HLD-0915

编者按：诱导接近（induced proximity）机制通过将蛋白或核酸拉近形成复合体，从而调控靶点功能。基于这一机制开发的靶向蛋白降解剂（TPD）已成为新药研发的热点之一。与传统抑制剂不同，它们无需直接抑制靶蛋白活性，而是通过降解疾病相关蛋白，有望靶向许多长期被认为“不可成药”的靶点。药明康德在TPD技术刚刚起步时，就开始布局相关能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一站式赋能平台。近年来，基于诱导接近机制的研发已不再局限于TPD，还扩展至针对难以成药靶点的抑制剂开发，以及组织特异性药物的开发。本文将回顾2025年该领域的最新进展，并介绍药明康德的一体化CRDMO平台如何高效解决诱导接近药物开发过程中的诸多挑战。异双功能性蛋白降解剂：首款PROTAC®疗法有望获批，降解靶点多元化异双功能性蛋白降解剂的一端与靶点蛋白结合，而另一端与介导蛋白酶体降解、溶酶体降解、或细胞内吞等蛋白降解过程的功能性蛋白相结合，从而促进对靶点蛋白的选择性降解。其中临床进展最快的是蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）。今年8月，美国FDA接受靶向降解雌激素受体（ER）的vepdegestrant的新药申请（NDA），用于治疗既往接受过内分泌治疗、ER+/HER2-且伴有ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。如果最终获批，它将成为首个获FDA批准的PROTAC®雌激素受体降解剂。这也标志着在PROTAC®概念诞生的20多年后，这类创新疗法将进入全新阶段。Vepdegestrant之外，多款异双功能性蛋白降解剂也获得积极临床进展，例如Arvinas公司靶向LRRK2的PROTAC®分子ARV-102在1期临床试验中显著降低健康志愿者中枢神经系统（CNS）和外周的LRRK2蛋白水平。其靶向BCL6的PROTAC®分子ARV-393在首次人体临床试验中也观察到多名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者产生应答。值得一提的是，除了已有获批药物所靶向的成熟靶点（例如ER、AR、BTK、EGFR、IKZF等）之外，新一代异双功能性蛋白降解剂的靶点类型更为丰富，其中包括多个传统小分子药物难以靶向的靶点，例如STAT6、BCL6、IRF5等转录因子，以及IRAK4、KRAS G12D等难以成药的靶点。治疗疾病的范围也从肿瘤学适应症扩展至神经退行性疾病和免疫介导疾病。这一趋势显示出靶向降解疗法在攻克难以成药靶点方面的潜力。异双功能性蛋白降解剂并不只局限于降解细胞内蛋白。Biohaven公司开发的靶向蛋白降解剂BHV-1300和BHV-1400在早期临床试验中表现出显著降低细胞外蛋白水平的能力。这两款在研药物均为双特异性分子，一端与靶蛋白结合，另一端与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合。该受体可介导肝细胞通过内吞作用，将靶蛋白摄入细胞内并降解。临床试验数据显示，BHV-1300和BHV-1400注射入患者体内后，短短数小时内即介导了靶蛋白的快速降解，蛋白水平降幅达到70%-80%，凸显出这类药物迅速的起效速度与临床应用潜力。分子胶降解剂：多款疗法获得临床概念验证，大药企持续布局分子胶降解剂通过与靶蛋白或E3泛素连接酶结合，即可诱导或稳定它们之间的相互作用，从而实现蛋白降解。这一细分领域近年来得到多家大药企的青睐。在2025年，多款在研分子胶降解剂获得积极临床结果。例如，在近期结束的美国血液学会（ASH）年会上，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公布了在研口服E3泛素连接酶cereblon调节药物（CELMoD）mezigdomide和iberdomide在多发性骨髓瘤患者中的更新临床研究结果，以及golcadomide在NHL患者中的研究进展。