侃言胰腺癌号称“癌症之王”，而约93%的患者中发现KRAS突变，其中最为频繁的的KRASG12D亚型突变，约占42%。目前还没有针对这种突变有效的药物上市，但针对其的药物开发研究已经形成内卷之势。靶向KRASG12D突变的策略主要有:使用siRNA干扰下调KRASG12D的表达、抑制翻译后修饰或KRASG12D下游效应物、以及直接靶向KRASG12D。因KRAS蛋白结构的特征，无明显的小分子结合口袋，一直以来被认为是“不可成药”靶标，直到近些年，才有一些突破。接下来，就汇总一下关于直接靶向KRASG12D的小分子抑制剂的研发进展，如下图一览。01 | 直接靶向KRASG12D的治疗策略如下图，正常状态下KRAS蛋白接受上有细胞外信号，在激活状态、失活状态转变。当癌变时，如G12D致癌突变，导致下游信号持续性激活，如RAF/MEK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路，促进癌细胞增殖和存活。因此，作为治疗手段，目前已有的直接靶向突变靶标的策略有特异性靶向KRASG12D激活态、特异性靶向KRASG12D失活态、泛-KRAS抑制剂开发（激活态 or 失活态）、KRAS降解剂或PROTACs开发等策略。其中，针对激活态抑制剂的开发，已经开发了共价抑制剂、和非共价抑制剂等不同作用机制的抑制剂（分子胶、盐桥作用等）。基于KRAS/RAS降解剂的开发有特异性针对KRASG12D的研究，也有广谱的针对KRASG12X及以外，甚至针对HRAS、NRAS广谱性的降解剂开发。在众多的研发策略中，有独特的创新性研究，更多的对前人研究的Fast Follow，这里就不得不提Mirati的MRTX-1133，也是进展最快的KRASG12D非共价小分子抑制剂。MRTX1133 & Prodrug 9MRTX1133可以高效的结合KRASG12D的活性状态、和失活状态，并是野生型KRAS结合的500倍以上，具有很好的效力和选择性，但是其比较大的一个问题是口服生物利用度差。有研究通过对MRTX1133的Free Amine进行保护，形成前药，通过动物试验筛查一些列分子，发现Prodrug 9可以很大程度地改善MRTX1133的药代动力学问题，提高其生物利用度。目前，MRTX1133已经进入了临床1/2期研究阶段。KRAS G12D(on)抑制剂对于激活态的KRASG12D，之前介绍过针对其进行的的共价调控策略（YK-8S、R-7)、以及分子胶式抑制剂形成三元复合物调控上下游效应物和辅助因子等方式。其中，两种共价抑制剂来自于具有高亲和力的MRTX1133的修饰和共价改造。除此之外，还有BI-2852、恒瑞的HRS-4642（结构未揭示）激活态、非共价特异性小分子抑制剂。其中HRS-4642进入了临床1期、BI-2852还处于临床前阶段。针对激活态靶标，除了特异性抑制剂以外，来自不同组织和机构的研究人员还开发了一些列广谱性泛-KRAS抑制剂，相比于特异性抑制剂，泛-RAS/KRAS抑制剂的好处可以针对患者同时携带多种突变基因的癌变。但是这后也会有一定的风险，比如有些泛KRAS抑制剂同时也作用对野生型KRAS也有很高的选择性。目前开发的泛-RAS/KRAS（on）抑制剂有RMC-6236（临床1期）、RMC-7977、JAB-23400、BBP-454、ERAS-4、3144等，以及及针对激活态有针对失活态泛-KRAS抑制剂KS-58、JAB-23425。部分已经揭示结构KRAS G12D(off)抑制剂除了MRTX1133，针对失活态的KRASG12D靶标也有抑制剂开发，同样的，也是分为特异性靶向KRASG12D的抑制剂、以及广泛靶向的泛-RAS/KRAS抑制剂。特异性抑制剂有JAB22000、TJ-Z835、QTX3046、QTX3034、VRTX153、KAL-21404358，以及广谱性的抑制剂有BI-2865。目前除MRTX1133以外，没有进入临床阶段的分子。降解剂Astellas开发的ASP-3082特异性降解KRASG12D，目前已经入临床1期。除此之外，还有不少广谱性泛-RAS降解剂及PROTACs在临床前研究，如BIpanKRAS3、RC-U、pan-RAS iDab、VHL-aHRAS adPROM、K27-SPOP等。KRASG12D直接靶向性小分子抑制剂开发的挑战KRAS突变具有多种亚型，且各种亚型与野生型高度相似，并且没有明显的结合口袋。有些情况下，癌症患者可能携带多种致癌突变。因此在癌症治疗的药物开发中，尤其是胰腺癌，面临着多重的挑战。即使是开发比较早、进展比较快、高效力、高选择的MRTX1133也存在自身固有的一些挑战，比如口服生物利用度的问题、耐药性问题等。这就要求，一方面需要创新，开发新型的、高效、广谱的KRAS抑制剂，（而不仅仅作为一个搅局者，为了卷而卷）；另一方面需要研究KRASG12D不同抑制剂的作用机制，以及联合用药的可能，和开发，更好的服务于疾病的治疗。参考文献：1）A Small Molecule with Big Impact: MRTX1133 Targets the KRASG12D Mutation in Pancreatic Cancer. Clinical Cancer Research. 2024, 30(4), 655。10.1158/1078-0432.CCR-23-20982）RAS degraders: The new frontier for RAS-driven cancers. Molecular Therapy, 2023, 31(7), 1904.10.1016/j.ymthe.2023.03.0173）Multiple Strategies to Develop Small Molecular KRAS Directly Bound Inhibitors. Molecules, 2023, 28(8), 3615.10.3390/molecules28083615声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓
