AdipoRon

第八部分：检验HFpEF的脂肪因子假说：理解当前与未来治疗对内脏脂肪与脂肪因子分泌的影响 一个健全且有用的概念框架不仅应反映病理生理学研究的发现，还应与现有的当前治疗证据相一致并有助于解释。此外，一个有价值的范式应为潜在的重用现有药物与开发用于HFpEF临床试验的新分子定义路线图。 脂肪因子假说提出，内脏脂肪组织的扩张与功能失调转化通过改变影响心脏、血管系统与肾脏健康的生物活性分子的分泌来驱动HFpEF的发病机制。因此，重要的是要了解当前的HFpEF干预措施是否能够改善内脏脂肪过剩并恢复健康的脂肪因子平衡。 减重手术作为HFpEF脂肪因子假说的范例 最能证明膳食热量过剩与内脏脂肪驱动HFpEF中观察到的脂肪因子紊乱的证据，来自于减重手术后看到的独特的生理与临床反应模式。胃旁路手术导致膳食营养剥夺与显著的体重减轻，伴随内脏脂肪量不成比例地更大程度减少与脂肪组织炎症的缓解。减重手术不仅减少了脂肪细胞的数量与大小，而且从根本上改变了脂肪组织的生物学特性，从而从根本上改变了其分泌状态。最重要的是，肥胖患者术后全身炎症的抑制与对循环炎症细胞的影响无关，而是与脂肪组织中炎症相关基因的抑制有关。 手术减重伴随Ⅰ类脂肪因子（如脂联素）血清水平或脂肪组织表达的增加，以及Ⅲ类脂肪因子（如瘦素、醛固酮、血管紧张素II、脑啡肽酶、脂肪酸结合蛋白4、视黄醇结合蛋白4、几丁质酶3样蛋白1、Chemerin、Resistin、Wnt5a、Asprosin、激活素A、血小板反应蛋白1、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白、金属蛋白酶组织抑制剂1、组织蛋白酶S、CCL2、ANGPTL2、纤溶酶原激活物抑制剂1、可溶性致瘤性抑制蛋白、TNF-α、IL1β与IL6）血清水平或脂肪组织表达的几乎普遍下降，尽管血清IGF-1水平增加。此外，减重手术通常导致Ⅱ类脂肪因子（如丝氨酸蛋白酶抑制剂、鸢尾素、肝细胞生长因子、apelin、酰化刺激蛋白与IL10）血清水平下降，推测是因为对其代偿与平衡作用的需求减少。可溶性晚期糖基化终末产物受体进一步下降。然而，当肥胖导致生物脂肪因子抵抗时（如FGF21、GDF-15、脂肪甘油三酯脂肪酶与颗粒蛋白前体），这些脂肪因子的水平在胃旁路手术后增加，这种增加可能有助于推动术后体重减轻与代谢改善。 对减重手术的这些反应表明，膳食营养剥夺足以引起循环脂肪因子平衡的决定性转变，达到一个新的设定点，预计会对心脏产生显著的有益生物学效应。由于选择性抑制脂肪组织中炎症相关基因，减重手术后全身炎症的改善可能与抗炎的Ⅰ类脂肪因子信号传导增强以及促炎的Ⅲ类脂肪因子抑制有关。 因此，减重手术可改善左心室肥厚，同时改善冠状动脉微血管功能与舒张期充盈异常。这些有益效应与脂肪因子谱与内脏脂肪量的变化相关，并且可能独立于体重减轻。由于这些有利的机制作用，胃旁路手术伴随新发心衰风险的显著降低，特别是HFpEF住院的减少。 减重手术与当前HFpEF治疗的生物学和临床效应与脂肪因子假说相符 减重手术、肠促胰素受体激动剂、盐皮质激素受体拮抗剂、SGLT2抑制剂和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 可缩小内脏脂肪组织库，其减少幅度远大于体重的下降。 肥胖患者在接受减重手术后全身炎症的抑制，并非源于对循环炎症细胞（如单核细胞）的影响，而是与 抑制脂肪组织中炎症相关基因 有关。 