OBJECTIVES: I. Determine whether diverse mutations of the vasopressin-neurophysin II (AVP-NPII) gene cause autosomal dominant familial neurohypophyseal diabetes insipidus by directing the production of an abnormal preprohormone.
II. Determine whether the AVP-NPII gene-directed preprohormone accumulates and destroys magnocellular neurons because it cannot be folded and processed efficiently.

开始日期1995-12-01

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项与氯磺丙脲相关的文献（医药）

2026-10-01·CARBOHYDRATE POLYMERS

Thermodynamic parameters and molecular interactions governing chlorpropamide inclusion within cyclodextrins

Article

作者: Rodríguez-Laguna, Norma ; Moya-Hernández, María Del Rosario ; Galván-García, Emir A ; González-Barbosa, Jeovani ; Gómez-Balderas, Rodolfo ; Hipólito-Nájera, Adrián Ricardo

Chlorpropamide is a sulfonylurea antidiabetic drug whose inclusion with cyclodextrins can modulate its aqueous behavior. The complexation of anionic chlorpropamide (CPM^-) with αCD, βCD, and HPβCD was investigated by phase-solubility studies, isothermal titration calorimetry (ITC), and DFT-based molecular modeling. At pH 7.0 and 298 K, phase-solubility and ITC data supported 1:1 complex formation. ITC revealed weak but measurable binding, with similar ΔG° values (between -2.17 and -2.74 kcalmol^-1) but distinct thermodynamic signatures: αCD complexation is enthalpy-driven, whereas βCD and HPβCD are mainly entropy-driven. The more negative ΔCp° of αCD (-119.20 calmol^-1 K^-1) is consistent with tight guest confinement, compact van der Waals contacts, and a distinct hydration environment in the narrow cavity, whereas βCD and HPβCD show profiles compatible with looser packing and more favorable solvent-related entropy. DFT modeling favors aromatic-ring orientation towards the secondary rim for the three hosts and highlights host-dependent differences in hydrogen bonding, dispersive contacts, deformation costs, and steric shielding by HP substituents. Free CPM^- displays eight low-energy conformers within 0.5 kcal mol^-1, consistent with a possible contribution from conformational selection. Speciation calculations indicate that HPβCD may achieve ∼83% complexation at saturation despite its lower affinity, suggesting practical advantages from its higher solubility in carbohydrate-based drug carriers.

2026-08-27·CHEMBIOCHEM

Restoring Meropenem Activity Against VIM‐1‐Producing Klebsiella pneumoniae Through Zinc‐Binding Ligands

Article

作者: Giglio, Valentina ; Eskandari, Kaveh ; Vecchio, Graziella ; Vargiu, Attilio V. ; Ragusa, Chiara ; Scott, Fraser J. ; Khalil, Ruqaiya

The growing prevalence of metallo‐β‐lactamase (MBL)‐producing bacteria threatens the clinical efficacy of carbapenems such as meropenem. To investigate potential strategies for restoring β‐lactam activity, a panel of compounds was evaluated as putative MBL inhibitors and antibiotic adjuvants. The panel included FDA‐approved drugs (carbonic anhydrase inhibitors, an antiviral agent, and a metal chelator), and two novel histidine–pyridine derivatives (D‐ and L‐2‐amino‐3‐(1H‐imidazol‐4‐yl)‐N‐[2‐(pyridin‐2‐yl)ethyl]propenamides). The latter were synthesized and characterized by NMR spectroscopy and mass spectrometry. Combination assays against Verona Integron–encoded Metallo‐β‐Lactamase 1 (VIM‐1)–producing Klebsiella pneumoniae showed that D‐penicillamine and chlorpropamide restored meropenem activity. These effects were supported by time‐dependent inhibition and checkerboard assays. Molecular docking and MD simulations with the VIM‐1 enzyme further elucidated the putative binding modes of these inhibitors. These results suggest that repurposing the conventional D‐penicillamine and chlorpropamide drugs can effectively counteract MBL‐mediated resistance.

2026-05-01·JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES

Screening of binding by antidiabetic drugs to normal vs AGE-modified human serum albumin through covalent immobilization and microscale affinity chromatography

Article

作者: Woolfork, Ashley G ; Graham, Lillian M ; Rahman, Md Masudur ; Hage, David S

Microscale affinity chromatography (μAC) was used with covalent protein immobilization and zonal elution to quickly screen and compare binding by several sulfonylurea-based antidiabetic drugs with human serum albumin (HSA) and forms of this protein containing advanced glycation end-products (AGEs). The HSA was modified with glyoxal or methylglyoxal and examined for its binding to the following drugs: acetohexamide, chlorpropamide, gliclazide, glipizide, tolbutamide, and tolazamide. The HSA was coupled by the Schiff base method onto HPLC-grade silica, which was then placed into 10 mm × 2.1 mm i.d. affinity microcolumns. These microcolumns each contained ∼1 mg HSA and could be used for over 450-500 sample injections. The drugs were injected onto these microcolumns at 37 °C and pH 7.4, giving retention data at 0.50 mL/min within a few minutes (e.g., less than 5 min for normal HSA). The overall binding constants obtained for normal and AGE-modified HSA were consistent with the literature, showing a strong correlation with prior values estimated when using immunoaffinity chromatography and the biospecific adsorption of HSA. These results indicated that μAC combined with zonal elution screening and Schiff base immobilization was an effective approach for studying the interactions of sulfonylurea drugs with HSA and modified forms of this protein. This approach can be extended to other proteins and drug-protein interactions, as could be used for fundamental research or aid in the development of new treatments through personalized medicine.