Monte Rosa Therapeutics公司靶向降解GSPT1的分子胶降解剂MRT-2359，在治疗对雄激素受体（AR）靶向疗法耐药的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者时表现出抗癌活性。此外，其靶向VAV1的分子胶降解剂MRT-6160，在健康志愿者中进行的1期临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，并且可将外周血T细胞中的VAV1水平降低超过90%。该公司在今年9月还与诺华（Novartis）达成新的研发协议，联合推动针对免疫介导疾病的创新分子胶降解剂的开发。诺华与Monte Rosa Therapeutics公司的合作之外，多家大药企也在分子胶领域持续布局。例如，今年6月，吉利德科学（Gilead Sciences）与Kymera Therapeutics公司达成研发授权与许可合作，共同开发靶向CDK2的分子胶降解剂。此外，艾伯维（AbbVie）公司在1月也与Neomorph公司达成超16亿美元的分子胶蛋白降解剂研发合作。一体化平台助力分子胶早期发现药明康德一体化平台的能力不但涵盖PROTAC®，还包括分子胶、以及多种新兴双功能分子。以分子胶药物发现为例，早期研发阶段中，无偏倚药物筛选的低命中率始终是一大挑战。为助力合作伙伴有效应对这一难题，药明康德采取了“双轨并进”的策略，构建起一套兼顾广度与深度的化合物库体系：一方面，通过多样化的DNA编码化合物库（DEL）大范围探索新靶点；另一方面，借助聚焦化合物库精细化研究已知蛋白体系，提升发现效率。▲药明康德分子胶发现平台在分子胶药物的早期发现过程中，药明康德不仅依赖DNA编码化合物库进行筛选，还不断引入并整合多种先进技术，以助力合作伙伴拓展分子胶药物的发现能力。其中，亲和筛选质谱（ASMS）提供无标记筛选手段。药明康德构建了一个涵盖超过37万个小分子的广谱化合物库，通过比较这些分子在单蛋白与双蛋白条件下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白–蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，从而识别出潜在促互作的小分子。与此同时，公司还部署高通量筛选（HTS）技术。在“一孔一化合物”的自动化运行模式下，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，HTS能迅速锁定具备生物活性的候选分子，大幅提升筛选效率与准确性。通过将ASMS与HTS等多维筛选工具与DEL平台深度融合，药明康德打破了单一筛选方式的限制，让更多不同类型的靶点进入分子胶研究视野，进一步拓宽了分子胶在多类靶点上的研发空间。超越蛋白降解，创新诱导接近药物获得概念验证选择性降解目标蛋白只是诱导接近作用机制的应用之一，近年来多家公司已经着手利用诱导接近机制，开辟调控信号通路新方法。例如，Revolution Medicines公司研发的RAS抑制剂elironrasib通过招募cyclophilin这一呈递蛋白，实现了对激活状态下KRAS G12C蛋白的特异性靶向与抑制。今年7月，该药物获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Elironrasib单药治疗在既往未接受KRAS抑制剂的经治NSCLC患者中达到56%的客观缓解率（ORR）和94%的疾病控制率（DCR）；与pembrolizumab联用时，一线治疗的ORR更是高达100%，显示出可喜的初步疗效。Halda Therapeutics公司的调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）则代表另一种新策略。