RN3161

一、小核酸药物核心作用机制小核酸药物主要分为siRNA（小干扰RNA）和ASO（反义寡核苷酸）两大类，核心是在转录/转录后水平精准调控基因表达，攻克传统小分子/抗体药无法靶向的“不可成药”靶点：1. siRNA：双链RNA分子，通过RNA干扰（RNAi）通路发挥作用。进入靶细胞后被组装到RNA诱导沉默复合体（RISC）中，正义链降解，反义链精准互补结合靶mRNA，触发AGO2内切酶切割靶mRNA使其降解，从根源上阻断致病蛋白的合成，主流GalNAc修饰可实现肝脏精准靶向，给药频率低至3-12个月一针。 2. ASO：单链寡核苷酸，可进入细胞核，作用更灵活：① 降解型：结合靶mRNA后招募RNase H酶切割mRNA，沉默致病基因；② 剪接调控型：结合pre-mRNA，调控外显子剪接，修复/生成功能性蛋白（如SMA治疗药物）；还可实现miRNA抑制等功能。二、全球已上市的核心小核酸药物（截至2026年4月）全球累计获批小核酸药物超20款（剔除退市品种），核心上市品种如下：1. siRNA类（7款已上市，均为肝脏靶向）靶点 药物名称 企业 获批时间 核心适应症 作用机制 1、药物名称：Patisiran（Onpattro），靶点为TTR。Alnylam在2018年上市，核心适应症为转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病变，作用机制是（ATTR-PN） 沉默肝脏TTR mRNA，减少错误折叠的TTR蛋白生成，抑制组织淀粉样沉积 。 2、药物名称：Givosiran（Givlaari），靶点为ALAS1。Alnylam在2019年上市，适应症为急性肝卟啉症（AHP），作用机制是通过沉默肝脏δ-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）mRNA，减少血红素合成通路毒性中间产物积累。 3、药物名称：Lumasiran（Oxlumo），靶点为HAO1，Alnylam在2020年上市，适应症是原发性高草酸尿症1型（PH1），通过沉默肝脏羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA，阻断草酸的从头合成。 4、药物名称：Inclisiran（Leqvio/英克司兰） ，靶点为PCSK9 ，诺华/Alnylam分别在2020年（欧盟）、2023年（中国）上市， 适应症是高胆固醇血症、动脉粥样硬化性心血管疾病，通过沉默肝脏PCSK9 mRNA，减少PCSK9蛋白表达，增加LDL受体循环，强效降低LDL-C，半年一针  5、药物名称：Vutrisiran（Amvuttra），靶点是TTR，Alnylam在2022年上市，适应症是 ATTR-PN、ATTR淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），通过GalNAc修饰长效siRNA，沉默TTR mRNA，每3个月一针，2025年销售额突破23亿美元  6、药物名称：Plozasiran（普乐司兰钠），靶点是APOC3，赛诺菲分别在2025年（FDA）、2026年（中国）上市，适应症是家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）、严重高甘油三酯血症，通过沉默肝脏APOC3 mRNA，降低APOC3蛋白表达，解除对脂蛋白脂酶的抑制，甘油三酯降幅超75% 2. ASO类（核心上市品种）靶点 药物名称 企业 获批时间 核心适应症 作用机制 1、药物名称：Nusinersen（Spinraza），靶点是SMN2，Ionis/百健在2016年上市，适应症是脊髓性肌萎缩症（SMA），通过剪接调控型ASO，修饰SMN2 pre-mRNA的剪接过程，增加功能性全长SMN蛋白表达。 