VVD-442

《科学》杂志最新发表研究揭示了一类靶向PI3Kα亚型RAS结合域（RBD）内半胱氨酸242（Cys242）的共价小分子化合物。该类化合物能特异性阻断RAS与PI3Kα的相互作用，在临床前模型中展现出对RAS突变及HER2过表达肿瘤的显著抑制效果，同时成功规避了传统PI3K抑制剂常见的高血糖毒性。目前相关化合物已进入I期临床试验。 机制突破：从激酶抑制到相互作用干预的创新转变 传统PI3K抑制剂的临床困境 RAS癌基因的突变激活存在于20%的人类癌症中，其通过同时激活MAPK与PI3K两条致癌通路，驱动肿瘤呈现高侵袭性表型。尽管联合抑制两条通路在临床前模型中显示出协同疗效，但传统PI3K激酶活性抑制剂（如阿培利司）因缺乏亚型选择性和作用特异性，在临床应用中面临两大核心问题： 1. 靶点相关毒性：这类抑制剂同时阻断PI3K的RAS依赖性与非RAS依赖性信号传导，导致胰岛素介导的血糖稳态紊乱（高血糖）、皮疹等剂量限制性毒性，严重影响患者耐受性； 2. 疗效局限：单一通路抑制易诱发耐药，且对HER2过表达等非RAS驱动型肿瘤的覆盖不足。 此外，RAS-PI3K相互作用在癌细胞中主要发挥信号放大作用，而在正常细胞调控中并非必需——这一生物学特性为“选择性阻断致癌信号”提供了理论基础，也成为本研究的核心设计逻辑。 新型作用机制：精准靶向蛋白-蛋白相互作用 ▪ 独特靶点：特异性靶向p110α亚型RBD结构域内的Cys242残基 研究团队通过基于质谱的化学蛋白质组学技术，鉴定出PI3K p110α亚型特有的Cys242位点——该位点紧邻RAS结合结构域（RBD），且在其他PI3K亚型（如p110γ、p110δ）中缺失，Cys242为p110α特有，确保精准靶向，也确保了化合物的亚型选择性。 ▪ 功能保留：仅阻断RAS依赖性信号传导，保留PI3K其他正常功能 通过药物化学优化，筛选出的小分子化合物（VVD-442、VVD-699等）可与Cys242形成稳定共价结合，从源头阻断RAS与p110α的相互作用。 ▪ 构象调控：通过诱导RBD结构域构象变化，空间阻碍RAS结合 与传统PI3K抑制剂直接抑制激酶活性不同，Cys242靶向化合物通过诱导p110α构象重排（α螺旋4 N端2.8 Å位移、Tyr246侧链2.4 Å位移），破坏RAS与p110α的静电互补性和结构互补性，从而抑制RAS介导的PI3K激活。关键在于，这类化合物不影响p110α的脂质激酶活性，使其仍能正常介导胰岛素信号传导，从机制上规避了高血糖等副作用。 Cys242靶向化合物具有双重作用谱 - 对KRAS G12C、G12D、G12V等多种突变亚型均能有效阻断RAS-PI3K信号，覆盖肺癌、结直肠癌、胰腺癌等常见RAS驱动型癌症； - 意外发现其对HER2过表达型肿瘤具有强效抑制作用，且通过不依赖RAS的独特机制（干扰p110α RBD结构域在HER2信号通路中的非经典功能）实现，为乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等HER2阳性肿瘤提供了新的治疗选择。 临床前证据：疗效与安全性的双重验证 ▪ RAS突变模型：在KRAS G12D/V/C等多种突变类型的PDX模型中证实有效 - 在KRAS突变型H358（G12C）、A549（G12S）细胞系中，VVD-699可有效抑制AKT磷酸化（pAKT），且该抑制作用在p110α C242S同源敲入细胞中完全消失，证实其作用依赖Cys242靶向； - 在FaDu（KRAS扩增）异种移植瘤模型中，VVD-699（30 mg/kg BID）的抑瘤效果与临床暴露量下的阿培利司相当，且未引起血糖或胰岛素水平的显著变化。 ▪ HER2过表达模型：对HER2阳性肿瘤敏感性更强，揭示RBD在HER2信号中的新功能 - 在HER2过表达型N87细胞中，VVD-699对pAKT的抑制率显著高于泛RAS抑制剂RMC-6236（近乎完全抑制），且不依赖RAS亚型（RRAS、MRAS等），验证了非RAS依赖机制； - 在HER2过表达患者来源异种移植瘤（PDX）模型中，化合物单药即展现出显著生长抑制； 全谱蛋白质组分析显示，VVD-699在IC50值25倍剂量下，仅对p110α的Cys242位点具有特异性结合，对其他30,000余个半胱氨酸残基无显著影响，选择性优势显著。 