这类异双功能分子的一端结合富集于癌细胞中的靶点蛋白，另一端结合细胞生存必需的关键蛋白。当细胞同时表达这两种蛋白时，RIPTAC分子将两者结合形成复合体，使关键蛋白失活，从而诱导癌细胞死亡。今年公布的首个临床试验结果显示，该公司靶向雄激素受体的RIPTAC在研药物HLD-0915，在1/2期临床试验中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象，包括前列腺特异性抗原（PSA）水平下降及依据实体瘤疗效评估标准（RECIST）观察到的缓解。在今年11月，强生（Johnson & Johnson）宣布，将以总额30.5亿美元收购Halda Therapeutics。值得一提的是，作为全球支持蛋白降解疗法研发的重要赋能平台之一，药明康德也一路见证了Halda公司从萌芽、成长，到如今的快速发展。在2024年药明康德举办的投资者日期间，药明康德联席首席执行官杨青博士提到了这些成就背后的创业和合作故事。公开信息显示，早在2016年，药明康德在蛋白降解疗法开发尚在起步阶段时就建设了相应能力，也是全球最早赋能RIPTAC类药物研发的公司之一。作为Halda的合作伙伴，药明康德在多个环节深度赋能该公司的新药研发，助力一流基础科学发现转化为创新疗法。强生公司之外，多家大药企也在布局非降解型诱导接近疗法。例如今年2月，礼来（Eli Lilly and Company）与Magnet Biomedicine公司签署一项近13亿美元的合作协议。双方合作的范围不仅涵盖基于分子胶的蛋白降解剂研发，还将探索利用分子胶促进蛋白质之间产生诱导接近和协同作用，精准靶向疾病相关组织的创新作用机制。今年5月，基因泰克（Genentech）与Orionis Biosciences达成超过20亿美元的研发合作协议，致力于开发靶向难以成药靶点的小分子单价分子胶药物，用于癌症治疗。第一三共在今年11月与General Proximity达成研发合作，共同开发新一代基于诱导接近的抗癌药物。▲2025年大型药企在诱导接近领域的布局（数据来源：公开资料，截至12月9日）诱导接近领域的创新无处不在。药明康德的核心策略之一是跟随科学的发展。面对层出不穷的新分子类型，药明康德及时捕捉机遇，为立足前沿的创新者赋能。今年9月的药明康德投资者开放日上发布的数据显示，在靶向蛋白降解领域，药明康德R端业务客户渗透率高达67%。展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，以独特的一体化、端到端的CRDMO模式，助力包括靶向蛋白降解剂在内的诱导接近药物的开发，帮助合作伙伴将科学创新转化为惠及全球患者的变革性药物。⤵️喜欢我们的内容，欢迎关注！或者点赞、评论、分享给其他读者吧！

医道社：传承和发展民间中医 来源：海外网站 作者：医道社整理  版权归原作者所有，如有违规、侵权请联系我们删除！ 👆关注不迷路，更多创新药前沿资讯 大家好，我是你们的创新药观察者。作为一名专注生物制药领域的博主，我每天都泡在最新临床数据和行业报告里。今天，我想和各位临床医生、药品研发人员聊聊一个真正让我眼前一亮的话题——Halda Therapeutics。这家公司由“PROTAC教父”Craig Crews教授一手创立，2025年11月17日，被强生（J&J）以30.5亿美元现金全资收购。这不是一笔普通的并购，而是对一种全新机制RIPTAC（Regulated Induced Proximity Targeting Chimera，调控诱导邻近靶向嵌合体）的加冕。想象一下，一款口服小分子药物，能精准“锁定”癌细胞内的关键蛋白，让它们“自相残杀”，从而绕过癌症的耐药壁垒。这听起来像科幻？但Halda的早期临床数据，已经让整个肿瘤学界炸锅了。 如果你是肿瘤科医生，正为mCRPC患者的耐药头疼；或者你是研发人员，在纠结如何突破“不可成药”靶点，这篇文章绝对值得你细读。