减重手术、肠促胰素受体激动剂、盐皮质激素受体拮抗剂、SGLT2抑制剂和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂能够 增加I类脂肪因子，同时 减少III类脂肪因子，从而改善内脏脂肪增多患者中存在的脂肪因子紊乱。 对减重手术的反应表明，膳食营养剥夺足以使循环脂肪因子的平衡发生决定性的转变，达到一个新的稳态，这有望对心脏产生极其有利的生物学效应。 在肥胖人群中，脂肪细胞是循环中醛固酮、血管紧张素II和脑啡肽酶的主要来源。脂肪组织在驱动神经激素激活中的核心作用解释了：1）为何减重手术会导致循环醛固酮、血管紧张素II和脑啡肽酶水平下降；2）为何伴有肥胖和内脏脂肪增多的HFpEF患者对当前的HFpEF治疗药物表现出特别良好的反应。 二甲双胍和非诺贝特 对脂肪因子生物学具有有利影响，可减少内脏脂肪量，并改善肥胖中循环脂肪因子的平衡。实验和临床观察支持这些药物对HFpEF具有潜在获益。 脂肪因子假说对当前HFpEF治疗的适用性 迄今为止，对盐皮质激素受体拮抗剂、GLP1受体激动剂（GLP1-RA）、SGLT2抑制剂、沙库巴曲缬沙坦(ARNI)作用的研究主要集中在这些药物对心脏与肾脏的影响，但这些药物也具有明确的对脂肪细胞生物学有利的效应。因此，关键问题包括：1）肥胖驱动的脂肪组织转化是否对HFpEF中血管紧张素II、醛固酮与脑啡肽酶的激活有显著贡献？2）盐皮质激素受体拮抗剂、GLP1-RA、SGLT2抑制剂与ARNI是否能缩小内脏脂肪量并改善脂肪组织功能障碍？3）这些药物是否能使脂肪过剩驱动的Ⅰ类与Ⅲ类脂肪因子失衡正常化？4）这些药物在HFpEF中的临床获益程度是否受到治疗前肥胖与内脏脂肪过剩严重程度的影响？ 盐皮质激素受体拮抗剂：醛固酮是一种Ⅲ类脂肪因子，脂肪细胞是肥胖患者醛固酮的主要来源，既因为脂肪细胞直接分泌醛固酮，也因为脂肪因子（如瘦素）刺激肾上腺分泌醛固酮。内脏脂肪过剩与循环醛固酮水平之间存在相互强化的联系。脂肪细胞特异性上调盐皮质激素受体导致代谢综合征，并是醛固酮对心血管系统不利影响的基础。相反，减重手术导致的内脏脂肪量显著减少降低了循环醛固酮水平。盐皮质激素受体拮抗抑制脂肪细胞扩张并减轻脂肪组织中的促炎信号传导。螺内酯与依普利酮可减少醛固酮循环水平升高患者的内脏脂肪量。因此，依普利酮可减少高血压与糖尿病患者的腰围，螺内酯可防止HFpEF患者的体重增加。亚降压剂量的盐皮质激素受体拮抗剂可改善肥胖患者心室舒张期充盈的异常。在实验研究与代谢异常或HFpEF患者的临床试验中，观察到盐皮质激素受体拮抗剂可增加Ⅰ类脂肪因子与某些Ⅱ类脂肪因子的血清水平或脂肪组织表达，同时降低某些Ⅲ类脂肪因子的血清水平。这些变化代表了脂肪因子平衡向降低脂肪组织与心肌应激状态的重大转变。与这些机制观察结果一致，依普利酮在患有中心性肥胖的HFpEF患者中似乎特别有效。此外，在HFpEF患者中，体重指数与非奈利酮减少心血管死亡或心衰恶化事件的程度之间存在线性关系，该药物的益处仅在肥胖患者中显现。在螺内酯治疗的HFpEF患者中也观察到了关于肥胖影响的类似发现。 GLP1与双重GLP1/GIP受体激动剂：激动脂肪细胞上的GLP1与GIP受体有助于肠促胰岛素类药物引起的体重减轻。通过这些受体的信号传导可减少脂肪细胞肥大、细胞器应激与炎症，同时促进线粒体能量代谢与棕色脂肪产热。GIP激动提供额外的脂解作用，并驱动白色脂肪组织中的无效钙循环。脂肪细胞中GIP受体的持续刺激对双重激动剂体重减轻的增量效应有重要贡献。在临床试验中，肠促胰岛素受体信号传导导致内脏脂肪显著减少，包括表达GLP1与GIP受体的心外膜脂肪组织的缩小。肠促胰岛素受体激动后内脏脂肪的减少程度远大于其对体重的影响。