联合治疗策略：提升疗效的关键路径 ▪ 与MEK抑制剂协同 同时阻断PI3K/AKT和MAPK两条关键通路，在多种RAS突变模型中实现协同增效。 VVD-699与MEK抑制剂比美替尼联合，在A549、H1975异种移植瘤中实现持久肿瘤稳定。 ▪ 增强KRASG12C抑制剂敏感性 解决KRAS G12C抑制剂治疗后PI3K通路快速反弹的耐药机制，与阿达格拉西布联合在原位肺癌模型中实现100%完全缓解，远优于单药治疗（阿达格拉西单药组长期存活率仅40%）。 ▪ 耐药克服：阻断PI3K通路反弹激活 针对KRAS G12C抑制剂治疗后常见的PI3K通路反弹激活（由野生型H/NRAS介导），VVD-699可在索托拉西布处理24小时后仍维持pAKT抑制，有效阻断耐药机制。这一发现为解决KRAS抑制剂临床耐药提供了全新联合策略。 临床转化价值：从机制创新到临床应用 ▪ 适用人群精准定位 该类化合物的临床适用场景明确，包括： - 携带KRAS G12C、G12D、G12V等突变的肺癌、结直肠癌、胰腺癌患者。 - HER2过表达/扩增的乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌患者。 - 对现有KRAS抑制剂、PI3K抑制剂耐药的患者（联合治疗方案）。 ▪ 临床试验进展 目前，与VVD-699结构相关的化合物已进入Ⅰ期临床试验，主要终点包括安全性、耐受性、药代动力学特征，以及与KRAS抑制剂/MEK抑制剂联合使用的初步疗效。基于临床前数据，该类化合物预计在高剂量下仍能保持良好耐受性，为剂量优化提供了空间。 ▪ 技术延伸：生物标志物与联合策略 研究团队提出，未来需重点探索： - 开发基于Cys242结合效率的生物标志物检测方法，优化患者筛选。 - 拓展联合治疗场景，如与PD-1/PD-L1抑制剂、ADC药物的协同效应。 - 探索化合物在EGFR突变（尤其是奥希替尼耐药）等其他PI3K通路依赖型肿瘤中的应用。 总结与展望 Cys242靶向化合物的出现，不仅解决了传统PI3K抑制剂的毒性难题，更通过“位点特异性-双重适应症-耐药克服”的三重优势，为RAS/HER2相关癌症提供了一体化治疗方案。其核心创新在于：通过深入解析RAS-PI3K相互作用的结构生物学特征，实现了“致癌信号精准阻断”与“正常生理功能保留”的平衡，为靶向治疗的设计提供了新范式。 对于医疗与生物医药从业者而言，该研究的启示在于： - 亚型特异性位点的挖掘的是提高靶向药物选择性的关键。 - 基于通路生物学特性的“信号节点阻断”而非“通路完全抑制”，是降低治疗毒性的有效策略。 - 跨癌种适应症的拓展需依赖对药物作用机制的深度解析。 随着Ⅰ期临床试验的推进，这类化合物有望在3-5年内进入关键临床阶段，为广大RAS突变、HER2过表达癌症患者带来更安全、更精准的治疗选择，同时推动精准肿瘤学向“机制导向、多靶点协同、低毒高效”的方向持续发展。 欢迎扫码关注我们 推荐阅读 晚期肺鳞癌迎破局性新药！双抗疗法无进展生存期突破11个月，疾病进展风险直降40% NEJM重磅：芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）为EGFR耐药肺癌带来生存突破，死亡风险降低40% 破局小细胞肺癌治疗困境：I-DXd(II期数据)展现强劲疗效，重塑后线治疗格局 参考资料 Klebba JE, Roy N, Bernard SM, et al. Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2. Science. 2025 Oct 9:eadv2684. doi: 10.1126/science.adv2684.

