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项与 靶向GPC3嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物） 相关的临床试验A Phase Ib/II, Open-Label, Multi-Center Study to Investigate the Safety, PK, and Efficacy of Ori-C101 in Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC) Patients (BEACON)
This is a Phase I, open-label, multi-center study to assess the safety, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of GPC3-directed chimeric antigen receptor modified T cells injection (Ori-C101) in Advanced Hepatocellular Carcinoma(HCC).
一项在既往接受过至少二线规范系统性治疗后失败或不可耐受的GPC3阳性晚期肝细胞癌（HCC）受试者中评估靶向GPC3嵌合抗原受体自体T细胞注射液（Ori-C101）的安全性、药代动力学和初步疗效的Ⅰb/Ⅱ期开放性、多中心临床研究
Ⅰb期研究主要目的：评估靶向GPC3嵌合抗原受体T细胞注射液（Ori-C101）治疗GPC3阳性晚期肝细胞癌的安全性、耐受性和剂量限制性毒性。Ⅱ期研究主要目的：评估Ori-C101治疗GPC3晚期肝细胞癌的临床有效性。
A Phase I study of Glypican-3(GPC3) Peptide Vaccine for Pediatric Patients with Refractory Tumors - GPC3 Vaccine PI for Pediatric Tumors
100 项与 靶向GPC3嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物） 相关的临床结果
100 项与 靶向GPC3嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物） 相关的转化医学
100 项与 靶向GPC3嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物） 相关的专利（医药）
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项与 靶向GPC3嵌合抗原受体自体T细胞（原启生物） 相关的新闻（医药）又一家专注CAR-T疗法的biotech掀起热度。
近日，原启生物宣布，美国FDA已授予公司靶向GPRC5D的CAR-T细胞注射液OriCAR-017快速通道资格，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。
前有传奇生物并购消息满天飞，后有原启生物OriCAR-017商业化进程加快，CAR-T疗法的普及程度，正在悄然加快。
何方神圣？
原启生物原名原能医学，成立于2015年，2019年进入大众视野。那一年，原能医学获得了启明创投将近亿元的pre-A轮融资。
随后在2020年，原启生物完成了沂景资本、张科创投领投的A轮融资；一直到2023年，原启生物已经融到了B＋轮，领投方也从上海本地的知名VC到外资风投机构。
该公司目前知名管线主要是两条：Ori-C101和OriCAR-017。
图1 原启生物管线
图片来源：原启生物官网
2021年，它的核心管线Ori-C101登陆ASCO，获得公开发表，是一个重要的里程碑。Ori-C101是一款靶向GPC3的肝癌适应症药物，也是其CAR-T疗法的得意之作。GPC3在肝癌细胞表面是过度表达的，根据相关研究，GPC3在超过70%的肝细胞癌中高表达，并且其表达水平随着HCC恶性程度的增加而升高，因此其可以作为肝癌药物的理想靶点而存在。而这个靶点也不止CAR-T一种疗法在卷，乐普生物和智康弘义的巴靶点GPC3的ADC药物皆已申报临床。
Ori-C101作为CAR-T疗法治疗肝癌，算是HCC领域的重大突破。根据其初步临床研究数据，在10例可评估受试者中，6例达到部分缓解（PR），3例达到疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD），达到了60%客观缓解率，90%疾病控制率。在14例安全性可评估受试者中，仅4例出现了细胞因子释放综合征（CRS）等级3，其余均为1-2级CRS，并且未见神经毒性和剂量限制性毒性。