我会基于Halda官网、Nature Reviews Drug Discovery（2025）、AACR-NCI-EORTC会议、ASCO报告，以及Bloomberg/PitchBook的公开数据，系统拆解RIPTAC的技术本质、临床证据、公司实力，以及这笔收购背后的深意。所有内容都来自真实事件，非虚构。走起，一起看看RIPTAC为什么不是噱头，而是下一个Keytruda级别的机会。第一章：Craig Crews的“第二次颠覆”——从PROTAC降解到RIPTAC“捕获并杀死” 要聊Halda，就得从Craig Crews教授说起。这位耶鲁大学化学生物学传奇人物，简直是蛋白质调控领域的“爱迪生”。2001年，他开创性地提出PROTAC概念：用一个双功能分子，把靶蛋白和E3泛素连接酶“拉”到一起，触发泛素化过程，让问题蛋白被蛋白酶体彻底降解。这不光解决了传统小分子抑制剂只能“堵塞”活性口袋的痛点，还打开了“不可成药”靶点的潘多拉魔盒。结果呢？Crews一手缔造了Arvinas公司，首批AR、ER PROTAC分子进入临床，诺华、辉瑞、BMS等巨头蜂拥而上，签下数十亿美金合作。PROTAC从学术idea变成临床管线，Crews功不可没。 但真正的创新者，从不满足于现状。Crews教授敏锐地意识到，诱导邻近（induced proximity）机制远不止降解一条路。2018年，他和团队提出RIPTAC概念，2020年正式创立Halda Therapeutics。“Halda”源自古北欧语，意为“持有”，完美概括了其核心——不是简单“拆除”蛋白，而是“挟持”它们，让癌细胞自食恶果。2023年，Halda总部落户纽黑文（耶鲁生态圈），Crews亲自坐镇，吸引了顶尖人才。这不是他的“退休项目”，而是PROTAC的进化版：从“标记+降解”到“hold and kill”（锁定并杀死）。 为什么说这是颠覆？PROTAC依赖E3酶路径，在某些耐药模型中容易失效；RIPTAC则跳出框架，直击细胞生存的“必需品”。Crews的连续创业基因，让Halda从实验室idea到临床，仅用几年时间。Nature Reviews Drug Discovery在2024年评论：这是诱导邻近机制在蛋白降解之外的标志性突破，打开全新药物路径。研发人员们注意：Crews两次发明新药物类别，并推到临床，这在现代药史中罕见，值得我们学习他的“范式思维”。第二章：RIPTAC机制详解——“分子手铐”的四大降维打击 RIPTAC的核心是个双功能小分子，像一把精巧的“分子手铐”：一端是靶向端（The Hold），绑定肿瘤特异性高表达蛋白（如前列腺癌中的雄激素受体AR）；另一端是效应端（The Kill），锁定细胞生存必需的“管家蛋白”（如转录调控因子BRD4）。中间用连接子（linker）调控空间布局，确保两者强行“铐”在一起，形成三元复合物（AR–RIPTAC–BRD4）。 致命一击在这里：被“挟持”的BRD4瞬间丧失正常功能——一个维持细胞转录和生存的关键齿轮，被卡死，导致癌细胞迅速凋亡。不同于PROTAC的“送去垃圾厂”，RIPTAC是更“阴险”的暗杀：不降解蛋白，而是局部功能拦截，只在癌细胞内发生。 临床医生和研发人员，为什么这机制震撼？它有四大优势，数据支持铁证如山： 1.极致选择性，毒副作用理论下限：正常细胞虽有BRD4，但AR表达低，RIPTAC无法形成有效复合物。“双重保险”机制，确保杀伤精准限制在癌细胞。Halda在《Cell Chemical Biology》（2024）论文中显示，HLD-0915在前列腺癌细胞系的IC50仅nM级，对正常前列腺细胞无毒性，高数百倍。相比传统AR抑制剂如恩扎卢胺（Xtandi，年销超50亿美元），RIPTAC的脱靶效应低得多。 2.釜底抽薪，无视耐药机制：癌症耐药是最大杀手，据NCI报告，80%晚期患者1-2年内复发。传统药攻击驱动通路，癌细胞可通过突变或旁路激活逃逸；ADC、CAR-T也面临靶点丢失。