JSKN016

2026年3月9日，康宁杰瑞在CDE下属药物临床试验登记与信息公示平台登记了首个JSKN016的临床III期研究（CTR20260814，JSKN016-204） 该项III期临床预计在国内招募364例患者，适应症为至少二线系统性治疗失败的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌，对照组为研究者选择的治疗（TPC，treatment of physician's choice，包括艾立布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨或戈沙妥珠单抗），主要终点为PFS和OS。研究将排除既往接受过含拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类毒素的抗体偶联药物（ADC）治疗（靶向TROP2的ADC除外）。 III期临床选择的给药剂量为6mg/kg。 JSKN016为首创靶向Trop2/Her3的双抗ADC，在分子设计上： 丫抗体：HER3采用高亲和力纳米抗体设计，低TROP2亲和力，降低在靶毒性，如口腔黏膜炎。根据专利，其对HER3和TROP2的亲和力分别为1.233E-9和2.854E-9（BLI法） 📎偶联技术：为其专利的糖偶联技术 💊载荷：Topo1i T01 Alphatecan，DAR4设计，PEG增加亲水性 🎒水针剂型，规格为100 mg（4.0 mL）/瓶。 JSKN016已开展针对NSCLC、GC、BC的多项临床II期研究 在前期公布的临床I期研究（JSKN016-101，NCT06592417）结果中，JSKN016展示了良好的安全性，爬坡剂量到8mpk，未达到最大耐受剂量，确定的RP2D剂量为6mpk。在 217 例接受 JSKN016 单药治疗的患者中，血液学毒性发生率较低，3 级中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少发生率分别为 2.8%、2.3%、1.4%。 药效方面，在二线以上TNBC（既往均接受过紫杉类化疗，28.0% 接受过≥3 线系统性治疗）适应症，在 47 例疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）：研究者评估为 57.4%，独立评审委员会评估为 63.8%。在RP2D 剂量组6mpk（n=31）中，客观缓解率：研究者评估 61.3%，独立评审委员会评估 64.5%；疾病控制率（DCR）分别为 83.9%、90.3%。在 30 例疗效可评估的 HR+/HER2 - 乳腺癌患者中，客观缓解率：研究者评估 43.3%，独立评审委员会评估 50.0%。在 Ⅱ 期推荐剂量组（n=29）中，客观缓解率：研究者评估 44.8%，独立评审委员会评估 51.7%；疾病控制率均为 100%。 值得关注的是，药物展现出颅内抗肿瘤活性：1 例多发脑转移患者达到完全缓解，3 例患者颅内病灶缩小。 中位随访 5.0 个月，最常见（≥30%）的治疗相关不良事件为口腔炎、恶心、乏力、体重下降、呕吐、白细胞减少，以 1～2 级为主，无 4～5 级治疗相关不良事件。 最常见 3 级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（4.9%）、口腔炎（3.7%），淀粉酶升高、乏力、淋巴细胞减少、白细胞减少（各 2.4%）。无治疗相关不良事件导致停药，未报告间质性肺病。 关注小编不迷路 参考文献： https://aacrjournals.org/clincancerres/article/32/4_Supplement/PS1-09-05/773662/Abstract-PS1-09-05-Jskn016-a-first-in-class-anti JSKN016 WO2025140438A1.pdf

摘要:这篇内容，我拆解了最新发表的乳腺癌双特异性抗体-药物偶联物（BsADCs）研究进展。从药物设计的底层逻辑，到进入临床的核心候选药，再到这个赛道踩过的坑和未来的可能性，都掰开揉碎了讲。哪怕你不是做肿瘤药研发的，也能看懂这个领域到底在卷什么，真正的突破点在哪。 双特异性ADC，和传统ADC到底有啥不一样 传统的单特异性ADC，就像带了化疗药的单弹头导弹。只认肿瘤细胞上的一个靶点，经常碰到靶点表达不均、内吞效率差的问题。药送不进细胞里，杀伤力自然大打折扣。 图1 双特异性抗体-药物偶联物（BsADCs）增强内吞作用的机制  双特异性ADC（BsADCs），核心是双靶向的设计。要么锁定同一个靶点的两个不同表位，要么同时结合肿瘤细胞上两个不同的抗原。 最直观的改变，是内吞效率的飞跃。双表位结合能让受体聚集成团，更快被细胞“吃进去”。也能搭上快速内吞受体的“顺风车”，哪怕靶点表达量低，也能把药送进细胞里。 图3 双特异性抗体-药物偶联物的作用机制和旁观者效应  可裂解连接子带来的旁观者效应，能补上肿瘤异质性的短板。药在双阳性细胞里释放后，能扩散到旁边抗原阴性的肿瘤细胞里，一锅端掉异质性的肿瘤克隆。 一个能打的双特异性ADC，到底要拼哪些细节 双特异性ADC的核心结构，拆开来就是双特异性抗体、连接子、细胞毒载荷三大件。每一个部件的设计，都直接决定了药最终的疗效和安全性。 图2 双特异性抗体-药物偶联物（BsADCs）的关键设计组件和策略  双特异性抗体的设计，分双抗原和双表位两个方向。双表位主打增强受体聚集和内吞，双抗原则能同时阻断两条致癌通路，还能借力快速内吞的受体。 Fc段的改造也很关键。保留Fc段能带来ADCC、CDC这些额外的杀伤效应，但也可能增加正常组织的非特异性摄取。点突变的修饰，能在两者之间找一个更稳妥的平衡。 连接子是平衡药效和毒性的核心。可裂解连接子能触发旁观者效应，但要控制住循环中的提前断裂。不可裂解连接子血浆稳定性更好，却也少了对抗异质性的利器。 细胞毒载荷就是ADC的“弹头”。现在主流的是拓扑异构酶I抑制剂，比如DXd，还有微管抑制剂、DNA损伤剂。效价要够高，水溶性要好，还得有合适的膜穿透性，缺一不可。 药物抗体比（DAR），大多卡在2-4之间。DAR太高，药容易聚集，清除速度变快；DAR太低，杀伤力又不够。定点偶联技术，能让DAR更均一，药代性质也更可控。 从实验室到临床，成与败都藏在细节里 双表位HER2靶向的ZW49，用的是扎尼达妥单抗的骨架，搭配新型的澳瑞他汀载荷。临床前数据很漂亮，I期临床里却只拿到13%的ORR，还有不小的角膜炎毒性，后续开发优先级已经被调低。 MEDI4276的失败，更能看出这个赛道的残酷。四价双表位的设计，内吞效率拉满，却栽在了药代和毒性上。0.3mg/kg以上的剂量就出现了难以耐受的肝毒性，临床开发直接叫停。 JSKN003算是这个赛道里的亮眼选手。双表位HER2靶向，定点偶联DXd载荷，DAR4均一性很好。I期临床里耐受性极佳，3级以上治疗相关不良反应只有6.3%，已经推进到III期临床。 HER2低表达和三阴性乳腺癌，是双特异性ADC的主战场。BL-B01D1靶向EGFR×HER3，在HER2阴性乳腺癌的I期临床里，拿到了42.1%的ORR，疾病控制率超过80%。 JSKN016靶向TROP2×HER3，在经多线治疗的转移性三阴性乳腺癌里，I期临床ORR直接冲到80%。3级以上不良反应发生率很低，也没有出现间质性肺病，潜力很足。 表1 乳腺癌治疗中处于开发阶段的关键双特异性抗体-药物偶联物（BsADCs）汇总  坦白讲，这些临床数据，不是为了堆数字。成与败之间，能看出来这个领域的核心逻辑：不是双靶向就一定能成，每一个设计细节的失衡，都会直接葬送一个候选药。 这个赛道，未来到底要走哪条路 现在的双特异性ADC，还处在早期临床验证的阶段。哪怕T-DXd已经把HER2 ADC的门槛拉到了极高，双特异性ADC依然有自己不可替代的位置。 它能解决传统ADC搞不定的靶点异质性，能撬开低表达靶点的治疗窗口，还能同时阻断耐药的旁路通路。这些都是实打实的临床需求，不是为了创新而创新的概念。 当然，挑战也明明白白摆在这。毒性问题没有被消除，只是换了一种形式出现。复杂的结构带来了更高的生产门槛和成本，也直接影响后续的患者可及性。 我更愿意相信，这个赛道的未来，不会是盲目堆双靶点的内卷。而是回到临床需求本身，在靶点组合、连接子、载荷的设计上，找到更精准的平衡。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。