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欢迎关注凯莱英药闻 今日，信诺维医药宣布，公司在研1类新药——福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁，已于近日向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交了Pre-NDA申请。此次申请是基于 XNW4107-302 的研究结果。 上述三联药物有望成为全球首款广谱，且对鲍曼不动杆菌（CRAB）、铜绿假单胞菌（CRPA）和肠杆菌（CRE）三大碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）具有强大抗菌活性的新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）药品。其中，福诺巴坦（XNW4107）是信诺维自主研发的创新型 β-内酰胺酶类抑制剂，针对迫切需要解决的三大碳青霉烯耐药菌拥有非常好的抗菌活性，有望与亚胺培南以及西司他丁联合应用，未来市场潜力巨大。 关于XNW4107-302 XNW4107-302 研究是一项前瞻性、国际多中心、双盲、随机、阳性药物对照的III期注册性研究，旨在评估福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁相较于注射用亚胺西瑞（瑞来巴坦/亚胺培南/西司他丁）在治疗由革兰氏阴性菌感染引起的医院获得性肺炎（HABP）和呼吸机相关性肺炎（VABP）受试者中的有效性、安全性和耐受性。 研究结果显示，在主要研究终点——第 14 天全因死亡率方面，福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁达到了非劣效性结果。此外，在临床治疗成功率和耐药菌微生物清除率方面，福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁表现出比对照药更优异的结果。同时，福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁显示出良好的耐受性，在整个临床研究过程中表现出良好的安全性特征。 关于福诺巴坦 XNW4107为信诺维自主研发的新一代β-内酰胺酶抑制剂；在体外，XNW4107能够有效抑制OXA类β-内酰胺酶，这类酶是鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药的主要机制，而同类已上市或在研产品都缺乏对OXA的抑制活性。此外，在体内，XNW4107展示出良好的药代动力学特性，药代动力学参数与亚胺培南相似，方便临床与亚胺培南联合使用。 关于β-内酰胺酶类抑制剂 抗生素的使用过程中会出现细菌耐药的问题，其中一个产生耐药性的机制是细菌会分泌出β-内酰胺酶，从而影响β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。β-内酰胺酶抑制剂可以拮抗β-内酰胺酶的作用，与β-内酰胺类抗生素组合成复方制剂可避免细菌耐药性，增强抗菌效果。 β-内酰胺酶抑制剂能够抑制β-内酰胺酶与小分子β-内酰胺类抗生素的结合，恢复耐药细菌对小分子抗生素的敏感性，以达到抗菌的作用。临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦等。 据不完全统计，舒巴坦系列、他唑巴坦系列、克拉维酸系列、阿维巴坦系列组成的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，市场规模高达200亿元左右，占全身用抗细菌药规模份额由2019年的23%，提高到2023年的28%。 鉴于国内抗CRO药物的短缺，当前多个领头医药公司都致力于研发本土β-内酰胺酶抑制剂，并探索其与β-内酰胺类抗生素联合应用的活性，以期开发包含上述药物的β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，适应症集中于抗CRO领域。 除信诺维外，云顶新耀的Taniborbactam（VNRX-5133）是一种可阻断B类碳青霉烯酶的β-内酰胺酶抑制剂，能够同时抑制丝氨酸和金属β-内酰胺酶，其与头孢吡肟联合使用的III期研究正在进行。