TheRas, Inc.

在癌症研究中，RAS-PI3Kα信号通路的异常激活一直是科学家们关注的焦点。这一通路在多种肿瘤中扮演着关键角色，但针对它的药物开发却面临诸多挑战，尤其是如何避免干扰正常的胰岛素信号通路，以及带来的高血糖等副作用。在近期的《科学》论文中，来自弗雷德里克国家癌症研究实验室和BridgeBio Oncology Therapeutics（BBOT）的研究团队报道了一种名为BBO-10203的新型分子。BBOT的新闻稿件指出，这款“first-in-class”口服抑制剂通过阻断RAS-PI3Kα相互作用抑制多种肿瘤生长，且不会诱发高血糖副作用。BBO-10203的发现源于对RAS-PI3Kα相互作用结构的解析。研究团队通过晶体结构分析和分子模拟，设计出能够特异性阻断这一相互作用的化合物，并通过优化其药代动力学性质，最终得到了候选药物BBO-10203。论文指出，BBO-10203能够共价且特异性地结合PI3Kα的RAS结合域，从而阻断HRAS、NRAS和KRAS对PI3Kα的激活。这种作用机制与传统的PI3Kα抑制剂不同，后者通常通过抑制ATP结合位点来阻断酶活性，而BBO-10203则是直接阻止RAS蛋白与PI3Kα的相互作用。研究团队通过结构分析和分子设计，发现BBO-10203能够精准靶向PI3Kα中的半胱氨酸残基（C242），这一位点在其他PI3K亚型中并不存在，因此药物表现出高度选择性。在临床前实验中，BBO-10203展现出了广泛的抗肿瘤活性。它对KRAS或PIK3CA突变的肿瘤，以及HER2过表达的肿瘤均表现出显著抑制效果。值得注意的是，BBO-10203与多种靶向药物联用时效果更佳，例如与CDK4/6抑制剂、ER拮抗剂、HER2抑制剂或KRAS-G12C突变体抑制剂联合使用，能够进一步增强抗肿瘤效果。研究还发现，即使是那些携带KEAP1和STK11突变的难治性肿瘤，也能从这种联合治疗中获益。图片来源：123RF与其他PI3Kα抑制剂相比，BBO-10203的一大优势是其不会引发高血糖副作用。这是因为胰岛素信号通路不依赖于RAS介导的PI3Kα激活来促进葡萄糖摄取。研究团队在小鼠模型中证实，即使在高剂量下，BBO-10203也不会影响血糖水平，而传统的PI3Kα抑制剂则会导致明显的血糖升高。这一特性为BBO-10203的临床应用提供了重要的安全性保障。目前，BBO-10203已进入I期临床试验，用于治疗HR+/HER2-或HER2+乳腺癌、KRAS突变结直肠癌（CRC）以及KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这项研究展示了靶向蛋白质相互作用在药物开发中的潜力，为多种癌症的治疗带来潜在新策略。随着临床试验的推进，科学家们将进一步验证这一药物在人体中的安全性和有效性，期待这些发现能够转化为造福众多癌症患者的疗法。参考资料：[1] Dhirendra K. Simanshu et al., BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adq2004[2] BBOT Announces Publication in Science Highlighting Preclinical Data that Supports the Potential for RAS:PI3Kα Breaker BBO-10203 to Provide Therapeutic Benefit across Multiple Tumor Types. Retrieved on June 13th, from https://www.businesswire.com/news/home/20250612982572/en/BBOT-Announces-Publication-in-Science-Highlighting-Preclinical-Data-that-Supports-the-Potential-for-RASPI3K-Breaker-BBO-10203-to-Provide-Therapeutic-Benefit-across-Multiple-Tumor-Types欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

