见的问题，TCR-T大概率也会碰上。 成立于2008年的Adaptimmune（ADAP），在10年前就已入选Fierce 15榜单，经过多年市场的洗礼，自然知晓其中厉害。从2024年上半年开始，ADAP陆续投入1.14亿美元用于商业化团队以及授权治疗中心建设，并且计划在未来18个月内继续投入与此相当的资金用于afami-cel的运营。 在afami-cel获批后，ADAP已经启动了首批6到10个授权治疗中心，其中5个已经投入运营。未来几年，ADAP计划在美国各地站立约30个授权治疗中心，覆盖全美国约80%的滑膜肉瘤患者。 ADAP管理层预计afami-cel的相关销售收入将从24年第4季度开始体现在财报中，并且在2025年加速收入。虽然前期afami-cel推广的重点在美国，但ADAP管理层在致力于将afami-cel在欧洲推出，并将治疗范围扩大到其他类型肉瘤。 之所以如此，在于获批适应症患者基数不大。 据公开数据，目前全美每年约有13000例新发软组织瘤，其中滑膜肉瘤所占比例约为5%~10%，用HLA-A基因型和MAGE-A4表达量筛选后剩下的病患则更少。同时考虑到该疗法的定价达72.7万美元，以及FDA黑框警告等因素，ADAP管理层对于afami-cel的销售峰值预计也仅在4亿美元。 显然，4亿美元的营收并不能覆盖ADAP在商业化层面的投入，因此企业管理层将发展重点寄托在后续适应症的拓展上。 目前，ADAP另一条进度靠前的管线lete-cel，正处于临床2期阶段，其适应症为滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤。根据其临床1期数据，在73例接受lete-cel治疗的患者中，45例可评价疗效，ORR率达40%，且中位缓解持续时间为10.6个月。据ADAP预测，lete-cel的销售峰值可能比afami-cel稍高，双方的营收比例可能是afami-cel占40%，lete-cel占60%。 如果说afami-cel和lete-cel只是开路先锋，那么ADAP真正寄予厚望的则是uza-cel。其主要适应症铂耐药卵巢癌已经到临床2期，该适应症患者人群比起前两条管线要大得多。据美国癌症协会(ACS)的数据，仅2021年，美国就有超过2.1万例卵巢癌新发病例，卵巢癌也成为美国妇科肿瘤首位的致死病因。此外，uza-cel还在推进尿路上皮癌和头颈癌，目前处于临床1期阶段。 可以看到，虽然afami-cel做到了First in Class，但真正能在商业化进程上产生质变，可能要等到uza-cel获批才能见分晓，只是ADAP能否坚持到那一天呢？    CAR-T的前车之鉴， 跑得快不如跑得稳 在新靶点和新技术路线的研发上，起个大早赶个晚集的案例层出不穷。 在afami-cel获批后不久，ADAP公布了其年中报。截至2024年6月底，ADAP持有现金约2亿美元，固定资产不到5000万美元，当期亏损约1亿美元，也就是说现金可能只够支撑到明年。为此，ADAP和Galapagos公司达成关于uza-cel在头颈癌适应症的合作，ADAP可以收到首付款1亿美元，1亿美元行权费，以及最多4.6亿美元的各种里程碑付款。 对于Biotech来说，资金紧张是常态，一款药要做好商业化至少要花两三年的时间来培育市场，后续管线能否跟上，自身是否可以坚持走下去都是问题。被MNC收购或许是一条路，在此之前，罗氏，GSK和安斯泰来都和ADAP有过合作，但最终都选择了分手。 近段时间ADAP股价的起伏也反映了市场的态度，在afami-cel获批后，ADAP股价连跌了5天，获批当日股价甚至一度暴跌近20%，后续又横盘了5天，在年中报公布后又反弹了18%，由此可见市场的纠结。 或许我们能从CAR-T的发展来推演TCR-T。 最早获批的CAR-T疗法是2017年诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta，从刚公布的年中报数据来推算，Kymriah在2024H1销售额为2.33亿美元，同比下降12%，销售峰值可能会止步于5亿美元，而吉利德的Yescarta今年可能会达到16亿美元，估算销售峰值可以超过20亿美元。 国外主流CAR-T疗法最新营收情况，数据源于企业财报 BMS在2021年获批了2款CAR-T，分别是CD19靶点的Breyanzi和BCMA靶点的Abecma，两者在今年销售额有望分别达到5亿美元和4亿美元。值得注意的是，Abcma相较于去年上半年销售额下滑了37%，反观强生的Carvykti，在2022年获批上市后就取得1.33亿美元的营收，2023年上涨276%至5亿美元，到了2024H1，同比大增81%至3.43亿美元，预计在获批上市3年后的2025年，就能跨过年销售10亿美元的门槛。 考虑到CAR-T疗法的定价普遍在40万美元左右，能达到10亿美元就算是一个优秀的成绩，目前来看，能达到这个目标的可能只有吉利德的Yescarta和强生的Carvykti。 Carvykti是强生和传奇生物合作开发的，临床数据极好，属于Best in Class。而吉利德的Yescarta能在销售上赶超诺华的Kymriah，最重要的原因可能是在疗效方面的差异。 通过FDA Label的数据来看，Yescarta的完全缓解率（CR）是65%，总体缓解率（ORR）为83%，三级和以上CRS的比例是9%；而Kymriah这两个数值分别为32%和50%，三级和以上CRS的占比为48%。也就是说，在价格差不多的情况下，效果更好，且安全性（CRS）更有保障的疗法自然更容易销售。 另一方面，各个CAR-T疗法都在努力拓展适应症，无论是销售领先的Carvykti，还是暂时落后的Abecma和Breyanzi，以及国产的泽沃基奥仑赛，都在今年上半年获批新适应症的临床。 总的来看，这几年CAR-T赛道真正跑出来在商业化上取得优秀成绩的，暂时只有吉利德和强生，临床价值有限的产品，其市场开始萎缩。而不管领先还是暂时落后一步的企业都致力于拓展适应症，以期打开更大的市场空间。 相对于CAR-T从血液瘤向实体瘤缓慢拓展的艰难，TCR-T因为必须通过与MHC特别分子的有效相互作用来产生免疫杀灭肿瘤细胞，MHC分子的优势在于其可以把胞内抗原传递到细胞分子表面，并不局限于肿瘤细胞表面的抗原，相比CAR-T能更容易去拓展实体瘤相应的靶点。 简单来说，CAR-T仅限于识别癌细胞表面的抗原，而TCR-T则能够深入洞察癌细胞内部的抗原，故而在治疗实体瘤领域内，TCR-T更具前景。此外在稳定性和安全性方面，TCR-T也更有优势。 据WHO数据，2021年全球新发癌症患者约1975.8万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%，剩下的90%都是新发实体瘤患者。两者的市场空间完全不是一个数量级。随着后续TCR-T疗法的获批，两者的发展空间还将进一步拉大。 也就是说，TCR-T的成败与否可能并不单纯取决于具有先发优势的ADAP，而是要看后续有多少企业参与其中，以及他们的适应症覆盖情况。  “难卖”的TCR-T， 引来国内企业广泛布局 尽管在商业化层面，TCR-T有可能面临和CAR-T相同的困境，但这并不妨碍国内企业进行布局。 在ADAP产品获批的同时，国内香雪制药的TCR-T产品TAEST16001被纳入突破性治疗品种名单，有望成为国内首款上市的TCR-T疗法。 不仅仅是香雪制药，国内布局TCR-T赛道的企业约20家，从适应症来看，包括晚期软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤。相对于CAR-T从血液瘤起步，艰难向实体瘤拓展的发展，TCR-T疗法更具前景。 国内部分进入临床的TCR-T产品管线，数据源于企业官网 包括星汉德生物、来恩生物、香雪制药、恒瑞源正等企业的研发进度靠前，它们都有管线进入临床2期。比如来恩生物的的首款产品LioCyx-M是HBV特异性TCR-T细胞疗法，通过mRNA技术编码TCR，用于治疗肝细胞癌。