复星医药与明治制果药业共同开发的OP0595是一种对A和C类β-内酰胺酶具有活性的β-内酰胺酶抑制剂，其与头孢吡肟或氨曲南联合给药，针对治疗方案有限的成人需氧革兰阴性菌感染已于中国境内启动两项III期临床研究。 2019年，默沙东开发的新型β-内酰胺类三药复合制剂亚胺培南/西司他丁钠/雷利巴坦（亚胺西瑞）上市，用于治疗CRO感染导致的疾病，是目前唯一获批的三药复合制剂。2024年12 月，该组合疗法在国内获批上市，适用于治疗18岁及以上患者由敏感革兰阴性菌引起的下列感染：HABP/VABP、治疗药物选择有限或无替代治疗的复杂性尿路感染（cUTI）（包括肾盂肾炎）、治疗药物选择有限或无替代治疗的复杂性腹腔内感染（cIAI）。 信诺维开发的福诺巴坦与亚胺培南/西司他丁钠的三药复合制剂，有望实现国内“零”的突破，为抗CRO感染提供更多选择，同时为本土抗感染药物的研发注入信心。 关于细菌耐药 近些年，细菌对抗菌药的进化及交叉耐药性的产生使得已有的抗菌药疗效下降，耐药菌感染逐渐成为严重威胁人类健康的问题。世界卫生组织指出抗菌药耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一。据WHO 统计，到2030 年，某些国家对常用抗菌药的耐药率可能超过40%-60%，如果不采取行动，到2050 年抗菌药耐药性将造成1000 万人死亡，甚至超过2050 年癌症的死亡人数。 多重耐药性革兰阴性杆菌（MDR-GNB）是一类特殊的革兰阴性细菌。过去几年的研究已证明由MDR-GNB 引起的感染流行率显著增加，革兰阴性菌中的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌、鲍曼不动杆菌及绿脓杆菌已经发展为严重院内感染的主因，容易引发泌尿系统、肺、腹腔及血流感染等广泛感染。WHO 已将MDR-GNB 定为严重威胁，并且正在成为全球公共卫生的最大挑战，可能造成经济资源严重损失。我国MDR-GNB 耐药性问题同样比较严峻，根据2023 年全国细菌监测报告，碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的检出率保持高位。 根据弗若斯特沙利文报告，2018-2019 年我国多重耐药性革兰阴性杆菌抗菌药物保持稳定增长，2020 年由于疫情原因，市场规模同比小幅下降，2021 年市场恢复，2022 年集采和疫情原因再次下降，从2018 年的191 亿元到2023 年的178 亿元，复合年增长率-1.3%。展望后市，弗若斯特沙利文预测2023 年到2027 年，市场规模将增长至193 亿元，复合增长率2%，主要由于大类抗菌药将会面临国家集采导致销售额降低，后续市场规模将保持平稳增长，预计到2030 年达到225 亿元。 我国多重耐药性革兰阴性杆菌抗菌药物市场规模及预测 关于信诺维 信诺维成立于2017年，是一家兼具科研实力和商业化能力的平台型创新药公司。基于自主创新的靶向治疗、抗感染和PROTAC三大技术平台，信诺维已形成BLI抑制剂、EZH2抑制剂、hURAT1抑制剂以及新一代ADC等创新药管线，覆盖肿瘤、抗感染和代谢等疾病领域。目前公司已有多个产品处于临床研发阶段。 依托优秀的产品数据和对外授权能力，信诺维与国内外知名公司已达成数项对外授权合作，总金额数十亿美元。 参考资料 1、公司官网 2、E药学苑、飞派文献CRO 3、长城证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，本周（9月16日~9月22日），有15款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND），药物类型包括了小分子药物、单抗、双抗、多特异性抗体以及抗体偶联药物（ADC）、放射性药物等。这些产品拟用于治疗各类实体肿瘤、白血病、渐冻症、哮喘、终末期肾病等。本文将根据公开资料对这些产品进行介绍。 图片来源：123RF 恒瑞医药：注射用HRS-2183；HRS-2129片 作用机制：化药1类新药 适应症：革兰阴性菌引起的严重感染；急性疼痛 恒瑞医药两款1类新药首次获批临床，其中注射用HRS-2183拟开发用于革兰阴性菌引起的治疗选择有限或无治疗选择的严重感染（包括碳青霉烯耐药菌感染）；HRS-2129片拟开发用于急性疼痛。目前尚未从公开渠道查询到这两款产品的作用机制，从受理号可知两款产品均为化药。 挚盟医药：CB03-154片 作用机制：KCNQ2/3选择性开放剂 适应症：成人ALS 挚盟医药1类新药CB03-154片获批临床，拟开发治疗成人肌萎缩侧索硬化（又称“渐冻症”，ALS）。公开资料显示，这是挚盟医药研发管线中的一款针对中枢神经的创新药，为一款KCNQ2/3钾离子通道开放剂，它具有较好的离子通道选择性、化学和代谢稳定性、抗神经过度兴奋等活性。该产品此前治疗ALS适应症已经获得美国FDA授予孤儿药资格。 CSL Behring：CSL300（clazakizumab） 作用机制：靶向IL-6配体的单克隆抗体 适应症：终末期肾病透析患者 CSL Behring公司申报的clazakizumab获批临床，拟开发用于降低接受维持性透析的成人患者的心血管死亡和心肌梗死风险，他们有系统性炎症证据并且患有动脉粥样硬化性心血管疾病或糖尿病。公开资料显示，clazakizumab是一种靶向白细胞介素-6（IL-6）配体的单克隆抗体，拟开发适应症包括治疗慢性活动性抗体介导的排斥反应（AMR）， AMR是肾移植受者长期排斥反应的主要原因，目前在国际范围内处于3期临床阶段；以及用于终末期肾病(ESKD)透析患者，目前在国际范围内处于2期临床阶段。 普方生物：注射用PRO1286 作用机制：EGFR与cMET靶向双特异性ADC 适应症：实体瘤 普方生物（已被Genmab公司收购）1类新药注射用PRO1286获批临床，拟用于治疗实体瘤患者。根据普方生物公开资料，这是一款在研的EGFR与cMET靶向双特异性抗体偶联药物（ADC）。它由一种对EGFR和cMET具有微调亲和力的双特异性人IgG1抗体和专有的基于拓扑异构酶1抑制剂的连接药物sesutecan组成。Sesutecan是普方生物研发的新型亲水性载荷连接子，它极其亲水稳定并可裂解的，有望改善了小分子载荷的疏水性，并优化了ADC的整体理化性质。 信诺维：注射用亚胺培南西司他丁钠福诺巴坦 作用机制：抗菌药物复方制剂 适应症：医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎 信诺维医药申报的注射用亚胺培南西司他丁钠福诺巴坦获批临床，拟用于18岁及以上的患者，治疗由对本品敏感的革兰阴性菌，包括鲍曼不动杆菌，大肠杆菌（如肺炎克雷伯杆菌，大肠埃希菌），铜绿假单胞菌引起的以下感染：医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP/VABP）。公开资料显示，亚胺培南、西司他丁钠均为抗生素产品，福诺巴坦（XNW4107）是信诺维正在研发的新一代β-内酰胺酶类广谱抗耐药菌药物，目前正在进行全球多中心3期临床研究。 强生：Bleximenib胶囊 作用机制：Menin-KMT2A相互作用抑制剂 适应症：急性髓系白血病 强生（Johnson & Johnson）1类新药bleximenib胶囊获批临床，拟用于治疗携带组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A重排（KMT2Ar）或核磷蛋白1基因突变（NPM1m）的复发/难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。公开资料显示，bleximenib是一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，正在国际范围内开展1/2期临床研究。目前，Menin抑制剂被认为是一种治疗白血病的有前景的新疗法，尤其是对那些携带KMT2A基因重排或NPM1基因突变的AML患者。 希格生科：SIGX1094R片 作用机制：靶向FAK的创新药 适应症：晚期实体瘤 希格生科1类新药SIGX1094R片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据希格生科新闻稿介绍，这是该公司整合类器官疾病模型与AI研发出的针对FAK的创新靶向药物，拟用于治疗弥漫性胃癌及其他晚期实体瘤。该产品在弥漫性胃癌以及晚期腹水的临床前模型中表现出较好的治疗潜力，并在卵巢癌、三阴性乳腺癌及胰腺癌等恶性转移性癌症的治疗中展现出优异效果。目前该药物已获美国FDA和中国NMPA的IND批件，即将在中美开展临床试验。 