2、药物名称：Eteplirsen/Golodirsen/Casimersen，靶点是DMD（外显子51/53/45），Sarepta在2021年上市，适应症为杜氏肌营养不良（DMD），通过外显子跳跃ASO，修复DMD基因的阅读框，生成截短但有功能的抗肌萎缩蛋白  3、药物名称：Inotersen（Tegsedi），靶点是TTR。Ionis 在2018年上市，适应症为ATTR-PN，通过降解型ASO，沉默TTR mRNA，减少毒性TTR蛋白生成  4、药物名称：Mipomersen（Kynamro）靶点是ApoB。Ionis在2013年上市，适应症为纯合子家族性高胆固醇血症，通过沉默ApoB mRNA，减少低密度脂蛋白合成，降低LDL-C。三、在研热门靶点及成药潜力排序按成药确定性从高到低，分为三大梯队，核心靶点均有人类遗传学验证，成药逻辑清晰： 1. 成药确定性极高（III期临床，2026-2027年大概率获批） （1）Lp(a)（脂蛋白a） 作用机制：沉默肝脏LPA基因的mRNA，降低循环中Lp(a)水平。遗传学已证实高Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病、主动脉瓣狭窄的独立危险因素，目前无针对性获批药物，临床需求极大。核心管线：诺华Pelacarsen（III期临床，2026年上半年读出终点数据）、安进Olpasiran（III期），均可使Lp(a)水平降幅超90%，显著降低心梗、卒中风险。 成药潜力：★★★★★，靶点验证充分，临床数据积极，是继PCSK9后下一代心血管小核酸核心品种，市场空间超百亿美元。（2）AGT（血管紧张素原） 作用机制：沉默肝脏AGT mRNA，减少血管紧张素原生成，从源头阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，实现长效降压。核心管线：Alnylam的Zilebesiran，正在开展III期万人临床试验，单次给药降压效果持续6个月，可解决高血压患者长期服药的依从性问题，2026年有望提交上市申请。成药潜力：★★★★★，高血压患者基数庞大，长效给药优势显著，靶点通路成熟，成药风险极低。（3）ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）作用机制：沉默肝脏ANGPTL3 mRNA，降低ANGPTL3蛋白表达，激活脂蛋白脂酶和内皮脂肪酶，同时强效降低LDL-C和甘油三酯。遗传学证实ANGPTL3功能缺失突变人群血脂水平显著更低，心血管疾病风险下降。核心管线：Arrowhead的Zodasiran（III期临床），针对纯合子家族性高胆固醇血症、严重高甘油三酯血症，对他汀类药物不耐受/无效患者优势显著。 成药潜力：★★★★☆，靶点验证充分，降脂谱广，填补难治性高血脂的治疗空白。（4）HBV（乙肝病毒相关靶点，HBsAg/HBx）作用机制：靶向HBV的RNA序列，沉默病毒基因表达，抑制乙肝表面抗原（HBsAg）等病毒蛋白生成，打破宿主免疫耐受，有望实现慢性乙肝的功能性治愈。 核心管线：GSK的Bepirovirsen（ASO，2026年2月日本已受理上市申请）、瑞博生物RBD1016（siRNA，靶向HBx，II期临床）、Alnylam的ALN-HBV，均可使HBsAg持续显著下降。 成药潜力：★★★★☆，乙肝全球患者基数庞大，现有疗法无法实现治愈，功能性治愈是行业终极目标，成药空间广阔。2. 高潜力临床后期靶点（II期临床，数据积极，成药逻辑清晰）（1）INHBE（减重/代谢）作用机制：沉默肝脏INHBE基因，减少其编码的Activin E蛋白表达，解除对脂肪分解的抑制，实现减脂增肌，无GLP-1类药物的胃肠道副作用，单次给药疗效持续超6个月。核心管线：大睿生物RN3161（全球进度第二，I期临床完成）、圣因生物SGB-7342（I期临床），猴模型中可使INHBE mRNA下调超90%，减重效果显著。成药潜力：★★★★，减重是全球最大慢病赛道，小核酸长效、无胃肠道副作用的优势显著，有望颠覆GLP-1治疗格局。