在一项新的研究中，一种新型抗癌候选化合物已展现出阻断肿瘤生长的能力，且不会引发常见且严重的副作用。该化合物由劳伦斯利弗莫尔国家实验室（LLNL）、BridgeBio肿瘤学治疗公司（BBOT）和弗雷德里克国家癌症研究中心（FNLCR）共同开发。相关研究结果发表在《科学》杂志上。六年磨一剑BBO-10203 的诞生，源于六年前的一次科学创想。2018 年，FNLCR 的科学家们发起了一项旨在靶向 RAS 和 PI3Kα 相互作用的合作项目。RAS 和 PI3K 通路在癌症中频繁突变，它们的异常激活犹如打开癌症生长的 “潘多拉魔盒”，但长期以来，安全有效地靶向这两个通路一直是科研界的难题。BBO-10203 被形象地称为“破坏剂”，它创造性地切断了癌症信号传导的关键链路，同时巧妙地避开了对正常血糖控制的干扰，解决了传统治疗中高血糖频发的困境。在实验室测试和动物模型中，BBO-10203 展现出了卓越的广谱抗癌活性。它在 HER2 阳性、PIK3CA 突变和 KRAS 驱动等多种癌症类型中均能有效抑制肿瘤生长，并且与现有乳腺癌、肺癌和结直肠癌疗法联合使用时，还能显著增强治疗效果，为临床治疗提供了更强大的武器。高性能计算赋能BBO-10203 的快速设计与开发，是高性能计算与人工智能在药物发现领域的一次完美 “联姻”。LLNL 的利弗莫尔计算机辅助药物设计（LCADD）平台，融合了人工智能、机器学习和基于物理的建模技术，借助美国能源部的世界级超级计算资源 Ruby 和 Lassen，在化合物合成之前精准模拟和预测药物行为，极大地加速了研发进程。从 2018 年项目启动到如今进入 I 期临床试验，短短六年时间里，LLNL/BBOT/FNLCR 团队已将三种小分子抗癌化合物推进至临床试验阶段，BBO-10203 是其中第二个进入患者治疗的候选化合物。首个候选化合物 BBO-8520 于 2024 年进入人体临床试验，靶向非小细胞肺癌中的 KRAS-G12C 突变。这种结合人工智能、模拟和结构建模的计算优先方法，不仅大幅降低了药物研发成本和时间，更实现了分子设计在实验室合成前的优化，显著提高了研发成功率。靶向 “不可靶向”FNLCR 研究人员最初利用 “分子胶水” 化合物稳定 RAS-PI3Kα 相互作用，进行详细的结构研究。在意识到这种相互作用也可以被破坏后，他们提出将分子胶水转化为破坏剂的创新想法。BBOT 与 LLNL 紧密合作，借助早期化合物及超过 50 个晶体结构的深刻见解，通过迭代优化提升了破坏剂分子的活性、选择性和药代动力学特性。这一过程不仅成功将破坏剂转化为候选药物，更攻克了靶向此前被认为 “不可靶向” 的蛋白质界面的难题，为 BBO-10203 的开发奠定了坚实基础。它代表了一种全新的抗癌治疗思路，通过精准打击癌症的信号通路，实现了对癌症的高效抑制，同时避免了传统药物的毒性问题。临床试验开展在即目前，BBO-10203 的 I 期临床试验正在如火如荼地进行中，重点关注晚期肿瘤患者，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌等由 RAS 蛋白突变驱动的常见癌症类型。该试验旨在全面评估候选药物的安全性、剂量及初步疗效。随着临床数据的不断涌现，研究人员对 BBO-10203 为 PI3Kα 通路抑制剂设定新标准的潜力充满信心。他们希望这款化合物能够成为一类新型癌症治疗药物的代表，不仅在疗效上取得突破，更在安全性上为患者带来更优质的治疗体验。BBO-10203 的出现，是癌症治疗领域的一座新里程碑。它不仅承载着科研人员的智慧与汗水，更寄托着无数癌症患者的期望。未来，随着研发的深入和临床试验的推进，我们有理由相信，这款 “破坏剂” 将在抗癌战场上大放异彩，为人类战胜癌症的征程注入新的动力。参考文献：Dhirendra K. Simanshu et al, BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adq2004.本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