项与氯磺丙脲相关的新闻（医药）

2026-09-26

·CK医学Pro

CK医学 l 内分泌 · 代谢临床：一周精要导读（2026-第38周）

内分泌·代谢临床精要导读（CK医学 l 2026-38周）陈康/CK医学Ai 本周公众号七篇当代临床前沿的整合解读：肥胖诊疗范式转型、肝硬化背景下的糖尿病管理、1 型糖尿病「技术—药物」协同、甲状腺相关眼病指南之争与严重甲亢并发症处置要诀。本期目录 01 肥胖诊疗范式　 02 CAH女性妊娠　 03 糖尿病·肝硬化 04 低钠血症病因　 05 甲亢重症并发症 06 1型糖尿病升级　 07 甲状腺眼病指南 01 · 肥胖诊疗范式｜肥胖与代谢原文链接：mp.weixin.qq.com/s/tcntcrLZwutBiCw1lzgHwQ 肥胖不再是「单纯体重超标」，而是一种以脂肪过度蓄积为核心、可诱发 200 余种慢性并发症的异质性慢性病。2024—2025 年四大国际指南的核心变革，是从「单一 BMI 数值诊断」转向「多模态脂肪评估＋并发症分层分期」，而中国人群内脏脂肪高发、代谢病切点更低，亟需一套本土化落地流程。诊疗范式转型的底层逻辑肥胖的疾病本质在于脂肪细胞增殖与内脏异位脂肪沉积介导的全身慢性低度炎症。外周皮下脂肪具有代谢保护效应，而内脏脂肪、肝脏与骨骼肌异位脂肪持续释放游离脂肪酸与炎症因子，诱发胰岛素抵抗、血管内皮损伤和多脏器损害——决定代谢风险的是脂肪分布，而非单纯体重数值。传统 BMI 体系存在三重缺陷：其一，无法区分瘦体重与脂肪量，对老年人、肌少症人群识别体脂过剩的合并灵敏度仅约 50%；其二，缺乏种族特异性阈值，欧美以 BMI≥30 为切点，而中国人群 BMI≥28 已达同等代谢风险；其三，完全脱离并发症评估——同等 BMI 者，有无睡眠呼吸暂停、2 型糖尿病或代谢相关脂肪肝（MASLD），远期死亡风险相差 3～5 倍。多维度人体测量学：基层首选筛查 BMI：基础初筛，不可单独确诊。中国本土切点：24.0–27.9 为超重，≥28 为肥胖；BMI≥35 可直接判定脂肪过剩。腰围（WC）：评估内脏脂肪的首选基层指标。中国标准男性≥90cm、女性≥85cm 为中心性肥胖；BMI＜35 者应强制测量。腰高比（WHtR）：跨种族通用。≥0.50 提示中心性脂肪蓄积，≥0.59 时心血管死亡风险升高约 34%；减重后 WHtR＜0.53 可判定肥胖疾病缓解。腰臀比（WHR）：作为辅助指标，用于血脂紊乱、慢性肾脏病等特殊人群补充评估。临床要点：所有成人应同步计算 BMI 与 WHtR；对「BMI 正常但腰围超标」的隐性肥胖人群须主动干预，因其全因死亡与心血管风险反而高于单纯 BMI 升高者。体成分影像评估：分级选用人体测量仅为间接估算，精准定量需依赖影像学。DXA 辐射极低，与 MRI 全身脂肪量高度相关，为三甲专科首选无创工具；MRI 无辐射、可区分异位脂肪，是儿童与疑难病例的金标准；CT 空间分辨率最高，但含电离辐射，仅用于合并心血管钙化等一次性评估；BIA 便携廉价，可用于社区初筛，但不可单独用于确诊。基层/社区以「BMI＋腰围＋WHtR＋BIA」为主，高危人群转诊行 DXA。并发症三大评估体系当代指南统一采用并发症中心诊疗模式，分期与治疗强度完全依托并发症累及范围：心代谢系统（预后权重最高）：空腹血糖、HbA1c、胰岛素、血脂四项、肝肾功能、尿酸，配合血压、肝脏超声、心电图，诊断糖尿病、高血压、MASLD、冠心病、心力衰竭与慢性肾脏病。生物力学系统：睡眠呼吸监测、骨关节评估，覆盖阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖低通气综合征、胃食管反流、膝髋骨关节炎与尿失禁。其他脏器与心理：UACR、eGFR、育龄女性性激素、PHQ-9 抑郁量表，及结直肠、乳腺、子宫内膜肿瘤风险筛查。四大国际框架对比与本土整合 2024 EASO 框架、2025《柳叶刀》委员会框架（亚临床/临床肥胖二元分层）、2025 ACC 框架与 2025 AACE 分期框架，在「拒绝单一 BMI、强调中心性脂肪、并发症驱动分期」上高度共识；分歧集中于是否单列亚临床肥胖、脂肪过剩判定门槛与基层可操作性。文中推荐中国临床统一采用AACE 1–3 期连续分期：1 期仅脂肪过剩，强化生活方式；2 期存在亚临床代谢异常或轻中度并发症，启动减重药物（GLP-1 受体激动剂、替尔泊肽、玛仕度肽等）；3 期终末脏器损伤，最大化药物治疗并评估代谢手术。六步闭环诊疗流程与核心争议建议落地「筛查→确诊→三维度并发症评估→AACE 分期→分期驱动阶梯治疗→长期随访」六步闭环。就国内常见问题：应采用本土切点；隐性肥胖须主动干预；亚临床肥胖不常规用药，但 WHtR≥0.58、家族早发代谢病等高危者可早期启用低剂量 GLP-1 制剂；医保与临床试验仍以 BMI 为门槛时，需同时记录腰围、WHtR 与并发症分期，在满足报销条件基础上结合脏器损伤调整治疗强度。 02 · CAH女性妊娠｜肾上腺 · 生殖内分泌原文链接：mp.weixin.qq.com/s/hOG0YzJh-YVYWXhlTeUaRQ 21-羟化酶缺乏型 CAH（21OHD-CAH）育龄女性虽具潜在生育能力，但实际生育率显著偏低，从备孕到成功受孕平均耗时可达 21 个月。妊娠管理的核心，是备孕阶段将卵泡期孕酮、17-羟孕酮（17-OHP）与肾上腺雄激素调至生理目标区间——而卵泡期孕酮往往是所有生殖标志物中最难达标的一项。生育力下降的多维病因与关键靶点 CAH 女性生育力下降为内分泌激素紊乱、解剖结构异常、心理性与社会心理因素叠加所致。其中激素机制尤为关键：肾上腺来源持续升高的孕酮与 17-OHP 具备孕激素样活性，抑制 GnRH 脉冲分泌、阻断排卵所需的 LH 中期峰值；高孕酮又破坏子宫内膜容受性、改变宫颈黏液性状，同时阻碍受精与早期妊娠维持。由此，**卵泡期孕酮＜2nmol/L（0.6ng/mL）**被推荐为卵泡成熟、排卵受精的目标阈值，也是 CAH 治疗中控制难度最高的生殖生物标志物。孕前激素优化阶梯方案（AIMS）针对备孕 CAH 女性，AIMS 方案提供逐步递进的治疗路径，目标使 17-OHP、睾酮、雄烯二酮、卵泡期孕酮（＜2nmol/L）与肾素均处于参考范围：第 1 步：标准糖皮质激素基础治疗（氢化可的松）；第 2 步：夜间小剂量地塞米松 1–2.5mg 抑制清晨肾上腺类固醇飙升；第 3 步：转换长效糖皮质激素、每 8 小时给药，提供全天稳定抑制；第 4 步：按需增加矿物皮质激素（氟氢可的松）剂量，将肾素维持在正常区间；第 5 步：切换缓释氢化可的松（MR-HC），构建更贴近生理的皮质醇昼夜节律；第 6 步：经充分药物优化仍无法受孕时，实施辅助生殖技术。临床要点：传统糖皮质激素方案常需接近过量暴露才能抑制肾上腺来源孕酮，而糖皮质激素过量又会反向抑制促性腺激素脉冲、损害排卵——构成治疗矛盾。缓释氢化可的松可模拟皮质醇生理性昼夜节律，在不发生糖皮质激素过量的前提下实现卵泡期孕酮达标。典型病例启示 30 岁单纯男性化型 CAH 女性（CYP21A2 纯合 p.Ile172Asn），历经泼尼松龙多轮加量、加用氟氢可的松与夜间地塞米松，虽 17-OHP 与雄激素达标，但卵泡期孕酮始终超标；3 个周期 ICSI 及 3 次冻胚移植均着床失败。改用缓释氢化可的松（晨 10mg/晚 15mg）后自然受孕，剖宫产两名健康新生儿。该病例揭示：即便 17-OHP 与雄激素达标，持续高孕酮仍会破坏子宫内膜容受性导致着床失败——传统制剂的半衰期不足以覆盖凌晨负反馈，而缓释氢化可的松可改善全天 24 小时类固醇抑制。妊娠期与分娩管理药物选择：备孕及孕期优先选氢化可的松、泼尼松龙，二者可被胎盘 11β-HSD2 灭活而不直接暴露胎儿；地塞米松可完整通过胎盘，不作常规围孕期用药。随访：三级医院内分泌专科随访，至少每 3 个月一次；评估需兼顾糖皮质激素不足（雄激素复现）与过量（库欣体征、早产/SGA 风险）。标志物解读：妊娠期激素生理性变化巨大，须用孕周分层参考区间——孕酮升 5–20 倍、肾素升 8–12 倍，因此肾素不再适合评估盐皮质激素是否充足，改以血压、电解质、体位性低血压与游离睾酮综合判断。分娩：在具备处置能力的专科中心实施应激剂量糖皮质激素（日常维持量加倍至三倍，临产或术前静脉推注氢化可的松 50–100mg）；糖皮质激素入乳量极低，鼓励母乳喂养。剖宫产率显著升高（失盐型可达 70.6%），源于外生殖器发育异常与既往重建手术的解剖改变。目前仍缺乏高质量前瞻性试验确立最优制剂、给药时序与剂量，crinecerfont、ACTH 靶向抗体等新型非糖皮质激素药物在生育期女性中的价值有待进一步研究。 03 · 糖尿病·肝硬化｜糖尿病 · 肝病原文链接：mp.weixin.qq.com/s/7x1q0vB88naD3aMMua4T1g 糖尿病与肝硬化互为因果、形成双向恶性循环。肝硬化扰乱葡萄糖稳态，也扭曲常规血糖检验——晚期肝硬化中 HbA1c 严重低估真实血糖，仅依赖 HbA1c 与空腹血糖极易漏诊餐后高血糖为主的隐匿性糖代谢异常。传统糖尿病人群的方案不能直接套用。双向病理机制糖尿病通过高胰岛素血症、脂毒性、氧化应激激活肝星状细胞、推动肝纤维化；肝硬化则损伤胰岛素清除、耗竭肝糖原储备、削弱糖异生，破坏葡萄糖调节。肌少症进一步减少胰岛素介导的葡萄糖摄取并降低血氨解毒能力，同步升高低血糖与肝性脑病风险。反复发作低血糖是重要不良预后标志物。血糖评估与分层控制目标 HbA1c：脾亢、贫血缩短红细胞寿命，导致假性降低；铁、维生素 B12 缺乏又可假性升高。仅代偿期肝硬化可用于纵向趋势对比。空腹血糖：肝糖原耗竭可致「正常」，但第一时相分泌受损，餐后高血糖突出，单测空腹会漏诊大量人群。 OGTT：代偿期最敏感，可检出约 1/3 空腹血糖正常的隐匿糖代谢异常；失代偿期不推荐。 CGM / 结构化 SMBG：肝硬化首选，捕捉餐后漂移、夜间无症状低血糖与血糖变异性，提供 TIR 指标。分层血糖目标（宁高勿低）代偿期（Child-A）：空腹 90–130mg/dL，餐后＜180，CGM-TIR≥70%；失代偿期（Child-B/C）：餐前 100–200mg/dL，TIR≥50%，低于 70mg/dL 时间＜1%，尽量避免＜54mg/dL。低血糖危害远大于轻度高血糖——代谢稳定性优先于严格降糖。营养干预：从控糖转向保护代谢储备肝硬化患者极易陷入蛋白质-能量营养不良（PEM）与分解代谢状态，严格限食会加速肌肉流失、加重胰岛素抵抗并诱发肝性脑病。管理核心是高蛋白（1.2–1.5g/kg/d）、高热量（35–40kcal/kg/d）、少食多餐（每日 4–6 餐，睡前加餐），必要时补充支链氨基酸；肝性脑病不常规限制蛋白——肌肉是重要的氨解毒器官。MASLD 代偿期可渐进减重 5%–10%，但严禁快速减重与长时间禁食。常规筛查并纠正锌、维生素 D、叶酸、镁等缺乏。药物选择：器官保护优先于单纯降糖代偿期（Child-A、无腹水 Child-B）二甲双胍（eGFR≥30）仍为基石，GLP-1 受体激动剂、SGLT2 抑制剂对合并 MASLD、心肾共病者具获益；磺脲类因肝脏代谢受损可致持久致命性低血糖，强烈不推荐；吡格列酮因水钠潴留可加重腹水，腹水/心衰者禁用。失代偿期（Child-C、伴腹水 Child-B）应果断停用多数口服药，转向以胰岛素为核心，采用保守起始（较普通糖尿病下降 25%–50%）、缓慢滴定策略。替尔泊肽、SGLT2 抑制剂在晚期肝病的证据有限，需谨慎选用。特殊临床场景急性失代偿 / ACLF：绝大多数口服药暂时停用，胰岛素为主、可静脉输注；血糖目标放宽至 140–180mg/dL，强化降糖无生存获益。肝移植候选者：移植前保营养代谢稳定、多用胰岛素；移植后糖尿病首选胰岛素，移植物功能稳定后再谨慎重启口服药。肾功能合并损伤：二甲双胍下限 eGFR≥30，利格列汀无需调肾剂量，SGLT2i 在 AKI、容量不足时停用。肝性脑病：禁用长效促泌剂，方案尽量简化，家属参与照护，优先减少波动。肝硬化合并糖尿病本质是两类代谢疾病交织，管理需肝病科—内分泌科—营养师—药师多学科协作，随肝功能、营养与感染事件动态复评调整。 04 · 低钠血症病因｜水盐代谢原文链接：mp.weixin.qq.com/s/FEjDloi6FRoYLJ2fpsDmnQ 低钠血症是临床最常见的电解质紊乱。按埃德尔曼（Edelman）关系式，血清钠由机体总钠、总钾与总水量共同决定，因此低钠血症可源于体液量增加、钠/钾减少或两者叠加。区分病因最实用的工作分类，是按细胞外液容量分为低容量性、高容量性与等容量性三类——明确病理生理机制是合理评估与有效治疗的前提。低容量性低钠血症（细胞外液容量减少）机体总钠丢失超过总水量丢失，容量不足成为 AVP 分泌的强效刺激，渗透压感受器调定点下调——尽管低渗，AVP 仍被分泌导致水潴留。几乎所有此类病例都含显著的水潴留成分。检测尿钠有助于定位丢失来源：尿钠＜30mmol/L：提示肾外丢失——呕吐、腹泻、第三间隙（胰腺炎腹腔积液、肠梗阻），以及烧伤、肌创伤。尿钠＞30mmol/L：提示肾性丢失——噻嗪类利尿剂（而非袢利尿剂）最常见；失盐性肾病；溶质性利尿（糖尿、甘露醇、解除梗阻后的尿素利尿）；肾上腺功能不全（盐皮质激素与糖皮质激素缺乏）。脑性盐耗综合征：罕见，多见于蛛网膜下腔出血，机制与利钠肽释放增加、肾交感张力改变有关。高容量性低钠血症（细胞外液容量增加）机体总钠增加，但总水量增加更多，常伴水肿。核心机制为有效动脉血容量减少感知下，激活 AVP 与非渗透压通路、减少远端稀释段输送。见于：充血性心力衰竭：压力感受器感知低心输出量刺激 AVP，交感激活降 GFR、增强肾小管钠重吸收。肝功能衰竭伴腹水：外周血管舒张、有效动脉血容量收缩是关键——研究证实失代偿肝硬化有效动脉血容量是收缩而非扩张的。肾病综合征：发生率低于心衰与肝硬化，血脂高者须直接测血浆渗透压。肾衰竭：GFR 决定最大自由水生成速率，摄入超过排泄能力即致低钠血症。等容量性低钠血症（细胞外液容量正常）有效动脉血容量正常、无肾脏保钠刺激，尿钠反映钠摄入。其最重要病因是SIAD：血清低渗但尿液未达最大稀释（尿渗透压＞100mOsm/kg H₂O）、低尿酸血症为线索；确诊前须排除肾脏、垂体、肾上腺、甲状腺、心脏与肝脏疾病。SIAD 的病理生理以水潴留为核心，随病程延长溶质丢失成分增加；持续 AVP 下会出现「加压素逃逸」（AQP2 表达下调）。临床上 SIAD 分四类病因：恶性肿瘤（小细胞肺癌最常见）、肺部疾病、中枢神经系统疾病与药物；头颈部、肺部肿瘤患者低钠血症发生率显著升高。其他等容量病因还包括：糖皮质激素缺乏（以 AVP 依赖为主，随激素缺乏延长非 AVP 机制凸显）、严重甲状腺功能减退（轻中度 TSH 升高与低钠血症无关联）、原发性烦渴（尿量＞40mL/kg/24h 且尿渗＜100）、术后低钠血症与运动相关性低钠血症（马拉松过量补液、不当 AVP）。药物相关低钠血症去氨加压素（V₂受体激动剂）、催产素（与 V₂受体约 10–15% 交叉反应）、氯磺丙脲、卡马西平/奥卡西平（后者发生率更高）、SSRI 类抗抑郁药（老年患病率可达 22–28%）、长春新碱、环磷酰胺、免疫检查点抑制剂（尤其 CTLA-4 抑制剂的肾上腺功能不全）等均可诱发。据此，学界倾向用「抗利尿不当综合征（SIAD）」取代「SIADH」——抗利尿并非总由 AVP 引起。临床要点：低钠血症的治疗取决于其病理生理机制。先确认确为低渗状态（排除假性/转移性低钠），再据细胞外液容量与尿钠区分病因：容量不足者补钠补水、高容量者限制入量并处理原发病、等容量 SIAD 者限水/拮抗。肾外丢失与肾性丢失、原发性烦渴与 SIAD 的鉴别，直接决定液体与限水策略的成败。 05 · 甲亢重症并发症｜甲状腺 · 急重症原文链接：mp.weixin.qq.com/s/ngNUbNrZbtSQPfLIIYV90A 甲亢并非「温和」的代谢亢进，其重症并发症可危及生命。本专题 PPT 聚焦三大严重甲亢相关并发症——心房颤动、甲亢性周期性麻痹与甲状腺危象——强调在普通甲亢管理之外，识别高危及急症征象并分层处置。甲亢性心房颤动：最常见的心血管并发症甲状腺毒症通过 β-肾上腺素能过度刺激、缩短心房不应期与触发异位起搏，显著增加心房颤动风险，且与甲亢病程、年龄相关。处理上应同时控制心室率与纠正甲亢本身：β-受体阻滞剂（普萘洛尔等）既降心率又抑制 T₄→T₃ 转换；抗甲状腺药物使甲状腺功能恢复是根治房颤的关键，多数患者甲功正常化后房颤可自行转复。注意权衡抗凝：甲亢相关房颤卒中风险增高，需评估 CHA₂DS₂-VASc 并考虑抗凝，但需兼顾甲亢状态的出血与血栓动态变化。甲亢性周期性麻痹（TPP）：低钾性软瘫的急症 TPP 以突发性对称性下肢为主的弛缓性肌无力为特征，多由高碳水负荷、剧烈运动、饮酒或精神应激诱发，常见于亚洲年轻男性。核心机制为甲状腺毒症下 Na⁺-K⁺-ATP 酶活性增强，钾向细胞内转移所致的低钾血症——并非机体真正缺钾。发作期：心电监护下谨慎补钾，避免反跳性高钾；非选择性 β-受体阻滞剂（普萘洛尔）可快速终止发作。根本治疗：尽快控制甲状腺毒症（抗甲状腺药物、放射性碘或手术），并避免高碳水、饮酒等诱因以防复发。鉴别：发作间期血钾正常是 TPP 的特征，据此与周期性瘫痪的其他病因鉴别；重症需警惕呼吸肌受累。甲状腺危象：内分泌急症之首甲状腺危象是甲亢的极端表现，病死率高（可达 20% 以上），多由感染、手术、应激、停药等诱发。表现为高热、心动过速/心律失常、精神神经异常（谵妄、躁动、昏迷）、呕吐腹泻等，须按临床高度怀疑即处理，不等确诊。抑制激素合成：首选丙硫氧嘧啶（PTU），阻断 T₄→T₃ 转换。抑制释放与作用：抗甲状腺药物后用碘剂抑制激素释放；大剂量 β-受体阻滞剂控制心率并阻断外周效应。糖皮质激素：大剂量氢化可的松/地塞米松，抑制外周转换并治疗相对肾上腺皮质功能不全。支持治疗：物理降温（避免阿司匹林，防游离激素升高）、补液、纠正水电解质紊乱、处理诱因与并发症（心衰、感染）。临床要点：三大并发症共同的治疗根基是快速、有效地控制甲状腺毒症：β-受体阻滞剂是短期内抑制外周效应的主力，抗甲状腺药物是逆转病理状态的基石。识别诱发因素（高碳水、感染、应激、手术）并在治疗全程规避，是预防复发与进展的关键。临诊应对 l 2026 严重甲亢相关并发症的诊疗思路 06 · 1型糖尿病升级｜糖尿病 · 技术进展原文链接：mp.weixin.qq.com/s/d9C7kXctNej3f6ZPtE8kpQ 1 型糖尿病正从「单纯胰岛素替代」走向「多靶点整合诊疗」。仅靠胰岛素无法破解血糖波动、体重进行性增长、胰岛素抵抗加重与心肾并发症高发的长期困境——皮下注射所致「外周高胰岛素、门静脉低胰岛素」非生理模式本身即是驱动大血管病变的独立机制。重新认识疾病：从「胰岛素缺乏」到多重通路紊乱 1 型糖尿病的代谢紊乱由核心缺陷驱动连锁反应：内环为 β 细胞毁损致胰岛素与淀粉素缺乏、α 细胞调节紊乱（餐后胰高糖素过度分泌、低血糖时代偿不足），加上胰岛素替代的非生理缺陷；外环为多组织胰岛素抵抗、线粒体功能异常、慢性炎症与内皮损伤、IGF-1 降低伴生长激素升高。DCCT/EDIC 已证实强化控糖改善血管结局，但伴随的体重增长与胰岛素抵抗会部分抵消获益——单维降糖存在天花板。基石治疗迭代：制剂优化 × 智能设备长效基础胰岛素：德谷胰岛素日间变异系数仅约 20%（甘精 U100 约 82%）、给药间隔 8–40 小时灵活；甘精 U300 吸收更平缓。速效餐时胰岛素：超速效门冬胰岛素、赖脯胰岛素 aabc 加快起效贴近生理；吸入型为唯一获批的非注射餐时制剂；血糖响应型「智能胰岛素」在研。 CGM：单日最多 288 组数据，可降 HbA1c 约 0.23%，是 AID 的数据基础与联合用药的安全保障。自动化输注系统（AID/闭环）：混合闭环（t:slim X2、780G、Omnipod 5、iLet 仿生胰腺）与开源系统（Tidepool Loop）为主流；全闭环双激素（胰岛素+胰高糖素/普兰林肽）达标时长更优，但胰高糖素稳定性等技术问题待解。非胰岛素辅助药物：突破单药天花板胰岛素增敏：二甲双胍稳定减少胰岛素总剂量、轻度降 HbA1c 与体重，不增低血糖/酮症风险；吡格列酮减量但不良反应限制常规应用。肠促胰素轴：GLP-1 受体激动剂（司美格鲁肽）提升血糖达标时长、减重、减胰岛素；GLP-1/GIP 双激动剂替尔泊肽真实世界减重 9.5%、HbA1c 降 0.5%，SURPASS-T1D 试验或使其成为首个获批 T1D 适应症的肠促胰素类。 SGLT2 抑制剂：中度降糖、减胰岛素、具心肾保护，但酮症酸中毒风险是其核心隐患——欧洲曾批准达格列净后又撤销，2024 年 FDA 驳回索格列净申请；超说明书使用须严格筛选人群并配合持续血酮监测。特有靶点：普兰林肽（淀粉素类似物，唯一获批的 T1D 辅助药）延缓胃排空、抑制餐后胰高糖素，联合闭环有望实现无进餐录入的全闭环；胰高糖素受体拮抗剂 volagidemab 降低 HbA1c 且不增低血糖，与 SGLT2i 联用可降酮症风险。范式升级：智能设备 + 辅助药物的协同二者并非简单叠加：智能设备为辅助药物提供安全屏障（实时血糖/血酮预警、闭环自动调胰岛素），辅助药物则弥补设备无法解决的胰岛素抵抗、体重与血管保护问题。临床融合体现于进餐管理（取消手动碳水计数）、酮症防控（血酮联动算法自动调整胰岛素）与个体化剂量优化。当前核心研究空白是长期结局证据（能否降低心肾并发症）、应答预测标志物缺失，以及监管以 HbA1c 为核心终点、超说明书用药缺乏规范、可及性不公平等挑战。 07 · 甲状腺眼病指南｜甲状腺 · 眼眶病原文链接：mp.weixin.qq.com/s/WuIm6eIBI31L8aConiOBzA 甲状腺相关眼病（GO/TED）是格雷夫斯病最常见的甲状腺外表现，约 30% 患者出现有临床意义的眼病。2021 年 EUGOGO 指南（GRADE 分级、强/弱推荐）与 2022 年 ATA/ETA 共识（专家共识、「首选/可接受/可考虑」）在分类、评估、预防及多数治疗上高度一致，主要分歧集中在中重度活动性 GO 的一线方案。共识部分转诊：重症及威胁视力型 GO 应早期紧急转诊专科；EUGOGO 更进一步推荐所有明显 GO 均转诊甲状腺-眼病联合门诊。预防：控制危险因素——戒烟、迅速恢复并稳定甲功、轻度 GO 使用硒剂、RAI 治疗伴轻度 GO（或高危者）用低剂量泼尼松预防。评估分类：按严重度（轻/中重/威胁视力）与活动度（活动/非活动）二维分类，CAS 活动评分、VISA 评估、GO-QoL 生活质量量表为常用工具。轻度 GO：观察等待＋局部用药＋6 个月硒剂；生活质量受影响者可低剂量口服糖皮质激素。中重度非活动性 GO：分期康复手术（眶减压→眼肌手术→眼睑手术）。威胁视力型（DON）：大剂量静脉糖皮质激素一线，应答不佳及时眶减压。主要分歧：中重度活动性 GO 的一线治疗 EUGOGO 指南发布时替妥木单抗（teprotumumab）仅在美国获批（欧洲 EMA 至 2025 年 6 月才批准），加之可及性、价格与疗效持久性数据不足，将其列为二线；推荐静脉输注糖皮质激素（IVGC）联合或不联合吗替麦考酚酯为一线。而 ATA/ETA 共识基于两项 RCT 及汇总分析，推荐替妥木单抗作为几乎所有表型中重度活动性 GO 的一线，尤其以突眼为主要表现者；但指出治疗目标为「控制活动度、消退炎症」时 IVGC 仍为首选，「改善眼球运动」时 IVGC±眼眶放疗也是首选之一。需注意：IVGC 对突眼改善有限，替妥木单抗约 30% 患者在 51 周后应答不能维持，且存在高血糖与听力损伤不良反应。合并甲亢的处理 EUGOGO 用 5 条推荐明确：无 GO 或轻度非活动者可选任意治疗方案（ATDs/RAI/手术）；轻度活动性 GO 用 RAI 需低剂量泼尼松预防；中重度活动性 GO 首选抗甲状腺药物、避免 RAI；威胁视力型以紧急处理与控制甲亢为绝对优先。国际调查显示，中重度活动性 GO 背景下全球 68% 医师选抗甲状腺药物、23% 选手术、仅 9% 选 RAI。未来修订方向他汀类药物：血脂异常是 GO 明确危险因素，早期他汀使用可降低（尤其中重度）GO 发生风险，并可作 IVGC 的辅助治疗。替妥木单抗用于非活动性 GO：病程长、活动度低者仍可改善突眼，可能纳入后续推荐。生物制剂用于 DON：替妥木单抗与托珠单抗对激素/手术耐药的 DON 有效，值得纳入。 RAI 的重新评估：正在接受 GO 治疗的中重度活动性患者中，多项研究提示 RAI 并非绝对禁忌；威胁视力型仍应避免。两份文件反映的是同一疾病的两种策略取向：EUGOGO 因药物可及性受限而保守，ATA/ETA 因证据更新而激进。随着 EMA 批准替妥木单抗，这一分歧有望部分弥合，但药物获批不等于可及——成本仍是欧洲公共卫生体系难题。编者说明：本文为CK医学和CK医学Pro上周七篇内分泌代谢领域临床内容的整合精要与要点提炼，供医学专业人士参考，不代表对原文内容的完整转述。临床决策请以各原文、最新指南及个体化评估为准。内分泌·代谢临床精要 2026 · 内容整理自 CK 医学系列