之前的临床数据显示，该疗法缓解持续时间为27.7个月，中位生存期达到33个月，因而获得美国FDA授予的快速通道资格。 可以看到目前国内多家企业都已拥有具有自主知识产权的TCR-T药物研发平台，并广泛布局多个实体瘤管线，在研TCR-T细胞疗法的靶点趋于多样化。在适应症方面，针对HPV相关肿瘤和肝癌的产品管线数量较多。在候选产品研发方面，企业采用了包括利用mRNA技术、基因编辑等创新技术，去提升候选产品的安全性和疗效，同时也对病毒载体和非病毒载体展开了探索。 整体来看，随着首款TCR-T疗法的获批，意味着监管路径已经打通，作为先驱的ADAP也将在商业化层面带来更多的探索。而国内TCR-T疗法的广泛布局，也为今后的发展打下了坚实的基础。   支付难题困住CAR-T， 也拦在TCR-T前方 虽然有着年销售破10亿美元的CAR-T疗法珠玉在前，但在国内又是另一番景象。 截至目前，国内获批上市的CAR-T疗法共有5款，定价从99.9万~129万元，而披露了销售数据的仅有药明巨诺的倍诺达。据药明巨诺财报数据，2023年共开具了184张倍诺达处方，完成了168例的回输，总营收为1.74亿元，同比增长19.3%。与国外同类产品相比，差距明显。 收入天差地别的原因在于还没有一款CAR-T疗法被纳入医保。虽然前几天，在国家医保局对2024年国家医保药品目录初步形式审查结果的公示中，有4款CAR-T产品通过2024医保目录初审，但这些百万药物要进医保可谓困难重重。 “CAR-T这类特殊疗法，在国内医保创新药支付环境没有改变的情况下，基本没有可能跨入医保的门槛。”一位业内人士向动脉网表示，企业自身也意识到了这些问题，开始寻找解决方法。 今年初，复星凯特和宸汐健康联合推出阿基仑赛注射液（奕凯达）的“按疗效价值支付计划”，这款定价120万元的CAR-T药物，患者在使用后若未能达到完全缓解，将获最高60万元的费用返还。奕凯达也成为国内首款按疗效价值支付的生物创新药。只是这样的探索更适合客观缓解率(ORR)较高的产品，ORR相对较低的产品如果照此模式，企业经营风险也会增大。 虽然企业开始探索新的疗效付费模式，但对多数普通家庭而言，CAR-T仍然是天价。为此，国内CAR-T产品开始在商业保险上寻找出路。 比如合源生物的纳基奥仑赛注射液从普惠型补充医疗保险渠道找到了突破口。去年11月，该疗法纳入了河北省的惠民保，可实现最高约80%的支付报销范畴。复兴凯特阿基仑赛注射液也在2023年底，被纳入了100个省、市的城市惠民保和超过70项商业保险。瑞基奥仑赛此前也已加入50多个商业保险产品及75个地方政府的补充医疗保险计划。 尽管做了诸多探索，但就实际情况来看，保险支付的比例依然很低。目前，各种商业保险和惠民保的支付比例约为30%~40%，剩余部分需要患者承担，对于动辄上百万的费用来说，仍然是笔不小的负担。 CAR-T遇到的这些问题，TCR-T同样需要面对。 对于TCR-T而言，和CAR-T一样面临着生产工艺复杂，成本较高的挑战，包括生产、工艺、质控、耗材、设备等多个环节的叠加，使得售价一直居高不下。新的细胞疗法要想获得商业化的成功，或许要分阶段解决成本与定价问题。 首先是短期阶段，支付方式的创新能带来直观的改变，无论是保险端的覆盖，还是按疗效付费或是买断付费等新型支付方式的出现，都能在短期内解决患者部分经济负担。从过往发展来看，竞争的加剧也能改变药品的定价。以首款CAR-T产品Kymriah为例，获批上市时价格高达47.5万美元，之后随着吉利德Yescarta的获批，Kymriah在1年多的时间里降价约30%。 接着是中期目标，这一阶段主要依赖于工艺的改进，包括自动化生产，QA及QC检测成本的降低，转染效率的提升，生产效率的提升等。以CAR-T药物生产中最核心的T细胞改造为例，目前常用的方式是病毒转染，其中病毒载体的生产和质量控制过程较为复杂，人工定制病毒载体费用高昂。因此，病毒载体效能对于成本控制也异常重要，能直接影响利润空间。 