GLP1-RA可缓解实验性代谢异常相关的HFpEF，可能通过减少心脏内脂滴积聚与邻近纤维化。在实验研究与糖尿病或肥胖患者的临床试验中，肠促胰岛素类药物可增加Ⅰ类脂肪因子的血清水平或脂肪细胞/脂肪组织表达，同时降低大多数Ⅲ类脂肪因子的水平。关于Ⅱ类脂肪因子，实验性GLP1受体激动诱导FGF21，并且FGF21上调可能是其产生体重减轻效果所必需的。此外，GLP1受体激动增加脂肪中鸢尾素、金属硫蛋白与脂肪甘油三酯脂肪酶的表达。总的来说，这些变化的模式反映了内脏脂肪组织量的显著减少，伴随脂肪因子平衡持续向降低脂肪组织与心肌应激的新状态转变。肠促胰岛素受体激动后全身炎症的改善可能与抗炎的Ⅰ类脂肪因子信号传导增强以及促炎的Ⅲ类脂肪因子抑制有关。肠促胰岛素类药物可改善HFpEF与肥胖患者的临床状态与结局，并且替尔泊肽对健康状况与运动耐量的影响在治疗前体重指数最高的患者中最为显著。此外，司美格鲁肽与替尔泊肽在HFpEF中的临床益处与体重减轻的程度有关。重要的是，内脏脂肪（特别是心外膜与心旁脂肪组织）的减少与左心室肥厚与左心房扩大的改善相平行。这些观察结果表明，内脏脂肪组织质量与生物学的变化可能作为肠促胰岛素类药物心脏保护效应的介质。 SGLT2抑制剂：SGLT2抑制剂诱导全身性的饥饿模拟状态，表现为酮体生成、自噬流增强以及多种组织中AMPK/SIRT1/PGC-1α信号传导的上调。SGLT2在肾近曲小管中的表达在肥胖与糖尿病患者中增加，但SGLT2抑制剂上调营养剥夺信号传导与抑制脂肪生成的作用不依赖于诱导肾性糖尿，因为这些效应在分离培养的脂肪细胞中可见。人类心外膜脂肪组织，尤其是在发育中的脂肪细胞中，表现出丰富的SGLT2表达。在实验性肥胖中，SGLT2抑制剂减少白色脂肪组织中脂肪细胞肥大、炎症与细胞应激，同时减少内脏脂肪量。它们还通过增强AMPK/SIRT1/PGC-1α信号传导促进棕色脂肪产热。在临床试验中，SGLT2抑制剂减少内脏脂肪与腰围并缓解器官脂肪变性，减少心外膜脂肪组织量。然而，在临床研究中，这些对内脏脂肪的益处仅伴随体重的适度变化。额外的膳食热量似乎并未储存在内脏脂肪中，内脏脂肪被SGLT2抑制不成比例地减少。SGLT2抑制剂引起的体重下降与脂肪量减少有关，而非水分。随着饥饿模拟的诱导，以与肠促胰岛素受体激动剂类似的方式，观察到SGLT2抑制剂可增加Ⅰ类脂肪因子与某些Ⅱ类脂肪因子的血清水平或脂肪组织表达，同时降低多种Ⅲ类脂肪因子的血清水平，而对IGF-1、IGFBP7、可溶性致瘤性抑制蛋白与半乳糖凝集素3的影响最小。这些变化合起来代表了脂肪因子平衡向降低脂肪组织与心肌应激设定点的有意义的转变。作为这种转变相关性的进一步证据，用恩格列净预处理的心外膜脂肪细胞在体外与心肌细胞共培养时发挥细胞保护作用。类似地，移植用SGLT2抑制剂预处理的脂肪组织可减轻实验性饮食诱导的肥胖受体小鼠的血管异常。SGLT2抑制可缓解实验性肥胖相关的HFpEF，并且在HFpEF患者中，体重减轻伴随休息与运动时左心室充盈压力的下降。因此，治疗前体重指数影响SGLT2抑制剂对体重减轻与健康状况的影响程度，体重减轻与症状益处在病态肥胖患者中主要可见。在2型糖尿病患者中，SGLT2抑制剂降低心衰住院风险的幅度在肥胖患者中更大。这些观察结果综合起来，支持了治疗前（以及治疗相关变化的）内脏脂肪组织的质量与生物学在影响SGLT2抑制剂获益中的重要作用。 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制：血管紧张素II与脑啡肽酶都被认为是Ⅲ类脂肪因子，在肥胖患者中，内脏脂肪细胞块的扩张是激活肾素-血管紧张素系统与循环脑啡肽酶水平升高的重要因果机制，既因为脂肪细胞直接分泌血管紧张素II与脑啡肽酶，也因为Ⅲ类脂肪因子激活肾交感神经刺激了血管紧张素II与脑啡肽酶。