（2）HTT（亨廷顿舞蹈症）作用机制：靶向沉默突变的亨廷顿基因（HTT）mRNA，减少毒性亨廷顿蛋白的生成，延缓神经退行性病变进展。核心管线：Ionis/罗氏的RO7234292（II期临床），可显著降低脑脊液中的突变HTT蛋白，改善患者临床症状，是目前CNS小核酸领域进度最快的管线之一。成药潜力：★★★☆，亨廷顿舞蹈症无有效治疗药物，靶点验证充分，核心瓶颈是血脑屏障递送，目前鞘内注射/新型递送技术已实现突破。（3）MAPT（Tau蛋白，阿尔茨海默病）作用机制：沉默MAPT基因mRNA，减少Tau蛋白表达，抑制神经原纤维缠结的形成，延缓阿尔茨海默病的认知衰退。核心管线：Arrowhead的ARO-MAPT（I/II期临床），通过新型递送技术实现皮下注射穿透血脑屏障，可显著降低脑内Tau蛋白水平，是AD领域极具潜力的疾病修正疗法。3. 前沿潜力靶点（早期临床，技术突破驱动）肿瘤靶点：KRAS、MYC、PD-L1、STAT3等，核心是解决肿瘤组织的递送难题，多采用LNP、抗体偶联等递送技术，目前多处于I期临床，成药潜力待验证，是下一代小核酸的核心突破方向。补体靶点：MASP-2、CFB，针对IgA肾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等补体介导的疾病，通过沉默补体通路关键基因抑制过度免疫激活，前沿生物FB700等管线处于临床前/早期临床阶段。肌肉靶向靶点：针对DMD、肌萎缩等疾病的新型肌肉递送小核酸，突破肝脏靶向的局限，目前处于临床前/早期临床阶段，是肝外递送的核心方向。 关于中国药学年鉴 感谢您阅读《中国药学年鉴》微信平台文章，也欢迎各位读者分享、转载、引用。 《中国药学年鉴》是由中国药科大学主办，涵盖我国药学领域各个方面的药学综合性年刊，内容包括专论、药学研究、新药研发、药学教育、药品生产与流通、医院药学、药品监管、人物、书刊、学会与学术活动、大事记等。 更多精彩回顾，请戳这里！ 中国药学会2021"最美科技工作者”评选揭晓 恒瑞VS复星：内部研发与外部合作 关于举办2021年中国药学大会的通知（第三轮） 中国药科大学孔令义团队在STTT发表肝纤维化治疗最新研究成果 来源：E药学苑

一、小核酸药物核心作用机制小核酸药物主要分为siRNA（小干扰RNA）和ASO（反义寡核苷酸）两大类，核心是在转录/转录后水平精准调控基因表达，攻克传统小分子/抗体药无法靶向的“不可成药”靶点：1. siRNA：双链RNA分子，通过RNA干扰（RNAi）通路发挥作用。进入靶细胞后被组装到RNA诱导沉默复合体（RISC）中，正义链降解，反义链精准互补结合靶mRNA，触发AGO2内切酶切割靶mRNA使其降解，从根源上阻断致病蛋白的合成，主流GalNAc修饰可实现肝脏精准靶向，给药频率低至3-12个月一针。 2. ASO：单链寡核苷酸，可进入细胞核，作用更灵活：① 降解型：结合靶mRNA后招募RNase H酶切割mRNA，沉默致病基因；② 剪接调控型：结合pre-mRNA，调控外显子剪接，修复/生成功能性蛋白（如SMA治疗药物）；还可实现miRNA抑制等功能。二、全球已上市的核心小核酸药物（截至2026年4月）全球累计获批小核酸药物超20款（剔除退市品种），核心上市品种如下：1. siRNA类（7款已上市，均为肝脏靶向）靶点 药物名称 企业 获批时间 核心适应症 作用机制 1、药物名称：Patisiran（Onpattro），靶点为TTR。Alnylam在2018年上市，核心适应症为转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病变，作用机制是（ATTR-PN） 沉默肝脏TTR mRNA，减少错误折叠的TTR蛋白生成，抑制组织淀粉样沉积 。 2、药物名称：Givosiran（Givlaari），靶点为ALAS1。Alnylam在2019年上市，适应症为急性肝卟啉症（AHP），作用机制是通过沉默肝脏δ-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）mRNA，减少血红素合成通路毒性中间产物积累。 