最后是远期目标，这一阶段的关键在于技术层面的突破，当前包括CAR-T和TCR-T在内的细胞疗法，在生产环节成本居高不下的原因在于需要大量的活性T细胞，如果能将高度活性的细胞亚群直接分离出来，就能优化生产过程；或是从自体来源细胞突破到异体(通用型)细胞，无需定制化生产，直接打破现有模式，大幅降低成本。 除此以外，业界也有一种声音，认为细胞疗法企业应该与医院深度绑定，减少中间环节，从而达到降本的目的。目前，患者在医疗机构进行单采后，需要将标本送往制备工厂进行分选纯化、T细胞激活、基因转导、T细胞体外扩增，清洗、制剂、冻存、检测、放行、再以冷链运输到医疗机构，最后回输至患者体内。如果能将这些过程集中在院内进行，在医院内部建立细胞治疗中心，或许也是种商业化落地的模式。 目前，国内各大TCR-T疗法企业不仅在技术层面不断创新突破，也将目标瞄向了海外市场，多家企业都启动了国际多中心临床试验。从产品自身来说，面向多种实体瘤的TCR-T相比CAR-T有着更广阔的发展前景，从商业化来说，如何避开CAR-T商业过程中踩中的这些坑，才是TCR-T能否腾飞的关键。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

▲10月26-27日成都中国临床试验产业发展大会免费报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 8月，TCR-T领域有两大里程碑事件： 美国FDA批准Adaptimune的在研TCR-T细胞疗法Tecelra（afami-cel）用于二线治疗既往接受过化疗治疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者，afami-cel为首款用于治疗实体瘤的工程化T细胞疗法，该药物售价为72.7万美元（折合人民币约518万），其产品年销售额峰值可能达4亿美元。 香雪生命科学的TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，适应症晚期软组织肉瘤。这标志着该产品作为中国第一个IND获批开展临床试验的TCR-T细胞治疗新药取得重大突破，有望成为中国第一款上市的TCR-T细胞治疗药物，受此消息影响该股大涨超150%。 除上述两种适应症外，TCR-T疗法还在包括卵巢癌、头颈癌、胃癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤的治疗中展现出潜力。TCR-T细胞疗法作为肿瘤治疗领域的一颗新星，正以其独特的优势和潜力引领着肿瘤治疗的新纪元。目前国内有20家企业布局TCR-T疗法，小编将各公司TCR-T产品研发进展总结如下： 1、星汉德生物 星汉德生物专注于开发感染及其相关癌症的新型免疫疗法。公司针对最常见的致癌感染：幽门螺杆菌、人乳头瘤病毒和乙型肝炎，开发广泛而独特的TCR-T细胞疗法，实现预防和治愈感染和其相关的癌症的目标。 星汉德生物管线中有三款TCR-T产品，其中进展最快的是SCG101： SCG101注射液是一款FIC针对乙型肝炎表面抗原特异性的自体TCR-T细胞治疗产品, 该疗法于2022～2023年已分别获得中国NMPA、美国FDA、新加坡药监局和香港卫生署的临床试验批准，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌，2023年11月进一步拓展SCG101适应症用于治疗HBV相关的肝内胆管癌。 7月1日，星汉德生物宣布，美国FDA已批准其全新一代人乳头瘤病毒（HPV）特异性TCR T细胞治疗（SCG142）的I/II期新药临床试验（IND）申请。据悉，SCG142正在被开发用于治疗HPV相关实体瘤患者。 2、香雪生命科学 香雪生命科学技术（广东）有限公司（简称“香雪生命科学”） 是香雪制药控股的子公司，是一家聚焦TCR领域的细胞免疫治疗产品和技术的研发企业，是TCR-T细胞免疫治疗的头部企业。 