2026-09-16

·日薬大全

日本代表性降糖药大盘点

现如今生活好了，病反倒越来越多了，为啥？因为据分析，现代人一周的伙食精度，赶上了古代人一年的，再加上运动量的急剧减少，就会导致摄入特别多，支出特别少，而我们的身体进化又没有太大改变，所以负担不了如此过剩的营养和能量，也就出现了各种所谓的富贵病。而这些富贵病，主要就是指高血压、高血糖、高血脂、高尿酸这四高代谢类疾病。上一篇文章《日本代表性降压药大盘点》盘了高血压，那么接下来这篇就盘一盘高血糖。中国是全球糖尿病形势最严峻的国家，据2025年中国国家慢性病及危险因素监测数据显示，当前我国18岁及以上人群糖尿病患病率为12.8%，患病总数约1.4亿，这一数字占全球患者总量的26.4%；且国内流行呈现显著的区域差异——华北地区患病率最高，其中北京高达28.45%，天津25.78%、上海22.04%紧随其后；从城乡差异看，城市人群患病率高于农村，东部沿海经济发达地区患病率普遍超过16%，显著高于中西部内陆地区，呈现出从东部到西部、从城市到乡村的梯度递减特征。并且，糖尿病前期群体规模庞大，是核心的 “隐形风险池”。全球成人糖耐量受损（IGT）患病率达12.0%，而中国大陆地区数据更为严峻，糖尿病前期患病率高达35.2%，对应约3.7亿隐性患者；这类人群的糖代谢异常处于可逆阶段，若不及时进行针对性干预，每年会有5%-10%进展为临床糖尿病即2型糖尿病（T2DM—Type 2 Diabetes Mellitus），是未来驱动患者总数增长的核心源头。综合来看，患病+前期总比例达到了约一半，相当于中国每两个人中，就有一个处于糖代谢异常状态。因此，对于高血糖系统化地了解、重视和控制，也是刻不容缓。血糖运行机制葡萄糖是人体重要的能量原料，每一下心跳和呼吸、每一次大脑思考、每一个身体动作...大部分都依赖糖类的燃烧供能。形象地来说，如果人体是一座发电厂，葡萄糖就是用来发电的煤炭，从消化道源源不断地吸收，再通过“血液运河”输送。正常成年人的血液中（按空腹5mmol/L计），大约保有4g左右的葡萄糖作为基础用量，来保证人体的持续供能。葡萄糖首先会进入细胞直接氧化供能；多余的葡萄糖（煤炭）会被运送到肌细胞和肝细胞，合成糖原存储起来，就像发电厂里的“煤仓”；其中，肌细胞自带锅炉（线粒体），需要时肌糖原可快速燃烧发电（供能）；肝细胞则是“后备仓库”，肝糖原的总存量大约100g左右；但如果碳水吃得太多，葡萄糖压缩成糖原也不够存了，就会在肝细胞炼成更高能量的燃料——脂肪（甘油三酯），再送进脂肪细胞存储起来；这里相当于人体的“油库”，也是唯一能安全囤积大量能源的地方。这就是葡萄糖被利用降低平衡的过程。但当短期饥饿（空腹半天到一天）导致血液里的葡萄糖减少时，肝糖原就会被拆解释放回血液里补充血糖；当长期饥饿（断食2天以上）肝糖原基本耗光时，就开始启动脂肪分解了；皮下/内脏脂肪细胞内的脂肪将被拆解成脂肪酸+甘油，释放进血液运往全身；其中一部分脂肪酸直接给心脏/肌肉/肝肾燃烧供能，多余的脂肪酸则在肝脏加工合成酮体，再释放到血液供给大脑（因为脂肪酸无法穿透血脑屏障）；而甘油则在肝脏内参与糖异生，补充血糖。这就是葡萄糖被拆解回补平衡的过程。而负责利用葡萄糖（细胞供能/合成糖原/转化脂肪）来降低血糖的就是胰岛素，负责分解糖原及后期糖异生来回补血糖的就是胰高血糖素，二者相互拮抗来动态调控血糖，稳定血糖。那这两种激素从何而来，这就不得不提到胰腺了。胰腺里面散落着无数叫作「胰岛」的微小结构，胰岛内又分为两种核心细胞：α细胞(A细胞) 和 β细胞(B细胞)。α细胞分泌胰高血糖素，负责升血糖；而β细胞专一合成胰岛素，负责降血糖。所以说胰岛，就是一座血糖调控工厂，AB细胞是车间，激素则是车间生产出来的成品。那么胰岛素是怎样工作的呢？简单地说，就是胰岛素和胰岛素受体相互配合来完成工作。全身肌肉、脂肪、心肌等GLUT4（葡萄糖转运蛋白4）类型的细胞膜表面，分布着大量的胰岛素受体，胰岛素就好比是钥匙，胰岛素受体就好比是锁孔，胰岛素结合细胞膜上的胰岛素受体后（钥匙插入锁孔），就会发信号让平时锁在细胞内部的GLUT4挪到细胞膜表面，此时转运通道就打开了，血液里的葡萄糖就能进入细胞，使血糖下降。胰岛素除了转运葡萄糖，同时在合成糖原、合成脂肪的过程中也深度参与细胞内的所有生化反应（激活合成酶/抑制分解酶/抑制糖异生等），全程进行催化调控，可谓人体代谢的总指挥官。总而言之，每当我们吃完东西，血液里的葡萄糖便会大量增多，胰岛素就忙起来了，进行降血糖；但当我们饥饿时，血液里的葡萄糖又会不够，这时胰高血糖素就忙起来了，进行升血糖；这就是血糖运行的大体过程。顺便从上可以看出两个重点：一、全身血糖的基础用量才4g左右，一个咖啡糖包就得5g以上，还有每天的面食、水果、甜点、冰糕等含糖食品，久而久之对身体的损伤可想而知，足见控糖的难度和重要性。二、“胰岛”作为全身代谢的总指挥（糖代谢/脂代谢/蛋白代谢），只是胰腺的内分泌车间（胰岛素+胰高血糖素）；胰腺还有“胰泡”这个外分泌车间，负责生产消化液（胰淀粉酶+胰脂肪酶+胰蛋白酶），在十二指肠消化各种食物。所以胰腺一旦出问题，人体的消化和代谢就会立马停摆，迅速消瘦，这也是为什么胰腺癌是癌中之王非常可怕的原因！高血糖形成原因 1个根本 ← 2个机制 ← 5个方面 1个根本高血糖=糖分进入血液的速度＞身体利用糖分的能力，这是最根本的底层逻辑。 2个机制要导致这个根本，则牵涉到胰岛、胰岛素、胰岛素敏感性这几个关键因素，概括起来主要源于以下两大机制： 1/ 胰岛素分泌不足胰岛里面分泌胰岛素的β细胞受损，导致胰岛素产能不足。没有足够的胰岛素，血液里的葡萄糖就无法进入细胞，这从源头上阻碍了葡萄糖的利用。而β细胞受损主要由两方面原因所致： • 1型糖尿病的自身免疫性攻击，β细胞大量被毁，几乎不产胰岛素； • 长期高血糖/高血脂/胰腺炎/酗酒等会慢慢损伤β细胞，致使产能持续下降。 2/ 胰岛素抵抗所谓胰岛素抵抗，就是胰岛素的敏感性不行了。胰岛中的β细胞虽仍正常分泌胰岛素，甚至分泌的更多，但是肌肉/肝脏/脂肪等外周组织细胞对胰岛素的响应度降低了，无法有效促进葡萄糖的吸收和利用，这就好比钥匙（胰岛素）完好，但门锁（胰岛素受体）生锈打不开，从而让胰岛素无法正常发挥降糖作用，久而久之又会反过来导致第1条，减弱胰岛素的分泌，形成恶性循环，最终导致血糖加重升高。 5个方面 1/ 饮食与营养饮食结构不合理、热量摄入过剩，是T2DM（2型糖尿病）最主要的危险因素。饮食因素通过多条路径参与糖代谢异常的进展，是驱动当前全球糖尿病流行的核心变量，也是可控变量。 2/ 生活习惯饮食结构不合理，往往与缺乏锻炼、长期熬夜、压力过大等其它不健康生活方式协同作用，共同推动高血糖的发生和进展。这一协同效应，也是近年来全球糖尿病发病率显著攀升的核心方面。 3/ 肥胖与超重这是2型糖尿病最强的可独立干预的危险因素。肥胖者脂肪组织的过度堆积，尤其是腹腔内脏脂肪的堆积，会释放大量炎症因子和游离脂肪酸，这些物质会干扰胰岛素与受体的结合，导致胰岛素抵抗的发生风险显著升高；同时，长期超负荷工作的胰岛β细胞，会因功能衰竭而无法分泌足够的胰岛素，进一步加重糖代谢异常。临床数据明确显示，BMI≥28的肥胖人群，糖尿病发病风险是正常体重的3倍；即使体重超标幅度不大，但若脂肪堆积集中在腹部内脏周围，形成腹型肥胖，其风险也会显著升高——男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm的腹型肥胖人群，胰岛素抵抗水平较普通人群高出约50%。 4/ 遗传易感性遗传易感性是糖尿病发生的内在基础，也是不同种族、不同个体间发病风险存在显著差异的核心影响因素。但需要明确的是，遗传因素通常不是直接致病的“决定者”，而是与环境因素协同作用，共同推动疾病进展的“参与者”。这一逻辑，在2型糖尿病中表现得最为突出。 5/ 其它潜在诱因除了饮食、生活习惯、肥胖、遗传因素之外，还有多种变量会通过不同维度的作用机制影响糖代谢的平衡，成为高血糖叠加性的风险诱因，这类变量通常是在核心诱因的基础上，进一步放大代谢紊乱的进展幅度，例如：年龄因素、性别与激素水平差异、基础疾病、药物影响等等。糖尿病诊断标准空腹血糖正常值：3.9-6.1mmol/L（＞5.6做餐后测试）空腹受损：6.1-6.9mmol/L 餐后血糖（餐后两小时）正常值：3.9-7.8mmol/L 糖耐受：7.8-11.0mmol/L 随机血糖正常值：≤11mmol/L 糖化血红蛋白正常值：＜6.5% 空腹血糖在6.1-6.9mmol/L之间，说明存在空腹血糖受损；餐后血糖在7.8-11.0mmol/L之间，说明存在糖耐量受损！这两种“受损”只要符合其中一个，就说明已经进入糖尿病前期了；另外，空腹血糖＞5.6mmol/L，按美国标准也是糖尿病前期了，最好去做个“喝糖水”试验。糖尿病前期人群是糖尿病患者的后备军，如果放任不管，随着时间推移，当空腹血糖超过7.0mmol/L、餐后血糖/随机血糖≥11.1mmol/L、糖化血红蛋白≥6.5%，满足任何一个就可以诊断为糖尿病了（2型）。长期处于高血糖状态，会造成氧化应激和炎症反应，导致神经病变、糖尿病足、视力受损、多器官衰竭等并发症，哪怕一个小伤口，都足以让死神降临。但好消失是，对于胰岛素抵抗的人，如果能及时改变饮食和运动习惯，把精米白面换成五谷杂粮（粗粮还会滋养肠道益生菌），少久坐，多运动，每天快走2公里（一二十分钟），糖尿病前期也可以逆转！血糖的变化是悄无声息的，别等血糖失控时才知道重视。糖尿病类型 1型糖尿病（T1DM）胰岛β细胞受自身免疫性攻击破坏，导致几乎不分泌胰岛素，大多少年、青年起病。这类患者必须终身依赖外源胰岛素维持生命，若不及时打会迅速出现代谢严重紊乱，形成酮症酸中毒，直接威胁生命。其病因与发病机制相对明确，主要是遗传易感性与环境因素交互作用，启动了自身免疫反应，选择性破坏胰岛β细胞。这种占全部糖尿病人的约5%‑10%。 2型糖尿病（T2DM）临床最常见的糖尿病类型，占全部糖尿病人的约90%-95%。其核心是胰岛素抵抗+胰岛素分泌慢慢变差，叠加降低葡萄糖的吸收和利用，大多中年后发病，和饮食/作息/肥胖/遗传/激素/药物等因素强相关。很多病人早期没有明显症状，靠体检才偶然发现。前期可以通过饮食、运动、药物等进行改善，其中肥胖是2型糖尿病最强的可独立干预因素，后期部分人也需要外源胰岛素介入。妊娠期糖尿病（GDM）怀孕期间才出现的血糖升高，胎盘激素造成的胰岛素抵抗。多数生完孩子血糖恢复正常，但未来得2型糖尿病的风险显著升高。特殊类型糖尿病由基因缺陷、胰腺损伤（胰腺炎/胰腺切除）、内分泌疾病、药物等明确原因引起。比如：胰腺炎之后胰腺受损、库欣综合征等其他内分泌病继发、激素等药物诱发、单基因遗传糖尿病等。 5型糖尿病（T5DM）营养不良相关糖尿病。幼年长期营养不良造成胰腺发育受损，胰岛β细胞储备缺失，胰岛素分泌不足，不是自身免疫破坏（≠1型），也不是胰岛素抵抗（≠2型），不易酮症酸中毒。多见于东南亚、非洲等欠发达地区，年轻人居多，体型消瘦，BMI多＜18.5。顺便科普一下BMI，计算公式为：BMI=体重(kg)÷身高(m)的平方；例如，一个人体重78kg，身高1.83m，那么其BMI=78÷1.83²=23.29；正常值为18.5≤BMI＜24。降糖药分类盘点目前常用的降糖药物，按作用机制及治疗定位主要分为两大类：一类是针对1型糖尿病的胰岛素替代制剂，另一类是针对2型糖尿病的非胰岛素制剂，包括口服和针剂。本篇仅针对2型来盘点，统筹下来大概分为10大类。 1、双胍类 2型糖尿病一线首选用药，被全球各大指南明确推荐为无禁忌症情况下的长期治疗基础用药。