3、药物名称：Lumasiran（Oxlumo），靶点为HAO1，Alnylam在2020年上市，适应症是原发性高草酸尿症1型（PH1），通过沉默肝脏羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA，阻断草酸的从头合成。 4、药物名称：Inclisiran（Leqvio/英克司兰） ，靶点为PCSK9 ，诺华/Alnylam分别在2020年（欧盟）、2023年（中国）上市， 适应症是高胆固醇血症、动脉粥样硬化性心血管疾病，通过沉默肝脏PCSK9 mRNA，减少PCSK9蛋白表达，增加LDL受体循环，强效降低LDL-C，半年一针  5、药物名称：Vutrisiran（Amvuttra），靶点是TTR，Alnylam在2022年上市，适应症是 ATTR-PN、ATTR淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），通过GalNAc修饰长效siRNA，沉默TTR mRNA，每3个月一针，2025年销售额突破23亿美元  6、药物名称：Plozasiran（普乐司兰钠），靶点是APOC3，赛诺菲分别在2025年（FDA）、2026年（中国）上市，适应症是家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）、严重高甘油三酯血症，通过沉默肝脏APOC3 mRNA，降低APOC3蛋白表达，解除对脂蛋白脂酶的抑制，甘油三酯降幅超75% 2. ASO类（核心上市品种）靶点 药物名称 企业 获批时间 核心适应症 作用机制 1、药物名称：Nusinersen（Spinraza），靶点是SMN2，Ionis/百健在2016年上市，适应症是脊髓性肌萎缩症（SMA），通过剪接调控型ASO，修饰SMN2 pre-mRNA的剪接过程，增加功能性全长SMN蛋白表达。 2、药物名称：Eteplirsen/Golodirsen/Casimersen，靶点是DMD（外显子51/53/45），Sarepta在2021年上市，适应症为杜氏肌营养不良（DMD），通过外显子跳跃ASO，修复DMD基因的阅读框，生成截短但有功能的抗肌萎缩蛋白  3、药物名称：Inotersen（Tegsedi），靶点是TTR。Ionis 在2018年上市，适应症为ATTR-PN，通过降解型ASO，沉默TTR mRNA，减少毒性TTR蛋白生成  4、药物名称：Mipomersen（Kynamro）靶点是ApoB。Ionis在2013年上市，适应症为纯合子家族性高胆固醇血症，通过沉默ApoB mRNA，减少低密度脂蛋白合成，降低LDL-C。三、在研热门靶点及成药潜力排序按成药确定性从高到低，分为三大梯队，核心靶点均有人类遗传学验证，成药逻辑清晰： 1. 成药确定性极高（III期临床，2026-2027年大概率获批） （1）Lp(a)（脂蛋白a） 作用机制：沉默肝脏LPA基因的mRNA，降低循环中Lp(a)水平。遗传学已证实高Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病、主动脉瓣狭窄的独立危险因素，目前无针对性获批药物，临床需求极大。核心管线：诺华Pelacarsen（III期临床，2026年上半年读出终点数据）、安进Olpasiran（III期），均可使Lp(a)水平降幅超90%，显著降低心梗、卒中风险。 成药潜力：★★★★★，靶点验证充分，临床数据积极，是继PCSK9后下一代心血管小核酸核心品种，市场空间超百亿美元。（2）AGT（血管紧张素原） 作用机制：沉默肝脏AGT mRNA，减少血管紧张素原生成，从源头阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，实现长效降压。核心管线：Alnylam的Zilebesiran，正在开展III期万人临床试验，单次给药降压效果持续6个月，可解决高血压患者长期服药的依从性问题，2026年有望提交上市申请。