BBO-10203 的出现，是癌症治疗领域的一座新里程碑！ 在一项新的研究中，一种新型抗癌候选化合物已展现出阻断肿瘤生长的能力，且不会引发常见且严重的副作用。该化合物由劳伦斯利弗莫尔国家实验室（LLNL）、BridgeBio肿瘤学治疗公司（BBOT）和弗雷德里克国家癌症研究中心（FNLCR）共同开发。相关研究结果发表在《科学》杂志上。 六年磨一剑 BBO-10203 的诞生，源于六年前的一次科学创想。2018 年，FNLCR 的科学家们发起了一项旨在靶向 RAS 和 PI3Kα 相互作用的合作项目。RAS 和 PI3K 通路在癌症中频繁突变，它们的异常激活犹如打开癌症生长的 “潘多拉魔盒”，但长期以来，安全有效地靶向这两个通路一直是科研界的难题。BBO-10203 被形象地称为 “破坏剂”，它创造性地切断了癌症信号传导的关键链路，同时巧妙地避开了对正常血糖控制的干扰，解决了传统治疗中高血糖频发的困境。 在实验室测试和动物模型中，BBO-10203 展现出了卓越的广谱抗癌活性。它在 HER2 阳性、PIK3CA 突变和 KRAS 驱动等多种癌症类型中均能有效抑制肿瘤生长，并且与现有乳腺癌、肺癌和结直肠癌疗法联合使用时，还能显著增强治疗效果，为临床治疗提供了更强大的武器。 高性能计算赋能 BBO-10203 的快速设计与开发，是高性能计算与人工智能在药物发现领域的一次完美 “联姻”。LLNL 的利弗莫尔计算机辅助药物设计（LCADD）平台，融合了人工智能、机器学习和基于物理的建模技术，借助美国能源部的世界级超级计算资源 Ruby 和 Lassen，在化合物合成之前精准模拟和预测药物行为，极大地加速了研发进程。 从 2018 年项目启动到如今进入 I 期临床试验，短短六年时间里，LLNL/BBOT/FNLCR 团队已将三种小分子抗癌化合物推进至临床试验阶段，BBO-10203 是其中第二个进入患者治疗的候选化合物。首个候选化合物 BBO-8520 于 2024 年进入人体临床试验，靶向非小细胞肺癌中的 KRAS-G12C 突变。这种结合人工智能、模拟和结构建模的计算优先方法，不仅大幅降低了药物研发成本和时间，更实现了分子设计在实验室合成前的优化，显著提高了研发成功率。 靶向 “不可靶向” FNLCR 研究人员最初利用 “分子胶水” 化合物稳定 RAS-PI3Kα 相互作用，进行详细的结构研究。在意识到这种相互作用也可以被破坏后，他们提出将分子胶水转化为破坏剂的创新想法。BBOT 与 LLNL 紧密合作，借助早期化合物及超过 50 个晶体结构的深刻见解，通过迭代优化提升了破坏剂分子的活性、选择性和药代动力学特性。 这一过程不仅成功将破坏剂转化为候选药物，更攻克了靶向此前被认为 “不可靶向” 的蛋白质界面的难题，为 BBO-10203 的开发奠定了坚实基础。它代表了一种全新的抗癌治疗思路，通过精准打击癌症的信号通路，实现了对癌症的高效抑制，同时避免了传统药物的毒性问题。 临床试验开展在即 目前，BBO-10203 的 I 期临床试验正在如火如荼地进行中，重点关注晚期肿瘤患者，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌等由 RAS 蛋白突变驱动的常见癌症类型。该试验旨在全面评估候选药物的安全性、剂量及初步疗效。 随着临床数据的不断涌现，研究人员对 BBO-10203 为 PI3Kα 通路抑制剂设定新标准的潜力充满信心。他们希望这款化合物能够成为一类新型癌症治疗药物的代表，不仅在疗效上取得突破，更在安全性上为患者带来更优质的治疗体验。 BBO-10203 的出现，是癌症治疗领域的一座新里程碑。它不仅承载着科研人员的智慧与汗水，更寄托着无数癌症患者的期望。未来，随着研发的深入和临床试验的推进，我们有理由相信，这款 “破坏剂” 将在抗癌战场上大放异彩，为人类战胜癌症的征程注入新的动力。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Dhirendra K. Simanshu et al, BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adq2004.