目前，Ori-C101正在进行Ib/II期临床试验，受试者至少进行了二线治疗。
OriCAR-017则是该公司另一款主打产品。虽然与传奇生物的Carvykti适应症以及疗法相同，但靶点并不相同，Carvykti的靶点为BCMA，而OriCAR-017的靶点为GPRC5D。
它是中国首个、全球第二个靶向GPRC5D治疗复发难治多发性骨髓瘤的CAR-T产品。
该药的临床研究数据在2022年的ASCO年会和2022年的EHA年会进行了口头报告，根据ACSO公布的临床I期结果，10名患者全部对OriCAR-017治疗反应良好。总体的客观缓解率（ORR）为100%，严格完全缓解率（sCR）为80%，非常好的部分缓解率（VGPR）为20%。此外，所有患者在第28天均达到了100%的微小残留病灶阴性率。
此外，此次临床的中位缓解持续时间（DOR）为10.43个月，中位无进展生存期（PFS）为11.37个月。
该药的安全性非常不错，仅有一名患者出现二级细胞因子释放综合征（CRS），其余全为一级CRS。目前该药已于中美双地开展临床研究。
两条核心管线之外，其余管线均处于临床前阶段，而治疗实体瘤的各管线也暂时没有确认具体的适应症。
国内CAR-T单品梳理
CAR-T作为新兴疗法，拥有值得肯定的疗效，也受到许多争议比如严重不良反应，此外，成本昂贵也是其显著的特点。
但也正是因为昂贵，给了该药市场非常可观的复合增长率，根据Frost&Sullivan预测，2024年全球CAR-T市场将达到约66亿美元（2019年~2024年的复合年增长率为55.0%）；2030年将达至218亿美元（2024年~2030年的复合年增长率为22.1%）。
国内最负盛名的CAR-T疗法代表，自然是传奇生物，以及它的代表单品——Carvykti。该药自从liscense out后，强生也一直给它进行背书和商业推广，给它的销售额峰值为50亿美金。该药目前在适应症拓展上也不负众望，不断向前线治疗推进。今年2月，该药在欧洲获批二线治疗；4月，FDA批准其用于二线治疗。
很有意思的是，Carvykti目前并没有在中国获批。
目前国内获批的CAR-T疗法药物有5款，分别是：复星凯特旗下的阿基仑赛注射液、药明巨诺旗下的瑞基奥仑赛注射液、信达生物与驯鹿生物合作研发的伊基奥仑赛注射液、合源生物旗下的纳基奥仑赛注射液及科济药业研发的泽沃基奥仑注射液。
表1 中国CAR-T获批上市药物
数据来源：据公开资料整理
如表格所示，目前上市的药物适应症皆为血液瘤或白血病，靶点为CD19或BCMA，这也是CAR-T疗法面临的局限性之一。
价格方面，阿基仑赛是我国第一个获批的CAR-T疗法药物，原研方为吉利德。吉利德财报显示，2023年其总销售额达到15亿美元。该药在中国的售价为120万元，而后期上市的药物，例如合源生物的纳基奥仑赛已经把价格打到了百万以下，为99.9万元。不过科济药业的新药泽沃基奥仑赛依然较高，为115万元左右。
拓展适应症上，已经上市的药物正在积极向自身免疫病适应症拓展，例如信达和驯鹿合研的伊基奥仑赛，今年1月获得了肌无力适应症的临床试验批准。但靶向CD19的药物由于靶点原因，很难取得B细胞疾病以外的突破。
从血液瘤到实体瘤的飞跃
在已经商业化的CAR-T药物中，靶点主要是BCMA和CD19，后者由于靶点原因拓展适应症较为困难，前者还有自身免疫疾病的想象空间。
不过，CAR-T药物，大家更关注的是从血液瘤到实体瘤的突破。
其中非常典型的，自然是上文提到的原启生物的Ori-C101治疗肝癌。而相比原启生物，科济药业的CT011起源更早：2017年12月28日，该药获得了国家药监局的IND许可，为GPC3靶向CAR-T候选产品中全球首个IND，不过目前该管线尚未突破I期试验阶段。
Claudin18.2是CAR-T在实体瘤领域炙手可热的靶点，该靶点针对的适应症则是经典的消化道癌症：胃癌，胰腺癌等。代表产品则是科济药业的CT041，目前该药已经进入了临床II期阶段。
间皮素也是目前实体瘤领域正在研发的新兴靶点。间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。不过，目前该靶点的管线近两年并未看到巨大突破。
而此外，一些比较经典的靶点上，例如肺癌的EGFR，前列腺癌的PSMA上，CAR-T疗法也均有涉及。
CAR-T成为主流疗法值得期待。
参考来源：原启生物官网、科济药业官网