10月9日，拜耳的子公司Vividion Therapeutics在《科学》杂志上发表一篇文章，通过特异性阻断RAS和PI3Kα之间的相互作用来抑制RAS依赖性PI3Kα致癌信号传导的小分子的发现和临床前表征， 不会破坏稳态信号传导。名为 VVD-699 等化合物可以有效抑制 RAS 突变肿瘤和 HER2 过表达肿瘤的生长，且不会引起与传统 PI3Kα 抑制剂相关的高血糖等毒性。 RAS突变存在于约20%的人类癌症中，通过同时激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）两条关键通路，导致疾病极具侵袭性。虽然在RAS驱动的癌症细胞和动物模型中，同时抑制MAPK和PI3K通路效果更佳，但由于传统PI3Kα抑制剂会抑制RAS依赖性和非依赖性PI3K信号传导，导致严重的剂量限制性毒性，最常见的是高血糖和皮疹，从而限制了其临床应用。这些毒性尤其会严重破坏胰岛素对葡萄糖稳态的调控。然而，研究表明，对PI3Kα的RAS结合域（RBD）进行基因破坏，可以在不影响葡萄糖稳态的情况下，阻碍RAS驱动的肿瘤生长。基于此，选择性地阻断RAS-PI3Kα相互作用，成为治疗RAS依赖性癌症的潜在策略。 研究人员开发了一系列新型小分子，它们能够与PI3K p110α RBD中独有的半胱氨酸242 (Cys242) 共价结合，从而阻断RAS对PI3Kα活性的激活。通过靶向化学蛋白质组学筛选，发现了多种能够选择性地与Cys242形成共价键的化合物，包括VVD-442、VVD-699、VVD-844和VVD-579等阻断剂。 这些化合物与p110α-Cys242的结合效力达到了纳米摩尔 (nM) 级别。通过X射线共晶结构分析发现，VVD-442结合在Cys242旁边的疏水槽中，并诱导了p110α RBD构象变化，使第4螺旋N端和Tyr246侧链发生位移。这种构象上的改变使得p110α的结合状态与RAS的结合状态不兼容，从而破坏了RAS-p110α的相互作用，而非通过直接的空间位阻。 VVD-699作为代表性分子，在KRAS突变的H358肺癌细胞裂解物中有效结合Cys242。在细胞水平上，VVD-699成功抑制了PI3Kα的下游靶标——AKT蛋白的磷酸化（pAKT），但它在生化分析中对PI3Kα的脂质激酶活性没有影响，证实了其作用机制是通过阻断相互作用。无论癌细胞携带何种KRAS或HRAS突变，VVD-699都能以相似的效力和程度抑制RAS与p110α的相互作用，并在多种RAS突变或KRAS/p110α共突变癌细胞系中抑制了pAKT的激活。 尽管VVD-699对KRAS突变细胞的体外生长影响较小，但人表皮生长因子受体2 (HER2) 过表达的细胞系却表现出独特的敏感性，pAKT抑制程度甚至高于RAS突变环境。在HER2过表达细胞N87中，VVD-699（阻断剂）和VVD-484（沉默配体，不影响RAS互动）均能强烈抑制pAKT，暗示Cys242配体对HER2信号传导的抑制可能通过RAS非依赖性机制发生。这一机制与直接抑制所有RAS异构体的分子（如RMC-6236）不同：在HER2OE细胞中，RMC-6236对pAKT的抑制效果高度可变，而VVD-699几乎可以完全抑制pAKT。研究进一步排除了该机制涉及非经典RAS亚型（如MRAS和RRAS）的可能性，因为VVD-484对这些相互作用没有强烈抑制作用。 在体内模型中，这些共价抑制剂展现了不错的效果。在FaDu（KRAS扩增）异种移植瘤小鼠模型中，VVD-699实现了与临床剂量alpelisib相当的肿瘤生长抑制。高剂量（30或100 mg/kg）的VVD-699在小鼠体内没有影响正常的血糖调节或胰岛素分泌，成功避免了传统PI3K抑制剂带来的高血糖这一限制性毒性。除了KRAS突变，这些化合物在HER2OE PDX模型 (BR10564) 中也抑制了肿瘤生长，并且VVD-844在对第三代EGFR抑制剂（osimertinib）产生耐药性的EGFR突变PDX模型 (CTG-3196) 中也显示出肿瘤抑制作用。 鉴于单独靶向RAS效应通路效果有限，联合治疗策略至关重要。将VVD-699与MEK抑制剂binimetinib联合使用，在A549和H1975异种移植瘤中实现了比单药治疗显著改善的持久肿瘤控制。此外，这些阻断剂在克服KRASG12C抑制剂的耐药性方面也显示出前景。例如，H2122细胞在sotorasib治疗24小时后，PI3K/AKT信号通路会恢复激活。但VVD-699能维持对pAKT的抑制，并且与sotorasib联合使用时，能在24小时内持续抑制PI3K/AKT和MAPK通路。 这可能是由于野生型H/NRAS参与了KRASG12C失活后的PI3Kα反馈再激活。在免疫健全的小鼠KRASG12C肺癌模型中，VVD-844与adagrasib联合治疗，实现了100%小鼠的完全且持久缓解，显著延长了生存期。VVD-699、sotorasib和binimetinib的三联疗法，在H2122异种移植瘤中更是实现了持久的肿瘤消退。 这些结果再次强调了RAS与p110α RBD相互作用在癌症细胞PI3Kα活性调控中的重要性。这项工作不仅证实了阻断RAS-PI3Kα相互作用可以有效抑制广泛RAS依赖性肿瘤的生长，还意外揭示了其在HER2过表达癌症中的独特疗效。尽管VVD-699（通过稳定不兼容构象阻断）与结构不同的BBO-10203（通过直接空间冲突阻断）在作用机制上有所区别，但两者对PI3Kα信号传导的影响惊人地相似，且均避免了传统PI3K抑制剂引起的高血糖问题。 PI3Kα激活是人类癌症中最常见的致癌事件之一。这种选择性靶向RAS和HER2介导的PI3Kα激活的新策略，有望克服传统PI3Kα激酶抑制剂治疗窗口窄的局限性。目前，基于这项研究进一步优化的分子（VVD-159642）已经进入临床I期试验 (NCT06804824)，为RAS通路激活和HER2过表达癌症患者带来了新的希望。 参考文献：Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标