Areteia Therapeutics：dexpramipexole片 作用机制：小分子嗜酸性粒细胞成熟抑制剂 适应症：重度嗜酸性粒细胞性哮喘 Areteia公司申报的dexpramipexole片获批临床，拟用于成人和≥12岁青少年重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的新型（非甾体类）口服附加维持治疗。公开资料显示，dexpramipexole是一种口服小分子药物，研究人员在临床开发过程中验证该产品具有嗜酸性粒细胞靶向作用，它可以通过抑制骨髓中的嗜酸性粒细胞的成熟和释放，治疗嗜酸性粒细胞性哮喘。该产品目前正在开展国际多中心3期临床研究，是一款潜在“first-in-class”嗜酸性粒细胞成熟抑制剂。 蓝纳成生物：18F-LNC1007注射液 作用机制：双靶点放射性体内诊断药物 适应症：诊断FAP和αvβ3阳性的成人实体瘤 蓝纳成生物1类新药18F-LNC1007注射液获批临床。这是一种新型双靶点放射性体内诊断药物，同时靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）和整合素αvβ3（αvβ3)，拟用于诊断FAP和αvβ3阳性的成人实体瘤。根据蓝纳成新闻稿介绍，18F-LNC1007可以进一步提高肿瘤的诊断效率，在临床前研究和临床转化研究中，该产品能够显著延长肿瘤摄取时间、提升肿瘤靶向效率，并具有良好的肿瘤成像质量，有希望在未来成为一种非侵入性示踪剂用于FAP和/或αvβ3阳性表达患者的临床诊断。 正大天晴：TQB2253注射液 作用机制：生物制品1类新药 适应症：晚期恶性肿瘤 正大天晴1类新药TQB2253注射液获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制，从受理号可知这是一款生物制品新药。 汇宇海玥医药：注射用HY07121 作用机制：靶向PD-1/TIGIT/IL-15的三靶点抗体融合蛋白 适应症：晚期实体瘤 根据汇宇制药公告，注射用HY07121（项目研发代号为HY-0007）为该公司全资子公司汇宇海玥自主研发的抗PD-1、抗TIGIT、IL-15/IL-15Rα双抗融合蛋白。体外药效学研究表明，该产品通过特殊设计获得的多抗分子在等摩尔数情况下，刺激人免疫细胞因子IFN-γ分泌水平比三个靶点联合用药表现出更优的潜力。该产品具备增强肿瘤免疫治疗疗效及克服免疫耐药的作用机制，本次获批临床的适应症为晚期实体瘤。 康方生物：AK137注射液 作用机制：CD73/LAG-3双抗 适应症：晚期恶性肿瘤 康方生物1类创新药AK137注射液获批临床，适应症为晚期恶性肿瘤。公开信息显示，AK137注射液是一款CD73/LAG-3双特异性抗体。根据公开渠道查询，目前全球以CD73或以LAG-3为靶点的在研新药已经处于后期临床研究阶段，但尚无同时靶向CD73及LAG-3的双抗新药获批临床。 百利药业：GNC-077多特异性抗体注射液 作用机制：多特异性抗体 适应症：实体瘤 百利药业申报的GNC-077多特异性抗体注射液获批临床，拟用于包括但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌等实体瘤。根据百利天恒早前公布的招股书资料，这是百利天恒基于多特异性抗体开发平台（GNC平台）开发的创新多特异性抗体分子。其分子结构中有靶向T细胞CD3及靶向T细胞免疫检查点的抗体结构域，以及靶向肿瘤抗原的抗体结构域。GNC-077可有效诱导naïve T细胞的激活、分化、增殖，可引导激活的T细胞靶向杀伤肿瘤抗原阳性的肿瘤细胞。 百济神州：注射用BGB-C354 作用机制：靶向B7-H3的ADC 适应症：晚期实体瘤 百济神州1类新药注射用BGB-C354获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤患者。公开资料显示，BGB-C354是一款靶向B7-H3的ADC，是百济神州在实体瘤领域布局的一款新分子实体。百济神州此前已经在美国和澳大利亚启动一项1期临床研究，评估BGB-C354单独或与抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Sep 21，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。