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一转眼，CAR-T在国内已经上市有两年了，但是CAR-T并未在国内肿瘤治疗领域掀起我们预想中的“变革性”浪花。直至目前为止，CAR-T治疗仍然只是小部分患者的可选项。一则是因为CAR-T产品上市适应症小，二是因为CAR-T生产困难，三是因为价格高——这也导致了CAR-T的地位尴尬，不太赚钱，甚至企业要倒贴钱。延伸阅读：卖一支亏90万，CAR-T还有希望吗？自从窥到了前景之后，各企业也纷纷思索办法，可是已经上马的CAR-T项目也不可能停下来，毕竟做CAR也要用到scFv，不如凑一凑开个抗体技术平台算了。除了专注细胞与基因治疗的公司之外，不少第二梯队的公司都开了抗体管线，以下举几个例子：科济生物科济生物是国内领先的CAR-T企业，拥有多条CAR-T临床管线，其中进度最快的是BCMA CAR-T产品泽沃基奥仑赛（CT053），已经于2022年10月获得CDE受理上市申请，并被纳入拟优先审评名单。根据科济生物的官网查询，科济生物研发管线内有一款抗体项目AB011，AB011是一款靶向Claudin18.2的抗体药物，被开发用于联合或单药治疗胃癌、胰腺癌，目前已经进入临床阶段。延伸阅读：第二款国产BCMA-CAR-T申报上市Claudin18.2这个靶点，科济做的有些许心得。其Claudin18.2 CAR-T产品CT041的I期期中分析结果显示：在消化系统肿瘤患者中的ORR和DCR分别为48.6%和73.0%，在胃癌患者中为57.1%和75.0%。驯鹿生物驯鹿生物是一家力于细胞创新药物开发的生物制药公司，驯鹿生物和信达生物合作的伊基仑赛注射液（CT103A/IBI326）是国内首款提交上市申请的BCMA CAR-T产品，并已经获得CDE受理。驯鹿生物并不仅仅专注于细胞与基因治疗药物，驯鹿生物的研发管线内也有一款抗体药物RD129，被开发用于治疗自免疾病，目前正在进行IIT；另外，驯鹿生物的CD19单抗IASO-782已经获得美国FDA的IND批准，用于治疗自身免疫性血小板减少症（ITP）和温抗体型自身免疫性溶血性贫血(wAIHA)。博生吉博生吉医药科技是一家致力于开发创新细胞药物的生物技术公司，包括CAR-T、CAR-NK、CAR-γδT，以及iPSC诱导的现货型细胞药物产品。博生吉最出名的管线，是其CD7靶向的基于纳米抗体的CAR-T，目前处于临床阶段。CD7的开发存在两大难点，一是CD7在T淋巴细胞的表达率约为95%，传统制备可能会导致细胞相互残杀而无法获得；二是CD7 CAR-T可能会攻击患者自身免疫系统。由于对CD7的深入研究，博生吉开发了一系列CD7纳米抗体，具有不同的抗体亲和力和抗原识别表位，可以满足临床上针对不同的CD7表达水平的恶性肿瘤的要求。在前期临床前研究中表现出了良好的杀瘤效果和安全性。原启生物原启生物成立于2015年，是一家致力于自主创新技术平台开发肿瘤细胞免疫治疗产品的中国创新药企。原启生物已有超过10个针对肿瘤治疗的细胞药物管线，其中GPC3靶向的实体瘤CAR-T产品Ori-C101已经获得CDE批准临床，用于治疗肝细胞癌。原启生物并不仅仅开发细胞药物，其管线内还包括大量的抗体项目，除了一款PD-L1/4-1BB双抗获得了美国FDA和澳大利亚的临床试验批件，其他均处于早期临床前阶段，开发靶点包括PD-L1、4-1BB、TIGIT、CLDN 18.2等。小结除了以上举的几个例子，国内领先的CAR-T企业复星凯特也与凡恩世生物达成协议，获得针对两个独特肿瘤靶点的多个高亲和力人源化抗体。事实上，CAR-T企业开发的抗体项目与抗体企业并不一致，具有其各自的心得和开发方向，尽管抗体市场已经在疯狂内卷，但是CAR-T企业的抗体项目可能会以与CAR-T联用或者其他方面取得一定的竞争优势。近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥
▎药明康德内容团队编辑6月2日-6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在美国芝加哥召开。在年会上，杨森（Janssen）公司将报告与传奇生物联合开发的CAR-T疗法Carvykti，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者的3期临床试验CARTITUDE-4的最新结果。这一疗法虽已在去年2月上市，但今年4月在欧洲血液学协会（EHA）年会网站上出现的研究摘要又一次吸引了广泛行业关注，可以将患者疾病进展风险降低74%。根据新闻稿，CARTITUDE-4研究是首个直接比较CAR-T疗法和标准治疗效果的随机3期临床试验。考恩（Cowen）公司的分析师称其结果为“改变游戏规则的疗效”（game changing efficacy）。近年来，CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗领域的显著进展令人兴奋，但已有的CAR-T细胞疗法也存在着一些局限性，包括危及生命的CAR-T细胞相关毒性，对实体瘤的疗效有限，B细胞恶性肿瘤中的抑制和抵抗性，抗原逃逸，有限的持久性，较差的迁移和肿瘤浸润，以及免疫抑制性微环境。该领域的一些新锐公司致力于解决这些其中的一个或多个挑战，并取得了一定进展，在近期获得了资本的青睐。下面我们带大家一起看一看。2023年CAR-T细胞疗法新锐公司融资情况2023年CAR-T细胞疗法领域共有10家公司获得融资。融资轮次中，A轮及之前阶段共5家，B轮及C轮阶段分别有2家。其中，CARGO Therapeutics、Synthekine、驯鹿生物等均获得上亿元融资。这些获得融资的新锐公司中不乏具有核心技术和志在解决上述未竟挑战的亮点企业，值得期待。CAR-T细胞疗法领域值得关注的新锐公司介绍CARGO Therapeutics2023年3月1日，CARGO Therapeutics完成2亿美元A轮融资。CARGO