减重手术导致的脂肪量显著减少降低了循环血管紧张素II与脑啡肽酶水平。血管紧张素II与心房钠尿肽在脂肪生成与调节脂肪细胞生物学中起相反作用。在实验中，干扰血管紧张素II受体信号传导可减小脂肪细胞大小，抑制增殖、氧化应激与炎症，并促进白色脂肪组织产热。在临床试验中，血管紧张素受体阻滞可缩小内脏脂肪量并改善脂肪细胞肥大，其治疗效应远大于对体重的影响。在实验模型或临床环境中，血管紧张素受体阻滞剂增加Ⅰ类脂肪因子与某些Ⅱ类脂肪因子的血清水平或脂肪细胞合成，同时降低某些Ⅲ类脂肪因子的血清水平或脂肪表达。脑啡肽酶抑制增强了这些脂肪因子的转变。它增强心房钠尿肽信号传导，抑制脂肪生成与脂肪细胞增殖，增强白色脂肪脂解，同时增强棕色脂肪产热并促进体重减轻。值得注意的是，只有在脂肪细胞中（而非骨骼肌中）发生，增强的利钠肽信号传导才能减轻肥胖。本质上，利钠肽受体信号传导充当一个脂肪因子开关，偏向于脂肪过剩，这是肥胖或HFpEF患者特征性的循环利钠肽水平受抑制所致。ARNI可减少实验性肥胖相关HFpEF中的内脏脂肪量。临床上，心房钠尿肽递送可增加心衰患者或无心衰患者的血清脂联素水平，同时降低瘦素、视黄醇结合蛋白4、CCL2、TNF-α与IL6的血清水平或脂肪组织表达。脑啡肽酶不仅降解心房钠尿肽，还促进几种Ⅱ类脂肪因子的分解，因此，脑啡肽酶抑制会增加它们的血清水平。ARNI可降低HFpEF患者的血清可溶性致瘤性抑制蛋白、金属蛋白酶组织抑制剂1与几丁质酶3样蛋白1水平。与这些观察结果一致，血管紧张素受体阻滞剂在HFpEF患者中的益处似乎仅限于治疗前利钠肽水平最低的患者。同时，脑啡肽酶抑制似乎在患有肥胖或中心性肥胖的HFpEF患者中产生更大的临床改善与对心衰结局的影响。磷酸二酯酶9抑制可以增强脑啡肽酶抑制产生的利钠肽。磷酸二酯酶9抑制可缓解实验性肥胖，并可能产生与HFpEF患者相关的额外有利脂肪因子转变。 观点与综合：这些发现综合表明，盐皮质激素受体拮抗剂、肠促胰岛素类药物、SGLT2抑制剂与血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂对脂肪细胞生物学产生有利影响，这在实验与临床上表现为内脏脂肪组织量的减少，其程度超过体重的任何变化。内脏脂肪的缩小伴随Ⅰ类脂肪因子上调与Ⅲ类脂肪因子抑制。这些药物还导致许多Ⅱ类脂肪因子上调，这可能使它们的心脏保护作用得以实现，因为Ⅲ类脂肪因子的对抗作用已同时被最小化。 据了解，HFpEF患者对血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂与SGLT2抑制剂治疗反应良好，推测是因为衰竭的心脏触发了与心室扩张或肾脏低灌注相关的神经激素系统的激活。然而，这些传统的血流动力学触发因素在HFpEF患者中被减弱，引发了关于导致该疾病中醛固酮、脑啡肽酶与血管紧张素II上调的机制是什么的问题。HFpEF中中心性肥胖的近乎普遍性将内脏脂肪组织的扩张指向候选驱动力。当脂肪量占肥胖人群体重的50%时，脂肪细胞成为循环醛固酮、血管紧张素II与脑啡肽酶的主要来源。脂肪过剩在驱动神经激素激活中的核心作用可以解释为什么具有更大肥胖与内脏脂肪过剩的HFpEF患者对神经激素拮抗剂表现出特别有利的反应。 重新利用已批准用于非HFpEF适应症药物的潜力：几种现有药物具有改善脂肪组织生物学与分泌谱并在实验模型中产生心脏保护作用的效应，因此，为重新用于治疗HFpEF提供了机会。 