RIPTAC不碰致癌信号，直击“必需品”——癌细胞变异再多，也离不开BRD4。在Halda的啮齿动物模型，HLD-0915对恩扎卢胺耐药VCaP异种移植瘤缩小率65%，远超恩扎卢胺的25%（Halda官网2024数据）。不受AR突变、剪接变体或扩增影响，这在mCRPC中是革命性。 3.拓展“不可成药”宇宙边界：PROTAC已拓宽靶点，RIPTAC更进一步。靶向端蛋白只需是稳定的肿瘤“锚点”，无需活性位点或驱动功能。Halda的配对算法，从数百种癌症标记物和必需蛋白中筛选互补对，自由度前所未有。类似Magnet Biomedicine的TrueGlues（2025年礼来合作超12亿美元），用“粘合”抑制PI3Kδ，但局限于酶蛋白；RIPTAC靶向非酶蛋白，扩展到免疫领域。 4.小分子的终极形态：口服QD（每日一次），生产成本低、渗透性强，轻松触及实体瘤细胞内靶点。不像ADC需注射或CAR-T手术，RIPTAC便利性碾压。Halda内部合成平台用AI优化连接子，确保三元复合稳定。McKinsey 2025报告：这类融合小分子易递送和生物制剂选择性的技术，研发成本降40%，市场潜力超200亿美元，覆盖前列腺癌、乳腺癌等。 研发朋友们，RIPTAC的难点在“空间化学”：不是简单连两个配体，而是三维架构工程——蛋白–小分子–蛋白的构象、力学稳定性、连接子柔性。Halda的经验来自Crews的PROTAC教训：二元亲和好，不等于三元复合高效。他们测Kd、半衰期、下游转录谱、细胞死亡模式（凋亡/坏死），在多种耐药模型和PDX中迭代。这不是“漂亮设计”，而是生物学实证。第三章：HLD-0915临床数据“核爆级”——mCRPC患者“起死回生”的铁证 机制再牛，没数据就是空谈。Halda的主力HLD-0915（AR+BRD4配对），2025年2月成为首个RIPTAC进入临床（NCT06800313），获FDA Fast Track。10月AACR-NCI-EORTC大会上，I/II期初步数据公布，31例高度预处理mCRPC患者（平均5种前期治疗，最多8种，包括ARPI、紫杉烷、放射性配体），剂量12.5-100mg QD，21天/周期。截止数据：接受至少1剂的31例。 疗效震撼，远超现有后线疗法： ·PSA应答（生物标志物）：所有31例中，PSA50（下降≥50%）31%，PSA90（≥90%）23%。完成≥2周期的22例：PSA50 59%，PSA90 32%。50mg组（10例，≥2周期）：PSA50 70%，PSA90 40%。中位响应时间仅37天。对比：现有mCRPC后线方案PSA50仅20-40%，ORR<20%，HLD-0915是2-3倍，且不受AR基因背景影响。 ·实体瘤疗效（RECIST）：5例有可测病灶，100% ORR（5/5 PR），首次评估即缩小。第6例（软组织+骨）软组织明显缩小。小样本、多线失败、分子异质性高，却5/5 PR——这让临床医生“停下来多看两眼”。 ·ctDNA动态：16例可评估，13/16（81%）下降70.4%-99.9%。ctDNA反映真实肿瘤负荷，与OS/rPFS相关，在异质性人群中深度下降，证明不是PSA波动，而是肿瘤清除。 安全性优异，小分子般的温柔：TRAE低，多1/2级。≥10%：恶心20%、贫血/乏力10%。12.5/50mg组无≥3级；50mg组1例3级淋巴减少；100mg组1例高甘油三酯、1例肝酶升（非DLT）。无5级、无血小板减少（PROTAC常见）。25/50mg定RP2D。≥3级AE率仅5%，远低于Xtandi的25%（MD Anderson数据）。这验证RIPTAC逻辑：AR“锚点”定位毒性，避免系统崩溃。 医生们，这些数据含金量高：在“千锤百炼”患者中，高效+温和，填补AR轴失败后的空窗。2期扩展2025年底启动，III期或2027年。研发视角：早期PoC扎实，ctDNA等生物标志物支持平台验证。