编者按:慢性乙型肝炎是严重威胁我国居民健康的重大传染病,实现慢乙肝功能性治愈、降低肝硬化与肝癌发生风险,是当前肝病领域的核心攻关目标。在第五届肝病创新大会上,重庆医科大学黄爱龙教授结合最新临床与基础研究进展,系统阐述了慢乙肝功能性治愈的紧迫性、核心挑战、创新策略、药物进展及未来方向,为攻克慢乙肝治愈难题提供了清晰的科研与临床路径。慢乙肝存量感染严峻,治愈成为唯一出路我国仍是全球乙肝大国,慢乙肝防控任务仍然紧迫和繁重。数据显示,我国HBV感染者约7500万,占全球感染者总数的27%;每年因乙肝相关疾病死亡人数达16万,占全球乙肝相关死亡的29%。HBV感染会逐步引发慢性乙肝—肝硬化—肝癌的致命“三部曲”,给患者家庭与社会医疗体系带来沉重负担。尽管乙肝疫苗接种已实现5岁以下儿童感染率降至0.38%,有效控制了新发感染,但存量感染仍然是当前的主要矛盾,矛盾的解决只能靠治愈。目前临床公认的慢乙肝功能性治愈标准为:HBV DNA持续阴性、HBsAg转阴(伴或不伴抗-HBs阳性)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续正常、肝脏炎症与纤维化无进展或逆转。然而,现有一线治疗药物的功能性治愈率极低:核苷类似物(恩替卡韦、替诺福韦、TAF/TMF)的HBsAg阴转率仅约1%;干扰素(普通干扰素、长效干扰素)HBsAg阴转率为2%-8%;即便采用最佳联合治疗方案,HBsAg阴转率仍不足10%,远不能满足临床治愈需求。cccDNA与HBsAg的双重清除困境慢乙肝难以治愈的根本原因,在于乙肝病毒在肝细胞内形成的共价闭合环状DNA(cccDNA)难以清除或失活,加之乙肝表面抗原(HBsAg)持续存在导致免疫耐受。研究团队提出HBV存量动态平衡模型:肝细胞内cccDNA与HBsAg存量=新合成量-清除量,二者处于持续动态平衡中。基于这一模型,实现治愈需满足两大核心条件:一是将cccDNA与HBsAg存量降至极低水平甚至完全清除;二是长期维持HBsAg清除状态。当前在研与临床应用的抗病毒药物,主要作用机制集中于“阻断合成”,包括核苷类似物、核衣壳组装调节剂、入胞抑制剂、siRNA、S/preS1单克隆抗体等(图1)。这类药物通过阻断病毒复制、转录、组装等环节,减少cccDNA与HBsAg的新合成,但存在明显局限性。从cccDNA动力学的角度看,多数药物的作用方式都一样,即减少cccDNA合成,这些药物作用于闭环的某个环节,都会影响“下游”环节,最终导致cccDNA减少,在核苷类似物已实现99%病毒抑制的背景下,单纯“阻断合成”的提升空间不大。图1. 现有/在研药物的主要作用环节与机制(源自讲者会议幻灯)因此,仅靠“阻断合成”无法实现慢乙肝快速治愈,“加速衰减”(加速存量cccDNA与HBsAg清除)成为弥补当前治疗短板的关键策略。单一策略受限,联合治疗成趋势近年来,全球针对慢乙肝治愈的创新药物研发快速推进,覆盖核衣壳组装调节剂、siRNA、基因编辑、免疫细胞治疗、治疗性疫苗等多个方向,但均存在不同程度的局限性。1核衣壳组装调节剂(CAM-E)核衣壳组装调节剂ALG-000184的临床研究显示,该药可快速降低HBV DNA水平:HBeAg阴性患者100%在第20周、96周实现HBV DNA<LLOQ和<LLOD。HBeAg阳性患者96周时100% HBV DNA达到<LLOQ;56%的受试者在第96周时HBV DNA达到了<LLOD。HBV抗原下降方面,100%的HBeAg阳性患者经历了HBeAg下降≥1 log10 PEI U/mL;100%的受试者经历了HBcrAg下降≥1 log10 U/mL;70%的受试者经历了HBsAg下降≥1 log10 IU/mL。HBeAg阴性患者HBsAg抗原无显著下降。但该药对HBsAg的清除效果有限,停药后换用核苷类似物,HBV DNA保持阴性;停药后不用核苷类似物,HBV DNA反弹。