这类药物的核心作用机制是：作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝脏糖原分解输出葡萄糖；作用于外周组织（肌肉/脂肪），提高胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进肌糖原合成；降低血液中的游离脂肪酸，改善脂代谢；作用于肠道，抑制肠壁细胞吸收葡萄糖，促进葡萄糖向肠道排泄，提高GLP-1水平间接辅助降糖。此外，这类药物还具有不增加体重、不引发低血糖、改善脂质代谢、心血管保护等额外获益，是目前全球范围内控制2型糖尿病的最基础用药。双胍类包括3个正统分子：二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍。后两个因为极高的乳酸性酸中毒致死风险，全球绝大多数国家已全面退市，现在临床上正规在用的只剩大名鼎鼎的二甲双胍。住友·二甲双胍メトグルコ錠·METGLUCO·Metformin Hydrochloride，2010年5月在日本上市。二甲双胍最早由法国Lipha于1957年开始研发和临床试验，1959在法国获批上市，商品名Glucophage；1981年德国默克Merck KGaA收购Lipha，自此Glucophage归于默克集团，之后由默克推向全球，直至引进中国（格华止），一晃走了近70年，是降糖药市场名副其实的常青藤！基于Glucophage，日本住友制药获得默克法国Merck Santé（フランス）的技术授权，在日本完成全套临床试验、PMDA申报及上市销售，成为先発品。分为250mg/500mg两款规格，原研药。 2、磺脲类胰岛素分泌促进剂，主要是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平来降低血糖。这是临床应用时间最久的经典降糖药物之一，曾是2型糖尿病患者的一线用药，但由于其存在明确的低血糖风险、体重增加、及可能带来的心血管病风险，当前临床治疗中的优先级显著下降，仅作为二联或三联复方药的备选成分，就不做实例盘点了。磺脲类分为三代，分别是第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；第二代：格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲；第三代：格列美脲。其中，最早的第一代甲苯磺丁脲于1955年上市，比1957年最早上市的苯乙双胍早了两年。 3、格列奈类也是胰岛素分泌促进剂，餐前吃，不吃饭不吃；起效快、维持时间短，主打压制餐后血糖，早期是餐时血糖调节的热门药，通过刺激胰岛素的早相分泌而降低餐后血糖；低血糖风险比磺脲类低，但依然存在，会轻度增加体重；主要肝脏代谢，肾功能差也可以用，不用调量，这是它的突出优势。目前仍然临床在用，但已退出一线首选，属于二线备选。代表药物：瑞格列奈/那格列奈/米格列奈。沢井·瑞格列奈レパグリニド錠·Repaglinide，2020年6月在日本上市，分为0.25mg/0.5mg两款规格，仿制药。该成分最早由德国勃林格殷格翰研发，后商业化授权给丹麦诺和诺德，于1997年12月在美国首发上市，1998年在欧洲上市，2011年5月授权日本住友上市，并于2024年宣布停止出货，自此原研退市。目前日本市场只剩沢井这一家，这是全球最早上市、日本最晚上市的格列奈类药。 EA·那格列奈ファスティック錠·FASTIC·Nateglinide，1999年8月在日本上市。这是与安斯泰来本土原研药同步上市的AG·授权仿制药（根据原研数据生产，早期地位接近原研，可称之为类原研），也是日本最早上市的格列奈类药，分为30mg/90mg两款规格。安斯泰来的原研药スターシス錠·Starsis于2025年10月停止生产，2026年3月31日彻底退市；还有一款日医工的仿制药在市流通，不过从品质角度，优先选择EA制药的AG。 KISSEI·米格列奈グルファスト錠·GLUFAST·Mitiglinide Calcium Hydrate，2004年5月在日本上市，也是三款中全球上市最晚的本土原研药。分为5mg/10mg、普通片和口崩片共四款规格。 4、TZD噻唑烷二酮类（列酮类）胰岛素增敏剂，通过增强胰岛素受体对胰岛素的敏感性，直接改善胰岛素抵抗来降低血糖，是为数不多真正增敏的口服药，不刺激胰岛多分泌胰岛素。与双胍类有异曲同工之效，不同的是，双胍是间接，TZD是直接；双胍的靶点以肝脏为主，其次是肌肉、肠道，对脂肪作用偏弱，而TZD的核心靶点是脂肪组织；对于体重，双胍不增甚至轻度下降，TZD会使体重上升。目前留给顽固型胰岛素抵抗、其它药压不住的病例。武田·吡格列酮アクトス錠·ACTOS·Pioglitazone Hydrochloride，1999年12月在日本上市。分为15mg/30mg、普通片/口崩片共四款规格，本土原研药。目前，日本在市的列酮类只有这一款。 5、α‑糖苷酶抑制剂（波糖类）餐后高血糖改善剂，跟格列奈类异曲同工，也是压制餐后血糖，但底层逻辑不一样。波糖类的作用机制是：食物中的碳水化合物属于多糖，摄入后在肠道内必须分解成葡萄糖才能被吸收，而α-糖苷酶（淀粉酶/麦芽糖酶/蔗糖酶等）就参与此过程。该药物就是通过抑制α-糖苷酶的活性，使多糖无法分解吸收而降低餐后血糖，且单独使用不会引起低血糖。日医工·阿卡波糖アカルボース錠·Acarbose，2007年7月在日本上市，分为50mg/100mg两款，仿制药。该成分最早由德国拜耳原研，1990年在德国上市，1993年在日本上市，1994年在中国上市，1995年在美国上市，并于2022年11月在日本停产，目前市面上只有仿制药了。阿卡波糖几乎不吸收入血，所以肝肾功能不全者耐受性好；但它同时抑制淀粉酶+双糖酶，导致大量淀粉被留在大肠内发酵，胀气、多屁、腹泻发生率高达35‑55%，成为了它一个主要副作用。日本老年人糖尿病比例极高，老年人对此耐受性很差，遂被不抑制淀粉酶、只抑制双糖酶的伏格列波糖所取代，这也是原研药退市的主要原因之一。武田·伏格列波糖ベイスン錠·BASEN·Voglibose，1994年9月在日本上市，分为0.2mg/0.3mg、普通片和口崩片共四款规格，本土原研药。由于只抑制双糖酶，对面食淀粉的抑制作用弱，产气少，胃肠道不良反应显著降低，日本老年人群接受度高。 6、SGLT-2i（列净类）钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，是近年来临床应用价值得到充分验证的新型降糖药，也是全球各大指南优先推荐、明确具有心肾保护获益的核心药物。这类药物的出现，从根本上改变了糖尿病合并心肾疾病的治疗格局。其作用机制与其它类别的降糖药物完全不同：它不依赖胰岛素的分泌或作用效果，而是通过特异性抑制肾脏近曲小管上皮细胞内的SGLT-2受体，减少肾小管对滤液中葡萄糖（钠）的重吸收，增加尿液中的葡萄糖（钠）排出量，从而有效降低体内血糖（钠）水平，同时也起到了跨界降压的功效；这一机制决定了，这类药物在肾功能中重度损伤的情况下，降糖效果会显著衰减；但即使在这一状态下，这类药物仍能发挥独立于降糖效果的心肾保护作用。对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭或慢性肾病的2型糖尿病患者，优先选择此类药物。下面盘点名气最大的全球级SGLT-2i三剑客，因为它们做完了国际大型CVOT心血管硬终点临床试验，通过全球几十万病例，拿到了心梗、心衰、肾脏事件降低的绝对证据，欧美指南强力背书。另外，日本还有本土的三款列净，分别是大正·ルセフィ·鲁格列净、兴和·デベルザ·托格列净、安斯泰来·スーグラ·伊格列净，它们的临床试验全都是在日本人群体中做的，日本医院的临床使用量大。阿斯利康·达格列净フォシーガ錠·Forxiga·Dapagliflozin，全球第一款SGLT-2抑制剂，2012年11月在欧盟（EMA）首发上市，2014年5月在日本上市。分为5mg/10mg两款规格，原研药。化学上首创C-糖苷结构，也是首个获批非糖尿病CKD（慢性肾脏病）适应症的SGLT-2i。勃林格殷格翰·恩格列净ジャディアンス錠·Jardiance·Empagliflozin，最早于2014年在澳大利亚、欧盟和美国先后上市，2015年2月在日本上市；由礼来日本负责联合推广，合作至今。分为10mg/25mg两款规格，原研药。三剑客中SGLT-2选择性最高，第一个证实可降低心血管死亡风险的列净。田边·卡格列净カナグル錠·CANAGLU·Canagliflozin，2014年9月在日本上市。除日本本土由田边制药生产供给外，全球商业权益授权给了强生杨森（Janssen）。仅100mg一个剂量，分为普通片和口崩片两款规格，本土原研药。三剑客中降糖力度最强的一款。列净三剑客对比 7、DPP-4i（列汀类）二肽基肽酶4抑制剂，是临床应用较为广泛的一类降糖药，在日本属于主力一线用药；这类药物的整体安全性表现良好，是老年糖尿病患者、合并餐后血糖升高患者的主要治疗选择。其作用机制是：人进食后，肠道就会分泌GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）这两种肠促胰素（肠道分泌的能够促进胰岛素分泌的激素）。这两种激素的主要作用就是：促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌（减少肝脏糖原分解输出葡萄糖），且具有葡萄糖依赖性（对于促进胰岛素：血糖高时起效，血糖正常时减弱，血糖低时几乎不起作用；对于抑制胰高血糖素：血糖高时强抑制，血糖正常时减弱，血糖低时解除；胰高血糖素可以正常升糖保护身体，因此不易引发低血糖）。但问题来了，体内有个酶叫DPP-4，它会快速把GLP-1和GIP分解掉，几分钟就会灭活，让其本该有的好作用大打折扣。所以该类型药物的作用就是，抑制DPP-4这个酶，减少其对肠促胰素的分解代谢，提高血液中GLP-1和GIP的浓度，延长作用时间，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而降低餐后血糖及空腹血糖。这类药的临床优势在于，安全性和耐受性良好，单独使用不会导致低血糖，对体重的影响中性，药物相互作用风险较低，对老年患者、合并消化道疾病的患者耐受性较好。但这类药的临床短板也很明显：其降糖效果相对温和，糖化血红蛋白降幅通常不超过1.0%；更关键的是，这类药的心肾保护效果不明确，无法降低心肾并发症的发生风险；因此，在合并ASCVD、心力衰竭或慢性肾病的患者中，无法作为优先治疗选择。日本的列汀类总共有八款，六款日效制剂（每天服用）+两款周效制剂（每周一次），下面仅就原研的按上市顺序进行盘点。 MSD·西格列汀ジャヌビア錠·JANUVIA·Sitagliptin Phosphate Hydrate，2009年12月在日本上市。日效制剂，分为12.5mg/25mg/50mg/100mg四款规格，原研药。诺华·维格列汀エクア錠·Equa·Vildagliptin，2010年4月在日本上市。半日效制剂（一天两次），只有50mg一款规格，原研药。武田/帝人·阿格列汀ネシーナ錠·NESINA·Alogliptin Benzoate，最初由武田于2010年6月在日本上市，2021年4月1日将其转让给了帝人制药。日效制剂，分为6.25mg/12.5mg/25mg三款规格，本土原研药。勃林格殷格翰·利格列汀トラゼンタ錠·Trazenta·Linagliptin，2011年9月在日本上市。日效制剂，只有5mg一款规格，原研药。一守这家药企的老传统，该药为胆汁排泄型，几乎不经肾脏，肾衰患者无需调整剂量。田边·替格列汀テネリア錠·TENELIA·Teneligliptin，2012年9月在日本上市。