二甲双胍:尽管二甲双胍常被归为通过抑制肝脏糖异生来降低血糖的药物，但其本质上是一种腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激活剂，能直接作用于脂肪细胞以调节能量稳态。在营养过剩状态下，二甲双胍可抑制脂肪生成、脂滴的积累与融合，减轻脂肪组织的炎症与纤维化，并显著减少肥胖状态下细胞外囊泡的异常分泌，同时有助于恢复棕色脂肪组织的正常功能。 基于上述机制，二甲双胍在实验模型中能有效抑制饮食诱导的肥胖发生，在临床应用中则可减少肥胖患者的内脏脂肪储量并降低体重。值得注意的是，许多具有心脏保护作用的Ⅰ类及Ⅱ类脂肪因子（如脂联素、FGF21等）均通过AMPK信号通路发挥作用。因此，二甲双胍的作用在某种程度上模拟了这些脂肪因子的下游效应，并能够纠正饮食性肥胖中常见的脂肪细胞AMPK信号功能减退。 此外，二甲双胍对脂肪细胞具有直接调控作用：它能上调Ⅰ类脂肪因子的表达与分泌（例如增强脂联素的基因表达、蛋白分泌及受体功能，提高血清中omentin-1、神经调节蛋白-4的水平，并增加脂肪细胞中C1q/TNF相关蛋白3和eNAMPT的生成），同时抑制脂肪细胞分泌及降低多种Ⅲ类脂肪因子（如瘦素、脂肪酸结合蛋白4、视黄醇结合蛋白4、Resistin、CCL2、血小板反应蛋白-1、纤溶酶原激活物抑制剂-1等）的循环水平。对于Ⅱ类脂肪因子，二甲双胍可上调FGF21和生长分化因子-15的水平，但会降低丝氨酸蛋白酶抑制剂、鸢尾素及色素上皮衍生因子的血清浓度——这种变化模式与减重手术后的观察结果相似。 一个值得关注的临床证据是，在UKPDS研究中，二甲双胍显示出降低糖尿病并发症风险的益处，主要见于超重/肥胖的亚组患者。在肥胖人群中，二甲双胍治疗能减少心外膜脂肪组织体积，改善左心室僵硬度、舒张充盈异常和肺动脉高压，并在实验模型中延缓或减轻肥胖相关的HFpEF的发生与发展。在高血压合并糖尿病患者中，使用二甲双胍与新发症状性HFpEF的风险降低相关；而对于已确诊的HFpEF患者，其应用与更低的死亡风险相关。 非诺贝特与吡格列酮：过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α是整合营养过剩与营养剥夺信号的关键枢纽。其与过氧化物酶体增殖物激活受体α或γ的相互作用，会对脂肪和心脏生物学产生方向相反且高度依赖于病理背景与作用时程的影响。激活PPARα信号（如使用非诺贝特）可减轻脂肪细胞肥大和脂肪组织炎症，促进棕色脂肪产热，减少内脏脂肪储量及器官脂肪浸润，从而改善饮食诱导的肥胖。相反，增强PPARγ信号（如使用吡格列酮）则会促进脂肪生成、脂肪细胞肥大与应激，抑制脂肪动员和棕色脂肪产热，导致体重增加、组织脂肪堆积，并加剧中心性肥胖。 重要的是，多种Ⅰ类和Ⅱ类脂肪因子能够增强PPARα或减弱PPARγ信号。例如，脂肪细胞分泌的脂肪甘油三酯脂肪酶能在肝脏和心脏中激活PPARα通路。事实上，在脂肪甘油三酯脂肪酶缺陷小鼠中，其心肌病表型可通过PPARα激动（而非PPARγ激动）得到挽救。这表明，尽管非诺贝特治疗会引起血清脂肪因子谱的变化，但其核心治疗益处可能源于药物直接作用于这些脂肪因子的下游靶点（即PPARα），而非脂肪因子水平变化本身。 PPARα与PPARγ信号在脂肪组织中的拮抗作用，同样平行体现于心脏。在压力超负荷模型中，心脏PPARα表达被抑制，而抑制PPARα会加剧、激活PPARα（如使用非诺贝特）则可改善心肌的病理性肥厚与重构。反之，长期持续激活PPARγ会导致线粒体氧化功能障碍、脂质积聚、适应不良性心肌肥厚乃至心肌病。高脂饮食诱导的肥胖性心肌病，可通过沉默PPARγ得到缓解。 