在核苷类似物已实现99%病毒抑制的背景下,单纯“阻断合成”的提升空间极小;且cccDNA半衰期长达约100天,即便完全阻断新合成,清除现有存量cccDNA仍需8.2年,无法满足临床快速治愈需求。鉴于cccDNA的稳定性,单纯通过阻断合成(截流)很难在短时间内耗竭cccDNA库。该类药物更适合作为联合治疗方案的一部分,快速降低病毒复制水平,治疗核苷类似物难以转阴的患者,而非独立替代核苷类似物。2siRNA药物siRNA+HBsAg中和抗体HT-101联合HT-102方案,在HBeAg阴性患者中20周HBsAg清除率达90%,部分患者4周即实现清除。早期的降低主要是HT-102的作用,清除后的持久性仍待观察。此外,HT-101和HT-102单药及联合治疗总体安全且耐受良好。siRNA+PEG-IFNαelebsiran联合PEG-IFNα方案,停药后24周HBsAg持续阴性率为41%。但siRNA药物的HBsAg清除持久性仍需长期随访验证,且单药无法解决cccDNA存量问题。3基因编辑与表观遗传调节基因编辑技术直接靶向cccDNA,据1期临床数据,队列1(0.2 mg/kg)中3名患者均显示出抗病毒活性,其中1名患者在首次给药9个月后HBsAg持续下降约50%,并保持稳定。队列2(0.4 mg/kg)中3名患者均实现持久的HBsAg下降,首次给药后维持8周,并在第三次给药后继续显示持续抑制,HBsAg降幅最高66%。不过停药后仍会反弹。图2. 1期临床HBsAg给药后下降,后续会反弹(源自讲者会议幻灯)表观遗传调节通过甲基化沉默cccDNA,目前仅处于基础研究与早期临床探索阶段,为永久性沉默乙肝病毒提供了一个极具潜力的、可能更安全的新方向。4免疫细胞治疗与治疗性疫苗HBV特异性TCR-T细胞治疗(SCG101V)可使患者HBsAg快速下降,23.5%患者实现HBsAg完全清除且长期维持;治疗性疫苗(VRON-0200)可使部分患者出现HBsAg下降(图3)。图3. 4例患者接种后出现HBsAg下降(源自讲者会议幻灯)综上,单一药物或“阻断合成”策略难以攻克慢乙肝治愈难题,联合“阻断合成+加速衰减+免疫激活”的多重策略,成为未来治愈药物研发的核心方向,而具备多重作用机制的基石药物,是实现联合治疗的关键。ASO药物:兼具三重机制,成为治愈核心基石反义寡核苷酸(ASO)是目前唯一同时具备抑制病毒复制、清除HBsAg、免疫调节三重作用机制的在研药物,被视为慢乙肝功能性治愈的潜在基石药物。GSK836(Bepirovirsen)是首个进入Ⅲ期临床的ASO药物,Ⅱb期研究显示,治疗24周结束时HBsAg清除率达29%,停药24周后维持清除率为9%,验证了ASO药物的临床治愈潜力。AHB-137临床数据表现优异。基线HBsAg 100-3000 IU/mL患者,治疗24周HBsAg/HBV DNA清除率达63%;基线HBsAg 100-1000 IU/mL患者,单药治疗随访24周时临床治愈率达30%(表1、图4)。表1. 不同基线HBsAg水平患者的完全应答率(源自讲者会议幻灯)图4. 基线HBsAg水平100-3000 IU/mL的患者的HBsAg变化(源自讲者会议幻灯)治疗结束实现HBsAg清除的患者,停药24周39%维持清除,82%维持HBsAg<10 IU/mL的低水平状态。HBsAg清除后,核苷类似物可安全停药,反弹患者仅HBsAg低水平回升,HBV DNA持续阴性(图5)。图5. HBsAg反弹受试者:HBV DNA持续抑制,HBsAg反弹处于极低水平(源自讲者会议幻灯)治疗中出现的ALT Flare与疗效高度相关,停药24周维持HBsAg清除的患者中,71%实现抗-HBs血清学转换,提示免疫功能成功重建。小结慢乙肝治愈需要联合“阻断合成”和“加速衰减”策略,其中“加速衰减”策略是目前的短板,需要加强研究。建立针对HBV的特异性主动免疫实现持久清除是治疗的理想目标。ASO是目前最有希望的功能性治愈基石药物,研究ASO的免疫作用机制将为药物迭代提供基础。作者声明:健康医疗分享,仅供参考