日效制剂，分为20mg/40mg、普通片和口崩片共四款规格，本土原研药。这款的包装很乱，有跟一三共联名的，也有田边独立的；田边独立的既有老包装“田辺三菱”，也有新包装“田辺ファーマ”。三和化学·阿那格列汀スイニー錠·SUINY·Anagliptin，2012年11月在日本上市。半日效制剂（一天两次），只有100mg一款规格，本土原研药。武田/帝人·曲格列汀ザファテック錠·Zafatek·Trelagliptin Succinate，俗称武田老糖，2015年5月在日本上市，2021年4月1日将其转让给了帝人制药。周效制剂，分为25mg/50mg/100mg三款规格，本土原研药。 KISSEI·奥格列汀マリゼブ錠·MARIZEV·Omarigliptin，美国MSD默沙东原研，2015年11月在日本上市，后期将生产和销售逐步转让给日本KISSEI（キッセイ薬品工業）。周效制剂，分为12.5mg/25mg两款规格，原研药。八款列汀汇总 8、GLP-1RA（肽类）胰高血糖素样肽-1受体激动剂，是近年来全球范围内临床应用进展最显著最迅猛的降糖药，也是各大指南推荐、明确具有心肾保护获益的核心治疗药物。这类药物减重效果显著，在合并肥胖的2型糖尿病患者中，是优先级最高的治疗选择。其核心作用机制是：模拟人体肠道分泌的GLP-1激素，激活胰腺胰岛β细胞的GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而降低餐后血糖及空腹血糖水平；更关键的是，这类药物还可以作用于中枢神经系统的食欲调控区域，抑制食欲，减少热量摄入；延缓胃排空速度，进一步降低餐后血糖，带来显著的减重获益；此外，这类药物还具有抑制肝糖原分解、改善脂肪组织代谢紊乱的额外作用。这类药物包括口服版/注射版、降糖版/减重版、单靶点/双靶点等，不久还会有三靶点、月效制剂等更多新药上市！诺和诺德·司美格鲁肽口服降糖版リベルサス錠·Rybelsus·Semaglutide，2021年2月在日本上市。GLP-1单靶点，日效制剂，分为3mg/7mg/14mg三款规格，原研药。这是全球第一款多肽类口服GLP-1，大分子肽口服。在当年，整个药学圈有一个几乎公认的定论：多肽激素，几乎不可能做成口服药。胃酸、胃蛋白酶会把肽链切碎，口服生物利用度无限趋近于零，口服胰岛素几十年反复失败就是前车之鉴。然而，诺和诺德做到了，打破了行业共识和固有认知，用这款Rybelsus证明，多肽类GLP-1口服商业化道路是走得通的。上市后，诺和诺德在GLP-1口服这条赛道上越跑越快，2022年销售额突破13亿美元，成为了全球瞩目的重磅产品，“司美”成为了国内减肥圈中无人不知无人不晓的一个符号。诺和诺德·司美格鲁肽注射降糖版（O版）オゼンピック皮下注2mg·Ozempic·Semaglutide，2022年5月在日本上市。GLP-1单靶点，周效制剂，仅2mg一款规格，旧包装是一支装，新包装是两支装。这是一款多剂量设定+多次注射的预填充注射笔，可设定0.25mg/0.5mg/1.0mg，每周皮下注射一次；总量固定，每次设定的小就打的多，每次设定的大就打的少；例如设定0.25mg，一支笔就可以打2÷0.25=8次。诺和诺德·司美格鲁肽注射减重版（W版）ウゴービ皮下注SD/MD·Wegovy·Semaglutide，SD版（Single Dose）2024年2月在日本上市，MD版（Multi Dose）2025年7月在日本上市。GLP-1单靶点，周效制剂，分为0.25mg/0.5mg/1.0mg/1.7mg/2.4mg六款规格，原研药。SD是一次性的，一盒两支，一周一支，半个月的量，商品名格式：ウゴービ皮下注0.25mg SD；MD是多次性的，一支笔可注射4次，每周一次，一个月的量，商品名格式：ウゴービ皮下注0.25mgペン 1.0MD（0.25×4=1.0）。上市之初火遍全球，后来随着替尔泊肽的上市而断崖式下跌，马斯克也从打司美转而打替尔，新欢变旧爱最后爱都不爱，现已基本无人问津了，但“马斯克同款减肥针”已成为了这些产品的代名词！司美格鲁肽vs替尔泊肽的王者大战，见下视频。礼来·替尔泊肽注射降糖版（M版）マンジャロ皮下注·Mounjaro·Tirzepatide，也叫替西帕肽（早期没有正式名称时市场的俗称，现也特指日版），2023年4月在日本上市。GLP-1+GIP双靶点，周效制剂，分为2.5mg/5mg/7.5mg/10mg/12.5mg/15mg六款规格，一盒两支，原研药。这是继司美之后又一款风靡全球的药物，一款去年在中国爆火的药物，一款在减肥群体中家喻户晓的药物，一款缔造了商业神话的药物！美国礼来仅靠这一款单品，2025年全球销量高达365亿美金！它不但能降糖，也能强效减肥（虽然不如下面的Z版），同时跟肥胖有关的各种合并症，例如高血压、高血脂、高尿酸、心血管问题、脂肪肝、闭塞性睡眠呼吸暂停障碍症等等一系列问题都能得到很好的改善，安全性很高。上市之初，很多网友以身试药，亲测验证。礼来·替尔泊肽注射减重版（Z版）ゼップバウンド皮下注·Zepbound·Tirzepatide，2025年4月在日本上市。GLP-1+GIP双靶点，周效制剂，分为2.5mg/5mg/7.5mg/10mg/12.5mg/15mg六款规格，一盒两支，原研药。Z版与M版的不同之处在于： • 专业减重对版产品✔️ • 减重效果提升30%➕ • 突破M版平台期📉 • 只减脂肪不减肌肉💪 • 恶心/肌疼/便秘等副反小🤏🏻 • 胶原蛋白+抗衰成分🧏🏻♀️ • 血糖正常或偏低/降糖药服用者✌🏻 9、复方制剂类就是日文里的配合錠。每一类药物都有自己的优势，但也有自己的短板，针对复杂多变的病情，很难有一款能够全垒打，因此市面上就出现了两联或三联的复方降糖药。它们集多种成分于一体，优势互补，针对不同病情发挥更综合、更稳定、更高效的降糖作用。武田·吡格列酮+格列美脲ソニアス配合錠·SONIAS·Pioglitazone+Glimepiride，2011年6月在日本上市。日效制剂，分为LD（15mg+1mg）/HD（30mg+3mg）两款规格，原研药。诺华·维格列汀+二甲双胍エクメット配合錠·EquMet·Vildagliptin+Metformin，2015年11月在日本上市。日效制剂，分为LD（50mg+250mg）/HD（50mg+500mg）两款规格，原研药。田边·替格列汀+卡格列净カナリア配合錠·CANALIA·金丝雀·Teneligliptin+Canagliflozin，2017年9月在日本上市。日效制剂，分为20mg+100mg普通片和口崩片两款规格，原研药。这款金丝雀在降糖领域可谓鼎鼎大名，具有相当的地位，特展开说道说道。对标下面的同类型礼糖净：卡格列净的减重效果更加显著，替格列汀的降糖作用持续时间长，且低血糖风险相对更低；HbA1c降幅约1.2%-1.5%，卡格列净能更明显降低体重（平均3-5kg），还可轻度降低血压，更适合肥胖或合并高血压的2型糖尿病患者；严重肾功能障碍、透析患者禁用，中度肾功能不全者需慎用。勃林格殷格翰·恩格列净+利格列汀トラディアンス配合錠·Tradiance·礼糖净·Empagliflozin+Linagliptin，2018年11月在日本上市。日效制剂，分为AP（10mg+5mg）/BP（25mg+5mg）两款规格，原研药。对标上面的同类型金丝雀：恩格列净的心血管保护证据更充分，利格列汀几乎不经肾脏代谢，肾功能不全者无需调整剂量；HbA1c降幅约1.0%-1.3%，恩格列净可降低心衰住院风险，更适合合并心血管疾病、轻中度肾功能不全的2型糖尿病患者；严重酮症、1型糖尿病患者禁用。 MSD+安斯泰来·西格列汀+伊格列净スージャヌ配合錠·SUJANU·Sitagliptin+Ipragliﬂozin，2018年5月在日本上市。日效制剂，仅50mg+50mg一款规格，日本第二款DPP-4+SGLT-2复方原研药。武田/帝人·阿格列汀+二甲双胍イニシンク配合錠·INISYNC·Alogliptin+Metformin，2016年11月在日本上市。日效制剂，仅25mg+500mg一款规格，原研药。武田/帝人·阿格列汀+吡格列酮リオベル配合錠·LIOVEL·Alogliptin+Pioglitazone，2011年9月在日本上市。日效制剂，分为LD（25mg+15mg）/HD（25mg+30mg）两款规格，原研药。武田·吡格列酮+二甲双胍メタクト配合錠·METACT·Pioglitazone+Metformin，2010年7月在日本上市。日效制剂，分为LD（15mg+500mg）/HD（30mg+500mg）两款规格，原研药。针对胰岛素抵抗特别顽固的进行双重加强改善。 KISSEI·米格列奈+伏格列波糖グルベス配合OD錠·GLUBES·Mitiglinide+Voglibose，2011年7月在日本上市。一日三回餐前服用，包含10mg+0.2mg普通片和口崩片两款规格，原研药。这是日本独有的一款格列奈+α-糖苷酶抑制剂的复方药。 10、即将上市新药前瞻一下全球后期管线、包括NDA递交和III期收尾、预计2026-2028能获批上市的降糖新药。礼来·奥氟格列隆 Foundayo·Orforglipron，GLP-1单靶点，口服日效制剂，已获美国降糖批准，减重评审中，欧盟待批中。特点是：小分子、不用空腹、不受进食限制、摆脱打针困扰。礼来·瑞他鲁肽 Retatrutide，GLP-1+GIP+GCG(胰高血糖素)三靶点，注射周效制剂，III期已全部完成，计划2027Q1递交BLA。这将是注射类下一代的王炸产品，既能强效降糖减重（平均减重28.7%），又能燃脂给肝脏减负，对脂肪肝患者将有直接受益。诺和诺德·卡格列奈肽+司美格鲁肽 CagriSema·Cagrilintide+Semaglutide，AMY(胰淀素受体)+GLP-1双靶点，注射周效制剂，NDA已递交FDA，预计2026年尾获批。注射类阵营很快将再添新丁，它会带来更强的饱腹感+更慢的胃排空。勃林格殷格翰·索弗度肽 Survodutide，GLP-1+GCG双靶点，注射周效制剂，III期已全部完成，预计2027年获批上市。侧重燃脂，减少肝脏脂肪，特别适宜脂肪肝人群。安进·MariTide MariTide·Maridebart+cafragluTide，GLP-1激动+GIP拮抗双靶点，注射月效制剂，III期临床进行中，预计2028年以后上市。超长半衰期，一月一针，省时省力，特别适合长期出差人群；GIP作用机制和替尔泊肽正好相反，替尔是GIP激动，而它是GIP阻断。结语全球高血糖症和糖尿病的流行形势，正处于快速蔓延的阶段，已成为当前全球面临的重大公共卫生危机；这一危机的背后，是人口老龄化、肥胖率上升、城市化进程带来的体力活动不足、以及不健康饮食结构等多重危险因素叠加驱动的结果。作为应对，未来药物的研发方向，将从 “以降糖达标为核心”的疾病单纯管理，调整为 “以心肾结局为核心、降糖达标为基础”的代谢综合管理；多靶点肠促胰素激动剂、口服GLP-1RA制剂、具有心肾保护的SGLT-2i类药物以及复方制剂，将成为未来的重点发展方向；药物研发将兼顾降糖效果、低血糖风险、代谢获益、心肾保护、及使用方便性、安全性、耐受性、依从性、长期成本等多维度的临床需求；而治疗方案的选择，将根据患者的合并症、并发症、年龄、体重等诸多个体情况，实现精准化个性化定制。随着市场的发展，将会有更多创新好药问世，我会不断更新在评论区，请大家随时关注！下一篇，将盘一盘高血脂，敬请期待～👨🏻💻 往期回顾日本癌症&重症原研药大盘点津村汉方全系128+1款大盘点日本再生医疗行业大盘点日本第四代失眠药大盘点日本代表性降压药大盘点 ◀ 東京薬局実店舗 ▶ END/