近日，中国NMPA药品审评中心（CDE）同意香雪生命科学的TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，有望成为中国第一款上市的TCR-T细胞治疗药物，对中国免疫细胞治疗创新药的发展具有里程碑的意义。 TAEST16001是中国首个获得IND批件并开展临床研究的TCR-T细胞产品， 第一个适应症为HLA-A*02:01 阳性并且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤，如果产品能够获批上市，确立公司在TCR-T免疫细胞治疗的领先地位，有利于增强公司的核心竞争力。 今年6月，香雪生命科学的“TAEST1901注射液”IND已获CDE批准，适应症为：拟用于治疗基因型为HLA-A*02:01，肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。 3、天科雅生物 天科雅生物成立于2016年，专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的创新性研发和产业化。目前，天科雅生物已经通过独创的技术开发了十余个产品管线，涉及TCR-T产品、TIL产品、NK产品（通用型）、癌症疫苗等。 公司针对治疗晚期宫颈癌的加载抗PD-1抗体的TCR-T疗法“TC-N201注射液”临床试验已获得CDE批准，是国内批准的首个治疗宫颈癌的TCR-T临床试验，也是全球首个批准的加载抗PD-1抗体的HPV TCR-T临床试验。目前正在治疗实体瘤的1期临床研究中。 TC-E202注射液TC-E202是天科雅研发的一款加载抗PD-1单链抗体的靶向HPV的TCR-T产品，目前正在进行该药物治疗HPV16阳性的既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌患者的I期研究，旨在评价TC-E202的安全性和耐受性，并确定II期临床研究的推荐给药剂量。 4、来恩生物 来恩生物是一家细胞免疫疗法研发商，致力于开发和商业化原创的新型T细胞免疫治疗产品。关键免疫治疗技术平台涉及TCR-T相关的TCR发现平台，自体、异体细胞平台以及基因编辑技术平台，其中全球首创(First in Class)的针对HBV病毒靶点的TCR技术获得新加坡科技研究局(A*STAR)的全球独家商业授权。 公司的首款产品LioCyx-M为HBV特异性TCR-T细胞疗法，通过mRNA技术编码TCR，用于治疗肝细胞癌。目前LioCyx-M处于临床2期研究阶段，在已完成的针对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者1期临床试验中,其展现了良好的安全性：没有细胞因子风暴和神经毒性发生,并观察到肿瘤缓解：疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月，中位生存期达到33.1个月。基于此临床结果，该产品已获得美国FDA的快速通道认定。 此外，来恩生物在核心产品LioCyx-M的基础上围绕TCR-T细胞平台技术进一步开拓不同靶点的TCR发现平台、自体TCR-T细胞平台、异体TCR细胞平台和基因编辑技术，扩大不同的实体瘤适应症包含鼻咽癌，胃癌等以及感染疾病包含慢性乙肝感染，器官移植感染等疾病。 5、华夏英泰 华夏英泰专注于创新型基因编辑T细胞免疫治疗产品的开发及商业化，着力解决癌症等疾病患者“未被满足的临床需求”。公司目前拥有两大创新型T细胞改造平台STAR-T和enTCR-T，布局了靶点覆盖血液瘤、实体瘤以及病毒感染等疾病的丰富产品管线。 目前进展最快的是CD19/CD20双靶点STAR产品YTS101，处于1期临床试验阶段拟用于治疗淋巴瘤。