Therapeutics致力于研发CAR-T细胞疗法治疗癌症。为了给液体肿瘤患者带来更好的结果和体验并成功治疗实体瘤，该公司开发的下一代 CAR-T 细胞疗法通过整合增强功能来保持其抗癌能力，从而在面对复杂肿瘤微环境时更长时间地维持 T 细胞活性。公司基于其专有的细胞工程平台技术，正在研发潜在“first-in-class”和“best-in-class”靶向CD22的CAR-T疗法CRG-022，旨在克服肿瘤通过抗原丢失产生的耐药性。其临床1期结果显示，超过50%的已经对靶向CD19的CAR-T耐药的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者获得持久缓解。基于这一结果，美国FDA已经授予它突破性疗法认定。Synthekine2023年1月6日，Synthekine完成1亿美元C轮融资。Synthekine是一家开发疾病优化疗法的公司。Synthekine产品管线包括STK-009和SYNCAR-001（一种正交的IL-2配体和CD-19 CAR-T细胞疗法）的联合研究。SynCAR-001在表达靶向CD19的嵌合抗原受体之外，还表达工程化改造的IL-2受体β亚基，在该公司设计的IL-2细胞因子的刺激下，可以增强CAR-T细胞扩增和持久性，同时降低最初的CAR-T细胞疗法剂量，减轻疗法毒副作用。驯鹿生物2023年1月18日，驯鹿生物宣布完成近5亿元C1轮融资。驯鹿生物致力于细胞药物开发，以开发血液肿瘤细胞类药物和抗体药物为创新的基石，向实体瘤和自身免疫疾病拓展。公司现有10个在研品种处于不同研发阶段，其中与信达生物共同开发的CAR-T细胞治疗产品伊基仑赛注射液新药申请（NDA）获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式受理并纳入优先审评资格，并已获得美国FDA批准注册临床，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。其CAR结构含有全人源的单链可变片段（scFvs）可使其绕过宿主潜在的抗CAR免疫原性，同时保留抗肿瘤活性。此外，公司候选产品CT120（全人源CD19/CD22双靶点CAR-T细胞注射液）已进入临床研究阶段，适应症分别为CD19/CD22阳性的复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和复发/难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），并已获得FDA授予的孤儿药资格。原启生物原启生物宣布完成4500万美元B1轮融资。原启生物拥有Ori Ab、Ori CAR等多个专利技术平台，致力于开发肿瘤细胞免疫治疗产品，并从抗体的筛选和优化、肿瘤免疫微环境改善、T细胞高效浸润与持久杀伤能力等方面着手突破治疗实体肿瘤的疗效瓶颈。公司已有超过10个针对肿瘤治疗的细胞药物管线，重点关注包括肝癌、胃癌、胰腺癌等具有广泛的治疗需求适应症。目前，公司针对实体瘤肝癌的临床药物Ori-C101已经进入临床1期，同时还有多个针对实体瘤的CAR-T产品在研中。公司靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC-3）的CAR-T产品的探索性临床研究数据积极，亮相2021年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）。结语总之，具有独特技术解决CAR-T疗效瓶颈、将适应症扩展至实体瘤的新锐公司越来越受到投资人的关注。活跃的融资事件也展现了市场对CAR-T细胞疗法领域的支持和信任，未来期待更多创新性、高效的CAR-T细胞疗法的问世，为患者带来更好的治疗效果和治疗体验。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐 点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态
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