成药潜力：★★★★★，高血压患者基数庞大，长效给药优势显著，靶点通路成熟，成药风险极低。（3）ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）作用机制：沉默肝脏ANGPTL3 mRNA，降低ANGPTL3蛋白表达，激活脂蛋白脂酶和内皮脂肪酶，同时强效降低LDL-C和甘油三酯。遗传学证实ANGPTL3功能缺失突变人群血脂水平显著更低，心血管疾病风险下降。核心管线：Arrowhead的Zodasiran（III期临床），针对纯合子家族性高胆固醇血症、严重高甘油三酯血症，对他汀类药物不耐受/无效患者优势显著。 成药潜力：★★★★☆，靶点验证充分，降脂谱广，填补难治性高血脂的治疗空白。（4）HBV（乙肝病毒相关靶点，HBsAg/HBx）作用机制：靶向HBV的RNA序列，沉默病毒基因表达，抑制乙肝表面抗原（HBsAg）等病毒蛋白生成，打破宿主免疫耐受，有望实现慢性乙肝的功能性治愈。 核心管线：GSK的Bepirovirsen（ASO，2026年2月日本已受理上市申请）、瑞博生物RBD1016（siRNA，靶向HBx，II期临床）、Alnylam的ALN-HBV，均可使HBsAg持续显著下降。 成药潜力：★★★★☆，乙肝全球患者基数庞大，现有疗法无法实现治愈，功能性治愈是行业终极目标，成药空间广阔。2. 高潜力临床后期靶点（II期临床，数据积极，成药逻辑清晰）（1）INHBE（减重/代谢）作用机制：沉默肝脏INHBE基因，减少其编码的Activin E蛋白表达，解除对脂肪分解的抑制，实现减脂增肌，无GLP-1类药物的胃肠道副作用，单次给药疗效持续超6个月。核心管线：大睿生物RN3161（全球进度第二，I期临床完成）、圣因生物SGB-7342（I期临床），猴模型中可使INHBE mRNA下调超90%，减重效果显著。成药潜力：★★★★，减重是全球最大慢病赛道，小核酸长效、无胃肠道副作用的优势显著，有望颠覆GLP-1治疗格局。（2）HTT（亨廷顿舞蹈症）作用机制：靶向沉默突变的亨廷顿基因（HTT）mRNA，减少毒性亨廷顿蛋白的生成，延缓神经退行性病变进展。核心管线：Ionis/罗氏的RO7234292（II期临床），可显著降低脑脊液中的突变HTT蛋白，改善患者临床症状，是目前CNS小核酸领域进度最快的管线之一。成药潜力：★★★☆，亨廷顿舞蹈症无有效治疗药物，靶点验证充分，核心瓶颈是血脑屏障递送，目前鞘内注射/新型递送技术已实现突破。（3）MAPT（Tau蛋白，阿尔茨海默病）作用机制：沉默MAPT基因mRNA，减少Tau蛋白表达，抑制神经原纤维缠结的形成，延缓阿尔茨海默病的认知衰退。核心管线：Arrowhead的ARO-MAPT（I/II期临床），通过新型递送技术实现皮下注射穿透血脑屏障，可显著降低脑内Tau蛋白水平，是AD领域极具潜力的疾病修正疗法。3. 前沿潜力靶点（早期临床，技术突破驱动）肿瘤靶点：KRAS、MYC、PD-L1、STAT3等，核心是解决肿瘤组织的递送难题，多采用LNP、抗体偶联等递送技术，目前多处于I期临床，成药潜力待验证，是下一代小核酸的核心突破方向。补体靶点：MASP-2、CFB，针对IgA肾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等补体介导的疾病，通过沉默补体通路关键基因抑制过度免疫激活，前沿生物FB700等管线处于临床前/早期临床阶段。肌肉靶向靶点：针对DMD、肌萎缩等疾病的新型肌肉递送小核酸，突破肝脏靶向的局限，目前处于临床前/早期临床阶段，是肝外递送的核心方向。 信息来源：E药学苑  认识升级室 往期推荐 ! 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。  喜欢的点个“看一看”和"喜欢"吧 不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~