2024年1月23日，华夏英泰基于独创STAR-T平台开发的创新靶点LILRB4特异性 “YTS104细胞注射液”IND获得CDE批准用于治疗复发/难治急性髓系白血病(AML)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)等适应症。 6、因诺免疫 深圳因诺免疫有限公司于2016年7月成立，主要开展治疗各类晚期癌症患者的 TCR-T细胞、CAR-T细胞和TIL等一系列产品的开发。拥有国际先进的肿瘤特异性抗原发现的关键技术平台和新型TCR-T、CAR-T细胞和TIL生产制备平台技术。 SIIT-T002是因诺免疫与和元生物合作开发的一款TCR-T细胞药物。根据战略合作协议，和元生物为该产品提供临床前药学研究服务，确保顺利进行IND申报，并为后续的一系列TCR-T细胞药物相关产品开发提供IND申报的CMC服务。 深圳因诺免疫有限公司及其子公司杭州超美生物技术有限公司自主研发的TCR-T细胞产品“因诺替西尔替-ESO细胞注射液”申报的两项IND已获受理（受理号：CXSL2200337；CXSL2200338），适应症为针对人类主要组织相容性抗原为HLA-A2超型，肿瘤抗原NY-ESO-1表达阳性的各类晚期恶性实体肿瘤。 7、镔铁生物 镔铁生物成立于2021年1月，位于上海张江科学城康桥工业区内，是一家临床阶段的生物医药科技创新企业，专注于突破性免疫细胞治疗药物研发与生产，主要产品是靶向实体瘤的新型免疫细胞制剂。2023年10月，镔铁生物完成超亿元A轮融资。 7月12日，中国CDE官网公示，镔铁生物申报的IX001 TCR-T注射液临床试验申请（IND）获得受理。根据镔铁生物公开资料，这是该公司首个申报注册临床试验的在研产品，是一款针对KRAS G12V突变TCR-T细胞疗法，这款产品正在被开发用于治疗被称为“癌症之王”的胰腺癌。 据公开资料显示，IX001 TCR-T治疗KRAS突变诱导的晚期胰腺癌和结直肠癌的临床研究正在开展（NCT06487377），这是一项单臂、单中心、开放标签的临床研究，旨在评估IX001 TCR-T的安全性和有效性。 8、科士华 科士华生物是一家集TCR创新序列发现、抗肿瘤T细胞新药研发、临床样品生产为一体的科技型企业。公司建立了高效的TCR序列筛选平台TCRX-FinderTM，通过T细胞大数据积累, 人工智能算法和尖端测序技术引领，建立了高效的TCR药物 PCC POC筛选体系，是世界范围内为数不多的能同时开展个性化和固定靶点TCR T药物开发的公司。 目前，公司已经推出了三条管线。今年4月，科士华生物开发的治疗实体肿瘤的KSH01 TCR T细胞新药获得国家药监局批准临床，适应症为食管癌、胃癌、尿路上皮癌等晚期实体瘤，是中国首个靶向MAGE-A4抗原的TCR T细胞药物。2023年3月，美国FDA正式授予科士华KSH01 HD-TCR T孤儿药资格认定，也是国内本土企业开发的首款获得美国FDA孤儿药认定资格的TCR T细胞药物。 目前，科士华个性化和固定靶点TCR T药物管线都已取得第一阶段研究型临床实验人体安全性和有效性数据，在国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院，浙江大学附属二院，广西医科大学附属一院持续招募患者。 9、新景智源 新景智源是一家专注于开发实体瘤TCR-T免疫细胞治疗药物、研发临床技术和转化的创新型公司。新景智源依托多年专业积累与技术创新，开发出超高灵敏度的靶点-TCR发现+验证平台，解决了TCR-T行业发展的瓶颈，并建立了全球最大的靶点-TCR特异性配对数据库，大大扩展了实体瘤患者的治疗靶点和可选方案，使得TCR类药物的开发从“大海捞针”变得“有章可循”。 目前在研管线有4个，针对TAA靶点的研究NW-101进展最快，已经进入临床早期阶段。NW-101是一款靶向PRAME抗原的T细胞受体基因工程改造T细胞（TCR-T）疗法，拟用于治疗含有HLA-A*02:01且PRAME表达阳性的晚期复发性卵巢癌受试者，目前正在招募卵巢癌患者参与I期临床研究。 