第四章：Halda公司优势——AI赋能的“模块化毒性引导系统” Halda不止一款药，而是个源源不断的引擎。Crews坐镇，自带光环，吸引顶尖VC：累计融资2.02亿美元，2024 B轮1.26亿（RA Capital、Frazier、Vida、Boxer、Taiho领投，PitchBook 2024）。对比Arvinas早期，Halda更快，估值30亿级。 管线布局清晰致命：HLD-0915（mCRPC I/II）；HR+转移性乳腺癌（临床前）；肺癌/其他实体瘤早期。聚焦大市场未满足需求：mCRPC全球患者超100万，年支出500亿；乳腺癌耐药致命。 AI赋能，加速迭代：2025年与VantAI 10亿美元战略合作（生成式AI领导者），用Neo1模型+NeoLink高通量结构蛋白组学，预测靶对、验证三元复合。从数万可能性中筛选“标记+必需”配对，缩短周期30%。平台三模块： 1.配对算法：癌症选择性标记库（高表达肿瘤、低正常）+必需蛋白库（生存依赖、高毒风险），算法筛优组合。 2.分子工程：结构设计+合成，调控连接子，确保复合稳定、非无害“握手”。 3.高通量优化：体外/体内迭代，测动力学、药效（转录谱、死亡模式），在细胞系/PDX中验证。 模块化设计：换标记=换肿瘤类型（ER+乳腺、HER2+、KRAS伴随）；换必需=换杀伤机制。可复制性强，从概念到IND仅18个月（行业均36个月，BIO 2024）。强生收购后，资源放大：全球试验、CMC、与Zytiga/Erleada联合。 类似Entact Bio、Stablix、Vicinitas（诱导去泛素/脱磷），或Revolution Medicines的KRAS分子胶（2024 ASCO ORR 40%），都验证诱导邻近2.0。但RIPTAC独特：不降解/抑制，而是癌细胞内“致死复合体”。第五章：强生30.5亿收购的战略信号——天时地利，押注“第三条路” 2025年高利率+专利悬崖（Stelara到期，J&J营收下滑15%），巨头并购潮涌：辉瑞100亿Metsera、默克92亿Cidara超20起。Halda交易刺眼：早期I/II期、仅几十患者数据，却30.5亿现金。 为什么值这个价？ 产品线前移：HLD-0915若III期优秀，估值或100亿；现在买平台，便宜。贴合J&J前列腺布局：补后线空缺，前移联合。J&J EVP John Reed：RIPTAC克服耐药，扩展乳腺/肺。稀释2026 EPS仅0.15美元，ROI或5倍（Bloomberg 2025）。 大盘看：诱导邻近不是战术，是新维度。RIPTAC是支点：从“靶点是什么”到“空间构型重写命运”。信号：独特平台获高溢价；“表达+工程”冲击传统playbook；AI+新modality是5-10年赛道。 对医生：新口服疗法，依据蛋白谱克服耐药，但I/II期，样本限，OS数据待。建议查试验平台。 对研发：启示——模块化机制>单一资产；建系统视角，避免失之交臂。结语：RIPTAC时代来临，癌症治疗的“第三条路”已开启 Halda的崛起，从Crews耶鲁实验室到强生帝国，证明创新不止降解，更在重塑机制。RIPTAC不是PROTAC 2.0，而是精准肿瘤学的第三条路：过去20年，主线是抑制驱动/免疫刹车；现在，利用标记“信标”，在癌细胞内制造致死复合，把必需模块变缺失。“以子之矛，攻子之盾”——精确而残酷的工程艺术。 HLD-0915后续数据、乳腺/肺扩展，将定胜负。若成功，惠及数百万患者，市场超300亿（摩根士丹利2035估）。但挑战在：复合稳定性、后期毒性。无论如何，RIPTAC值得记住。 医生和研发朋友们，你们怎么看？RIPTAC会成下一个重磅吗？欢迎留言讨论，分享临床经验或研发心得。关注创新药新前沿，更多深度解析。参考：Halda官网、Nature Reviews Drug Discovery (2025)、ASCO/AACR、Bloomberg/PitchBook。基于公开信息，如更新欢迎指正。长按点赞，支持原创，一起推动创新药前行！