这种脂肪与心脏组织间的信号平行性很可能是因果关联，而非偶然巧合。例如，罗格列酮（PPARγ激动剂）诱导的心脏肥厚作用，是由其对脂肪组织的影响所介导的，因为脂肪细胞特异性（而非心肌细胞特异性）敲除PPARγ可显著减弱这种促肥厚效应。罗格列酮介导的心脏肥厚信号，似乎是由脂肪细胞分泌的微小RNA-200a所驱动。此外，PPARα与PPARγ对肾小管钠重吸收也具有相反的调节作用。 临床试验证据与此机制相符：在血脂异常或糖尿病患者中，PPARα激动剂非诺贝特可降低心力衰竭住院风险；而选择性PPARγ激动剂及PPARα/γ双激动剂，则会增加不良心力衰竭结局的风险。 TNF-α抑制剂、IL-1/1β拮抗剂与秋水仙碱：直接拮抗经典促炎细胞因子信号通路的药物，如TNF-α拮抗剂、IL-1/1β抑制剂及NLRP3炎症小体拮抗剂秋水仙碱，虽能减轻全身炎症反应，理论上对治疗肥胖相关的HFpEF具有吸引力，但现有证据并不支持其有效性。 尽管依那西普在实验性营养过剩模型中显示对脂肪组织有益，秋水仙碱在实验性肥胖中能抑制心脏纤维化，但这些发现并未在临床研究中得到验证。TNF-α拮抗治疗并未改善代谢综合征患者的脂肪因子谱，反而可能导致体重增加、肌肉脂肪含量上升和内脏脂肪恶化。此外，基线肥胖或内脏脂肪过多反而会削弱（而非增强）患者对这些抗炎药物的临床反应。 同样，在肥胖状态下干扰IL-1信号可能无法产生预期益处。这可能是因为脂肪过剩导致内源性可溶性IL-1受体拮抗剂生成增加，从而更容易导致体重增加，并可能抵消阿那白滞素和卡那单抗的潜在益处。秋水仙碱会抑制（而非促进）脂肪分解，且似乎对改善脂肪组织炎症细胞浸润或胰岛素敏感性无益。IL-1拮抗剂也未能对内脏脂肪过剩或糖尿病患者的瘦素或脂联素水平产生有利影响。 综上所述，现有证据不支持通过拮抗经典促炎细胞因子来治疗肥胖相关HFpEF的策略。TNF-α受体拮抗剂在HFrEF患者中可能导致心衰恶化，其在HFpEF中的作用尚未被探索。长期使用卡那单抗进行IL-1β拮抗，在动脉粥样硬化性心脏病患者中可减少心衰事件，但其在已确诊心力衰竭（特别是HFpEF）患者中的作用尚不明确。阿那白滞素anakinra未能改善HFpEF伴肥胖患者的功能状态，秋水仙碱虽能减轻全身炎症，但并未为已确诊的心衰患者带来症状改善或预防心衰恶化事件。 这些发现提示，经典促炎细胞因子在肥胖相关HFpEF的发病机制中可能并非核心角色。然而，鉴于IL-6拮抗剂齐利维克单抗能在肥胖和慢性肾病患者中减轻全身炎症，目前正在一项大规模HFpEF临床试验中进行评估。 选择性脂肪因子靶向：新型治疗策略 本文提出的脂肪因子假说，明确了Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类脂肪因子信号网络的失衡是HFpEF的关键病理环节，这为开发特异性靶向干预措施提供了理论依据。值得注意的是，许多以这些脂肪因子为靶点的新药已在研发中，尽管其初始适应症多集中于HFpEF以外的疾病。 潜在的新型治疗策略示例包括： 1.脂联素受体激动剂，如AdipoRON和ADP355，正被开发用于糖尿病肾病、神经退行性疾病及非酒精性脂肪性肝病等。 2.长效FGF21类似物，如Pegozafermin、Efruxifermin和Zaifermin，已显示可减轻器官脂肪变性，正针对非酒精性脂肪性肝病进行开发。 3.GDF-15/GFRAL通路激动剂，如长效重组GDF-15二聚体MBL949和LY346325，正作为肥胖治疗药物进行研发。 4.口服Apelin受体激动剂AMG 986，已在射血分数降低的心力衰竭患者中进行评估，尚未用于HFpEF。 