10、恒瑞源正 恒瑞源正致力于开发针对实体瘤的免疫细胞治疗技术，同时致力于开发能够给癌症患者带来有价值和长期效果的联合疗法。 公司在研产品管线包括MASCT和HRYZ-T，其中MASCT系列产品中MASCT-I已进入临床II期，该产品是全球首个获临床批准的针对实体瘤的多靶点T细胞治疗产品；通过公司自主研发的ReGET平台孵化的首个TCR-T产品HRYZ-T101也已经获得IND批准，进入了I期临床阶段。 11、可瑞生物 北京可瑞生物科技有限公司由多位北大校友和留学归国人员共同创立，致力于基于T细胞受体(TCR)的创新药物开发。 可瑞生物通过技术革新，已经建立体系化的TCR研发平台解决了TCR克隆和优化中的一系列技术难点，可以支持高效率地进行通量化TCR创新药开发；未来可瑞生物将通过细胞治疗产品和可溶性TCR蛋白药物两种类型的产品，开发治疗肿瘤、慢性感染和自身免疫疾病等方向的多种适应症，瞄准万亿级别的疾病市场。 中国医学科学院北京协和医院正在开展“CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液治疗HPV16阳性HLA-A*02:01阳性晚期实体肿瘤（宫颈癌、头颈部肿瘤、肛门癌和其他肿瘤类型）的安全性、耐受性和初步疗效的I期临床研究”。此研究已获得国家药品监督管理局药品审评中心新药临床试验（IND）默示许可，并已经过北京协和医院伦理委员会批准，现面向社会招募受试者。 12、泛恩生物 泛恩生物是一家创新型生物制药公司，主要从事实体肿瘤免疫治疗药物开发及相关业务。公司自主研制了“个体化TCR-T细胞治疗”、“逆转实体肿瘤微环境的Super TCR-T细胞治疗”、“TAL-T细胞治疗”等多个原创产品管线，其中推进最快的是TAL（肿瘤相关淋巴结T细胞）管线，正在进行IIT临床研究，显示出了优良的安全性和显著的有效性。 除了TAL管线外，泛恩生物还在研发其他多项TCR-T细胞治疗产品，这些产品均针对不同类型的实体肿瘤，利用TCR-T细胞的特异性识别和杀伤能力，实现对肿瘤的有效治疗。 为了配合目前的临床前实验和后续的临床试验，泛恩生物与多家医疗机构建立了合作关系，包括中山大学附属肿瘤医院、广东省人民医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属第一医院、北京大学肿瘤医院、广东省中医院等。这些合作将有助于泛恩生物加速其TCR-T细胞治疗产品的临床开发和商业化进程。 13、星汉德生物 宾德生物集团是以深圳宾德生物技术有限公司以国际联合免疫治疗研究中心为科研基地，以上海为全球商业基地，以国际上最新的新一代CAR-T和TCR-T免疫细胞治疗技术为基础的，以免疫细胞治疗癌症为主的高科技生物技术集团公司。 公司有一款药物Anti-NY-ESO-1 TCR-T用于肺癌、食管癌、黑色素瘤的临床试验正在招募中。 14、普瑞金 普瑞金成立于2012年，定位于拥有产业化核心技术的细胞与基因治疗药物领军企业。公司在CAR-T和TCR-T细胞疗法领域取得了显著的研发成果，并致力于将这些成果转化为临床治疗方案，造福广大患者。 普瑞金的TCR-T研发平台，以HLA-A*02:01/NY-ESO-1157-165为靶点，从野生型T细胞克隆出发，最终获得高亲和力、特异性TCR，高亲和力TCR进一步通过第三代慢病毒载体转导T细胞，改造后的T细胞（TCR-T）能特异性识别通过HLA-A*02:01递呈的NY-ESO-1抗原肽复合体，并对肿瘤细胞形成有效的杀伤。 普瑞金自主研发的靶向HLA-A*02：01/NY-ESO-1的TCR-T细胞注射液已经获得了国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）的临床试验受理。该产品针对的是不可切除、复发性或转移性的软组织肉瘤等实体瘤患者。