2026-07-13

·多组学公共数据库挖掘

2区6.2分！单细胞数据+药物重定位：scPsyDrug如何破解精神疾病新药研发困局？基于细胞类型特异性互作的神经精神疾病药物重定位方法

还在为精神疾病老药新用发愁？这篇Translational Psychiatry新文甩出scPsyDrug——首个专为精神障碍设计的单细胞互作驱动药物重定位工具，用MDD、SCZ、PD患者snRNA-seq数据验证，Top100里抓出21种已获批抗抑郁药；更在Zbtb18⁺/⁻焦虑小鼠模型中，精准筛出Forskolin、Chlorpropamide和Osthole并完成行为学挽救，连中药成分都不放过！福利大放送！！！关注回复“资料”2字，即可免费领取生信资料，包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献......0代码鼠标点一点，就能轻松完成5—10分生信SCI全文复现!（持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）新鲜出炉！今天给大家深度剖析一篇 2026年6月23日发表在《Translational Psychiatry》上的文章，题目为：基于细胞类型特异性互作的神经精神疾病药物重定位方法 The cell-type specific interaction based drug repurposing for psychiatric disorders. 本研究开发了首个面向精神障碍的单细胞分辨率药物重定位计算流程scPsyDrug，整合单细胞转录组、蛋白互作网络、药物靶点关系及精神疾病风险基因，构建细胞类型特异性互作网络与种子基因模块，通过网络邻近度算法对药物进行优先级排序；在MDD、SCZ、PD患者snRNA-seq数据中成功富集大量已获批药物与临床试验化合物，并在Zbtb18⁺/⁻焦虑样小鼠模型中筛选并实验验证了Forskolin、Chlorpropamide和Osthole的干预效果。影响因子：6.2 发表期刊：Translational Psychiatry 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观）向下滑动查看更多 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼研究亮点·研究思路·研究结果·研究结论研究亮点 1.首个专为精神障碍定制的单细胞药物重定位工具： scPsyDrug是首个系统整合单细胞转录组、蛋白-蛋白互作（PPI）、药物-靶点互作及精神疾病风险基因（PSD genes）的计算流程，填补该领域专用软件空白。 2.严格限定中枢神经系统相关性：通过admetSAR 3.0评估血脑屏障（BBB）通透性（阈值≥0.7），仅保留具脑部作用潜力的化合物；已获批精神科药物豁免此筛选。 3.多层级数据资源全面覆盖：整合4148个PSD风险基因、15931蛋白/217016互作对的PPI网络、DrugBank（3614化合物/17624靶点对）与HERB（191中药/6205靶点对）数据库，涵盖西药与中药成分。 4.跨疾病验证稳健可靠：在MDD（GSE144136）、SCZ（Zenodo DOI:10.5281/zenodo.6583332）及PD（GSE272760）患者前额叶皮层snRNA-seq数据中，scPsyDrug在Top100/60/40候选药物中分别检出21种获批抗抑郁药+34种临床试验化合物、16种获批抗精神病药+9种临床候选药、14种获批PD药+16种临床候选药。 5.细胞类型分辨率带来显著增益：相比全细胞池化分析（仅检出6种MDD药），在兴奋性神经元L4亚群（ExN L4）中检出19种MDD相关药物；且ExN L4与L2中靶点网络邻近度显著高于其他细胞类型（p<0.001）。核心创新点 1.提出“细胞类型特异性互作网络”建模范式：基于scRNA-seq数据，在参考PPI网络中按细胞类型过滤互作边，再结合该类型差异表达的PSD基因为种子基因，通过超几何检验识别显著富集种子基因的功能模块，避免组织水平平均导致的信号稀释。 2.设计加权网络邻近度评分（DRScore）：综合药物靶点与种子基因模块间最短路径距离，引入靶点权重（PSD基因且差异表达=1；仅PSD基因=0.5；均不满足=0），并经Z-score标准化，使评分更具生物学可解释性与跨模块可比性。 3.首次实现中药活性成分的系统性重定位：利用HERB数据库将传统中药成分纳入分析框架，在Zbtb18⁺/⁻小鼠前额叶L2/3/4 CTX神经元中优先筛选出Osthole（靶向Parp1），并通过行为学实验证实其抗焦虑效应。 4.建立从计算预测到动物验证的闭环范式：在Zbtb18⁺/⁻焦虑样小鼠模型中开展snRNA-seq，识别海马DG区（Adcy1/Kcnn2靶点）与前额叶L2/3/4 CTX区（Abcc8/Parp1靶点）的细胞类型特异性失调，据此筛选Forskolin、Chlorpropamide与Osthole，并完成口服给药（14天）及光暗箱、旷场行为学挽救实验。 5.揭示精神障碍中靶点功能的细胞背景依赖性： CHRM1（毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1）在ExN L4中富集调控多种获批MDD药物（如阿米替林、氯胺酮）；CALY与CHRM1分别在SCZ兴奋性神经元亚群中驱动Clozapine与DAS-431 IV的优先排序；PD相关药物则集中于CHRM1中心网络。研究背景精神障碍全球患病率持续攀升，但新型精神类药物研发进展缓慢、周期长、成本高、失败率高。药物重定位成为加速疗法发现的重要策略。单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术揭示精神疾病存在高度细胞类型特异性的转录病理特征，然而现有基于scRNA-seq的重定位方法缺乏专用软件支持，且未系统整合蛋白互作网络与疾病风险基因，难以精准锚定细胞微环境中的关键靶点。研究思路 1.资源整合与预处理：收集4148个精神障碍风险基因（PSD genes）、15931蛋白/217016互作对的PPI网络、DrugBank与HERB数据库的药物-靶点关系，并利用admetSAR 3.0筛选BBB通透性≥0.7的化合物。 2.scPsyDrug流程构建：输入疾病与对照组scRNA-seq数据，按细胞类型过滤PPI网络，以该类型差异表达的PSD基因为种子基因，通过超几何检验识别富集模块；计算药物所有靶点至各模块种子基因的加权网络邻近度，取均值得DRScore并Z-score标准化排序。 3.公共数据集验证：应用scPsyDrug于MDD、SCZ、PD患者snRNA-seq数据，评估其对已知获批药物与临床试验化合物的Top排名能力，并与WebCMap、metaLINCS、ConnectivityMap等signature-reversal工具对比MeanRank。 4.小鼠模型驱动筛选与验证：对Zbtb18⁺/⁻焦虑样小鼠海马与前额叶进行snRNA-seq，识别各细胞类型DEGs，输入scPsyDrug筛选候选药物；开展Forskolin、Chlorpropamide、Osthole口服干预（14天），通过光暗箱与旷场实验评估行为学挽救效果。 5.靶点机制解析：对筛选出的靶点（Adcy1、Abcc8、Parp1）构建互作网络，进行KEGG与GO富集分析，结合qPCR验证其在Zbtb18⁺/⁻小鼠中的表达变化及药物干预后响应。研究结果 1.scPsyDrug性能优越：在MDD、SCZ、PD患者snRNA-seq数据中，scPsyDrug在Top100/60/40内检出的已获批药物与临床试验化合物数量及MeanRank均优于其他signature-reversal工具；单细胞数据表现优于bulk RNA-seq。 2.细胞类型特异性显著：全细胞池化分析仅检出6种MDD药，而ExN L4与ExN L2分别检出19与12种；靶点网络邻近度在ExN L4中显著高于其他类型（p<0.001）；CHRM1、CALY、CHRM1分别驱动MDD、SCZ、PD药物在特定兴奋性神经元亚群中富集。 3.Zbtb18⁺/⁻小鼠表型明确：该模型呈现脑长宽减小、体重与脑重下降，光暗箱测试显示进入明室次数、明室停留时间与穿梭次数显著减少，旷场测试显示中心区活动距离占比、进入次数与停留时间显著降低，确证焦虑样行为。 4.snRNA-seq揭示细胞类型特异性失调： Zbtb18⁺/⁻小鼠海马DG区检出2242个DEGs，前额叶L2/3/4 CTX区检出1463个DEGs；scPsyDrug据此在DG区Top3筛出Forskolin（靶Adcy1/Kcnn2），在L2/3/4 CTX区Top5筛出Chlorpropamide（靶Abcc8）、Top位筛出Osthole（靶Parp1）。 5.药物干预有效挽救行为异常： Forskolin治疗显著恢复Zbtb18⁺/⁻小鼠光暗箱总距离、明室距离、明室进入次数与穿梭次数，以及旷场中心区活动距离占比、进入次数、停留时间与总距离；Chlorpropamide与Osthole亦显著改善光暗箱各项指标，Osthole部分改善旷场指标。研究结论与讨论结论：scPsyDrug成功建立了首个面向精神障碍的细胞类型特异性药物重定位框架，其核心在于将单细胞转录病理、蛋白互作拓扑、药物靶点知识与疾病遗传风险四维信息在细胞分辨率上耦合，从而突破传统组织水平分析的局限。该工具不仅在MDD、SCZ、PD患者数据中高效召回已知疗法，更在Zbtb18⁺/⁻小鼠模型中实现了从计算预测（Forskolin靶Adcy1/cAMP通路、Chlorpropamide靶Abcc8/K_ATP通道、Osthole靶Parp1/DNA损伤响应）到行为学验证的完整闭环。研究同时指出，当前方法受限于药物靶点注释完整性、scRNA-seq数据质量与深度，且优先级排序结果需结合临床前证据进一步筛选，尚不能直接用于临床决策。具体研究结果 1. scPsyDrug 有效优先排序精神疾病治疗化合物通过系统整合已整理的资源，我们收集了包含 4,148 个 PSD 基因的综合目录（图 2A，表 S2）以及由 15,931 种蛋白质和 217,016 个相互作用组成的人类 PPI 网络（图 2A，表 S1），作为我们整个分析中的参考种子基因和 PPI 网络。药物-靶点对来自 DrugBank（3,614 种化合物和 17,624 个相互作用对）和 HERB（191 种中药及 6,205 个相互作用对）数据库。在 DrugBank 衍生的数据集中，我们进一步鉴定了 43 种 FDA 批准用于重度抑郁症（MDD）的药物和 109 种处于临床开发阶段的化合物（图 2A，表 S4）、32 种 FDA 批准的抗精神病药物和 80 种精神分裂症（SCZ）的临床阶段候选药物（图 2A，表 S5），以及 25 种 FDA 批准的帕金森病（PD）药物和 55 种在研药物（图 2A，表 S6）。随后，我们将 scPsyDrug 应用于源自 MDD 患者前额叶皮层的 snRNA-seq 数据集，发现在排名前 100 的药物中，scPsyDrug 成功捕获了 21 种 FDA 批准的抗抑郁药和 34 种处于 MDD 临床试验阶段的化合物（图 2B），其中第 4 层兴奋性神经元（ExN L4）贡献了最多的候选药物：分别为 14 种获批药物和 5 种临床阶段化合物（图 S1）。