5.磷酸二酯酶9抑制剂，如CRD-733，可通过增强利钠肽信号，正被开发用于HFpEF。 6.肝细胞生长因子的局部递送系统，正探索用于心肌梗死后的治疗。 7.瘦素拮抗剂，以多肽或抗体形式（如LPrA-2、Allo-aca），正被研究用于肥胖、慢性肾病及眼部新生血管性疾病。 8.脂肪酸结合蛋白4小分子抑制剂BMS309403，正针对癌症进行开发。 9.YKL-40人源化单克隆抗体Rosazumab，已获批用于骨质疏松症。 10.Chemerin受体拮抗剂CCX832和α-NETA，主要针对糖尿病肾病开发。 11.Wnt5a/Frizzled-5信号通路抑制剂，在临床前研究中可预防HFpEF，其抑制剂（如Box5）正被开发用于癌症。 12.Autotaxin口服抑制剂Ziritaxestat，正开发用于特发性肺纤维化。 13.Asprosin中和抗体，正作为代谢综合征的潜在疗法进行开发。 14.激活素II型受体配体捕获剂Sotatercept，已获FDA批准用于肺动脉高压，并在实验性HFpEF中显示出前景。 15.IGF-1受体拮抗剂Cixutumumab，正开发用于实体瘤。 16.选择性组织蛋白酶S抑制剂LY3000328，具有心脏保护作用，正研究用于腹主动脉瘤。 17.血小板反应蛋白-1选择性拮抗剂LSKL肽，正测试用于增生性瘢痕。 18.半乳糖凝集素-3小分子抑制剂Selvigaltin，正开发用于肝硬化和特发性肺纤维化。 19.晚期糖基化终末产物受体小分子抑制剂（如Azeliragon），正评估用于癌症。 20.IL-6配体单克隆抗体Ziltivekimab，可减轻肥胖和慢性肾病患者的全身炎症，正在大规模HFpEF试验中进行评估。 21.吡非尼酮，一种口服抗纤维化药物（可能具有PPARα激动作用），可减轻实验性肥胖及相关心脏病变，并在小规模HFpEF（主要为肥胖患者）试验中显示可减少心肌细胞外容积。 22.GLP-1/胰淀素受体双重激动剂，如Amycretin和CagnSema，可导致显著体重减轻，但需警惕胰淀素本身可能具有心脏毒性。 当新药能够干预广泛炎症性疾病的基础机制时，其研发方向往往受到短期试验中替代终点能否支持监管批准、以及市场定价潜力的影响。与癌症、神经退行性疾病等相比，针对HFpEF的药物投资回报可能对商业投资者吸引力较低。然而，对HFpEF发病机制的新认知，理应推动药物研发向HFpEF领域转向。这一机遇对于目前正针对肥胖或非酒精性脂肪性肝病（两者均与内脏脂肪过剩密切相关，且与HFpEF发病机制交织）研发的众多脂肪因子靶向药物而言，尤其具有现实意义。 🔬参考文献🔬 Packer M. The Adipokine Hypothesis of Heart Failure With a Preserved Ejection Fraction: A Novel Framework to Explain Pathogenesis and Guide Treatment. J Am Coll Cardiol. 2025 Oct 21;86(16):1269-1373.  1.本公众号所有内容仅供医疗专业人士学术参考与交流，不能替代专业医疗判断。读者在临床实践中应以个体化诊断和治疗方案为准，本公众号不对任何诊疗决策负责。 2.部分内容由AI辅助完成翻译与整理，旨在促进学术信息传播。尽管我们力求准确，但不保证内容完全无误，欢迎批评指正。 3.尊重原创，转载内容均力求注明作者与来源。如内容涉及版权争议或存在任何侵权情况，请及时联系我们（602701970@qq.com）。