普瑞金的TCR-T细胞注射液正在河南省肿瘤医院等医疗机构进行临床试验，以评估其在治疗转移性实体瘤（如食管癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤等）中的安全性和有效性。 15、药明巨诺 药明巨诺是一家由全球肿瘤细胞免疫疗法的领军企业Juno Therapeutics与药明康德共同在中国建立的CAR-T细胞免疫疗法技术研发商。公司不仅专注于CAR-T疗法的研发，还在TCR-T疗法领域进行了积极布局。公司针对多种实体瘤类型开发TCR-T候选产品，以满足不同患者的治疗需求。 此前，药明巨诺在clinical trails网站上，登记了一项MAGE-A4 TCR-T细胞疗法的IIT临床试验，该实验将在北京肿瘤医院开展，适应症为实体瘤，PI为沈琳副院长，计划入组20人。此项目为药明巨诺在2022年9月与2seventybio达成合作，此项目为第四代TCR-T技术，加入了TGFb受体，以抑制肿瘤微环境的TGFb，显著提高抗肿瘤活性。 此外，药明巨诺与Eureka、Lyell等合作伙伴共同开发针对肝细胞癌的TCR-T候选产品。这些合作基于全球领先的EUREKA平台和LYELL技术，旨在探索TCR-T疗法在实体瘤治疗中的潜力。 16、莱芒生物 莱芒生物是一家专注于研发、生产和商业化免疫代谢创新药物的生物技术企业。公司由瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力教授团队联合晶泰科技于2021年7月共同创立，并于2022年2月正式运营。公司核心技术Meta 10展示出治愈实体肿瘤的巨大潜力，相关成果已发表于国际顶级学术期刊如Nature Immunology和Nature Biotechnology。 莱芒生物设立了代谢重编程大分子管线、代谢增强细胞治疗管线和AI超级因子管线三大管线，推动AI算法开发新抗体、优化CAR-T的各个元件也是未来发展的重点。在TCR-T领域，公司正积极探索与Meta 10代谢重编程技术的结合应用，以全面提升TCR-T细胞的治疗潜力。 此外，莱芒生物与香雪生命科学签署全面战略合作协议，双方将发挥各自技术优势，全面探索Meta 10代谢重编程技术与TCR-T细胞治疗产品在治疗实体瘤方面的联合应用。这一合作旨在通过Meta 10代谢重编程技术阻止或逆转TCR-T细胞耗竭，进一步增强TCR-T细胞在实体瘤中的持续增殖能力和杀伤活性，从而提升TCR-T细胞治愈实体瘤的治疗潜力。 17、立凌生物 立凌生物成立于2020年，坐落于苏州工业园区bioBAY核心区，是一家聚焦于细胞内靶点，致力于研发个体化TCR-T细胞疗法和TCR双抗药物的创新技术企业。公司核心团队来自国内外知名高校和生物科技公司，拥有丰富的细胞治疗药物项目早期发现和IIT临床研究经验。 立凌生物已搭建差异化且具有优势的研发管线。针对头颈部肿瘤的个体化TCR-T细胞疗法已经完成体外和动物体内概念验证，即将进入研究者发起的临床研究（IIT）。在TCR蛋白药物方向，公司也开发了多款候选药物，包括靶向PRAME的TCR蛋白药，该产品具有治疗卵巢癌等多种实体肿瘤的潜力。 18、吉凯基因 吉凯基因（上海吉凯基因化学技术有限公司）是一家专注于基因治疗领域的领先企业，拥有强大的研发实力和丰富的技术平台。公司致力于通过基因工程技术开发创新的细胞治疗产品，以满足临床需求并改善患者的生活质量。在TCR-T疗法领域，吉凯基因凭借其深厚的科研背景和先进的技术平台，取得了显著的研发成果。 吉凯基因拥有多个TCR-T细胞治疗产品处于不同研发阶段，包括针对特定肿瘤抗原的TCR-T细胞药物等。这些产品有望在未来获得上市批准并应用于临床治疗中。吉凯基因与多家医疗机构合作，开展TCR-T疗法的临床试验。这些试验旨在评估TCR-T细胞在治疗不同类型肿瘤中的安全性和有效性，并为产品的后续注册上市提供数据支持。 参考资料：各公司官网 版权声明：本文转自细胞基因治疗前沿，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。