类似地，在排名前 60 的候选药物中，scPsyDrug 检索到 16 种 FDA 批准的抗精神病药和 9 种 SCZ 的在研化合物（图 2C，图 S3）。此外，我们将 scPsyDrug 应用于源自 PD 患者前额叶皮层的 snRNA-seq 数据集。在 PD 队列中，排名前 40 的药物中，该算法检索到 14 种 FDA 批准的 PD 药物和 16 种在研化合物（图 2D，图 S5）。此外，我们将 scPsyDrug 与单细胞特征逆转方法进行了比较，结果表明 scPsyDrug 鉴定出的 FDA 批准药物和在研化合物的 MeanRank 显著低于其他方法鉴定出的药物（图 S1A、图 S2C 和图 S4C），表明 scPsyDrug 在基于单细胞的药物重定位方面表现优异。 2. scPsyDrug 实现精神疾病的细胞类型解析优先排序为探究 scPsyDrug 产生的优先排序评分是否表现出细胞类型依赖性差异，我们首先将所有细胞合并进行药物重定位，但在排名前 80 的药物中仅检索到 6 种 MDD 适应症药物。相比之下，当分析在细胞类型特异性层面进行时，scPsyDrug 分别在 ExN L4 和 ExN L2 中识别出 19 种和 12 种 MDD 药物（图 3A 和 3B）。除合并所有细胞外，我们还比较了 scRNA-seq 与 bulk RNA-seq 数据在药物优先排序中的表现，结果表明单细胞数据在药物重定位中表现更佳（图 S4E）。值得注意的是，我们观察到大量获批和在研的 MDD 药物通过毒蕈碱型乙酰胆碱受体 CHRM1 在 ExN L4 中被选择性优先排序（图 3C，表 S7），该受体主要在前额叶区域表达，介导兴奋性胆碱能神经传递 [35]。其中，FDA 批准的抗抑郁药阿米替林（Amitriptyline）和氯胺酮（Ketamine）——一种用于治疗难治性 MDD 患者的快速抗抑郁剂 [36]——也被优先排序。除兴奋性神经元外，我们还研究了小胶质细胞群体，并优先排序了一些与 MDD 相关的化合物（图 3D，表 S7）。例如，scPsyDrug 发现了丙咪嗪（Imipramine）（表 S7），一种典型的三环类抗抑郁药，其潜在靶点为 KCND2（Kv4.2）[37]；同时，靶向 APP 的姜黄素（Curcumin）也被优先排序。在一项纳入 56 名 MDD 患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，Lopresti 等人证明姜黄素在改善情绪症状方面优于安慰剂，从而凸显其作为 MDD 治疗候选药物的潜力 [38]。为进一步证明 scPsyDrug 内在的细胞类型特异性，我们在所有细胞群体中评估了 ExN L4 中排名前 20 的靶点（按 DRScore 排序）。结果显示，这些靶点在 ExN L4 中的绝对网络邻近度显著高于其他细胞类型（ExN L2 除外）（图 3E），这与在 ExN L4 和 ExN L2 中检测到的药物数量更多一致。此外，氯氮平（Clozapine）通过 CHRM1 被识别，而临床试验化合物 DAS-431 IV 则通过 CALY 在 SCZ 的兴奋性神经元亚群（ExN L2 和 ExN L4）中被检出（图 S2A-B、图 S3、表 S8）。同样，在 PD 神经元亚型（ExN 1、ExN 2）中，以 CHRM1 为中心的网络背景促进了 FDA 批准的 PD 药物苯托品（Benzatropine）、比哌立登（Biperiden）和普罗吩胺（Profenamine），以及临床阶段药物卡马西平（Caramiphen）、环己丙醇（Cycrimine）、多塞拉敏（Doxylamine）和美替辛（Metixene）的选择性优先排序（图 S4A-B、图 S5、表 S9）。 3. 在 Zbtb18 +/−小鼠模型中筛选潜在重定位药物接下来，我们使用 scPsyDrug 在 Zbtb18 单倍体不足（Zbtb18 +/−）小鼠（一种类焦虑小鼠模型）中进行计算药物筛选，随后进行实验验证。在本研究中，我们发现与 Zbtb18 +/+ 对照组相比，Zbtb18 +/− 小鼠表现出明显的解剖学缺陷，包括脑长和宽减小，以及体重和脑重降低（图 4A，图 S6A）。行为学测试进一步揭示了类焦虑表型：在明暗箱测试中，Zbtb18 +/− 小鼠总运动距离呈减少趋势，并且在明室中移动距离显著减少、进入明室次数减少、明暗室间穿梭次数减少（图 4B、4C）。同样，在旷场测试中，Zbtb18 +/− 小鼠在中央区域移动距离占比减少、进入中心次数减少、在中心停留时间减少（图 4D、4E）。综合来看，这些测试表明 Zbtb18 +/− 小鼠表现出类焦虑行为。为利用 scPsyDrug 在该小鼠模型中进行药物重定位，我们对源自 Zbtb18+/− 和 Zbtb18+/+ 小鼠的海马体和前额叶皮层进行了 snRNA-seq。在海马体中，我们共获得 60,448 个细胞，其中 28,684 个来自 Zbtb18+/+ 小鼠，31,764 个来自 Zbtb18+/− 对照组，随后聚类并注释为 9 个细胞群体。在前额叶皮层中，snRNA-seq 共获得 93,957 个细胞，其中 46,968 个和 46,989 个分别来自 Zbtb18+/+ 和 Zbtb18+/− 小鼠。这些细胞随后被分为 9 个细胞群体（图 4F）。在海马体中，我们在海马 CA 区锥体神经元（CA）中鉴定出 2,242 个差异表达基因（DEGs），在 GABA 能神经元（GABA）中鉴定出 1,473 个 DEGs，在齿状回（DG）颗粒神经元中鉴定出 1,087 个 DEGs，在星形胶质细胞（Astro）中鉴定出 701 个 DEGs，在少突胶质细胞（Oligo）中鉴定出 183 个 DEGs，在下托神经元（SUB）中鉴定出 169 个 DEGs，在小胶质细胞（Micro）中鉴定出 18 个 DEGs（图 S6B）。在前额叶皮层中，我们在 L2/3/4 CTX 神经元中鉴定出 1,463 个 DEGs，在 L5/6 CTX 神经元中鉴定出 966 个 DEGs，在星形胶质细胞（Astro）中鉴定出 309 个 DEGs，在 GABA 能神经元（GABA）中鉴定出 280 个 DEGs，在少突胶质细胞（Oligo）中鉴定出 192 个 DEGs，在小胶质细胞（Micro）中鉴定出 15 个 DEGs（图 S6B）。这些细胞类型特异性的 DEGs 随后被用于 scPsyDrug 筛选针对 Zbtb18+/− 小鼠的潜在化合物。 4. 佛司可林（Forskolin）挽救了 Zbtb18 +/− 小鼠的异常行为在海马体 DG 群体中，scPsyDrug 将佛司可林列为 DrugBank 来源所有化合物中的前 3 名（图 5A-5C），其靶点为 Adcy1 和 Kcnn2。佛司可林是一种二萜类化合物，提取自唇形科植物毛喉鞘蕊花（Coleus forskohlii）的根部，长期以来被认为是腺苷酸环化酶（AC）家族的直接激动剂之一。通过直接作用于 AC 的催化亚基，佛司可林可增强 ATP 向 cAMP 的转化，从而快速且持续地提高细胞内 cAMP 水平 [39-41]。与此药理特性一致，围绕种子基因 Adcy1 和 Kcnn2 构建的相互作用网络（图 5D）显著富集于 cAMP 信号通路（图 S8A）。此外，AC 家族成员 Adcy1 在 Zbtb18+/− 小鼠的 DG 中显著下调（图 S10A-B）。随后，我们通过每日灌胃连续 14 天给予 Zbtb18+/− 小鼠佛司可林，以 5% DMSO 作为溶剂对照。经佛司可林干预后，Zbtb18+/− 小鼠在明暗箱测试中表现出行为恢复，包括总移动距离、明室移动距离、进入明室次数以及两室间穿梭次数的恢复（图 5E）。同样，在旷场测试中，佛司可林挽救了总运动活性、中央区域移动距离占比、进入中心次数以及在中心停留时间（图 5F）。 5. 氯磺丙脲（Chlorpropamide）部分挽救了 Zbtb18 +/小鼠的异常行为在前额叶皮层的 L2/3/4 CTX 中，scPsyDrug 将 FDA 批准的氯磺丙脲列为 DrugBank 来源所有候选药物中的前 5 名（图 6A，图 S7A-B），其靶点为 Abcc8。氯磺丙脲是一种第一代磺酰脲类降糖药，通过结合 ATP 敏感性钾通道（K\ATP）的调节亚基——由 Abcc8/ABCC8 基因编码的磺酰脲受体 1（SUR1）来治疗糖尿病。在我们的数据中，围绕 Abcc8 及其种子基因构建的相互作用网络（图 S7C）显著富集于突触传递、谷氨酸能、神经发生调控和神经元凋亡过程等通路（图 S8B），表明在 L2/3/4 CTX 中观察到的 Abcc8 异常上调（图 S10C-D）可能与这些过程存在机制关联。随后，我们通过每日灌胃连续 14 天给予 Zbtb18 +/− 小鼠氯磺丙脲，以玉米油作为溶剂对照。经氯磺丙脲干预后，Zbtb18 +/− 小鼠在明暗箱测试中表现出行为恢复，包括总移动距离、明室移动距离、进入明室次数以及两室间穿梭次数的恢复（图 6C，图 S9A）。 6. 蛇床子素（Osthole）部分挽救了 Zbtb18 +/−小鼠的异常行为接下来，我们筛选中药活性成分以挽救 Zbtb18+/− 小鼠的异常行为，展示了 scPsyDrug 在中药成分重定位中的应用。通过使用 HERB（v2.0）数据库，scPsyDrug 在 L2/3/4 CTX 中优先排序了蛇床子素（图 6B，图 S7D-E），其靶点为 Parp1。聚（ADP-核糖）聚合酶 1（Parp1）催化自身及多种蛋白底物的翻译后修饰，参与多种细胞过程 [42]。围绕 Parp1 及其种子基因构建的相互作用网络（图 S7F）显著富集于神经退行性疾病、兴奋性突触、钙信号通路和 FoxO 信号通路相关通路（图 S8C），表明在 L2/3/4 CTX 中观察到的 Parp1 异常上调（图 S10E-F）可能与这些信号通路耦合。受此启发，我们通过每日灌胃连续 14 天给予 Zbtb18+/− 小鼠蛇床子素，以玉米油作为溶剂对照。结果显示，蛇床子素治疗挽救了 Zbtb18+/− 小鼠在明暗箱测试中的行为，包括总移动距离、明室移动距离、进入明室次数以及两室间穿梭次数（图 6C）。旷场测试中的异常行为也部分被蛇床子素挽救（图 S9B）。总结本研究开发了scPsyDrug——首个专为精神障碍设计的细胞类型特异性互作驱动药物重定位计算流程，整合单细胞转录组、蛋白互作网络、药物-靶点关系及精神疾病风险基因，通过加权网络邻近度算法实现药物优先级排序；在MDD、SCZ、PD患者snRNA-seq数据中验证其高效召回已获批药物能力，并在Zbtb18⁺/⁻焦虑样小鼠模型中成功筛选并实验验证Forskolin、Chlorpropamide和Osthole的抗焦虑效应，同时拓展至中药活性成分Osthole的系统性重定位。更多结果和补充图表: PMID：42374032 DOI：10.1038/s41398-026-04226-9 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为您效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 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100 项与氯磺丙脲相关的药物交易

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