SIM-0508

关注并星标CPHI制药在线 DNA双链断裂(DSB)是最严重的DNA损伤类型，主要通过同源重组（HR）及非同源末端连接 （NHEJ）两种典型途径进行修复，而这两种修复途径的选择主要取决于细胞所处的细胞周期节点。一般情况下，HR在S/ G2期活跃，NHEJ在整个细胞周期都有发生，但在G1/G2期更为活跃。当HR和NHEJ同时受损时，细胞就会进化出后备修复途径——微同源末端介导的连接（MMEJ）。MMEJ是发生在细胞中的一种较少见的机制，活跃于细胞周期的S期和G2期，部分在G0/G1期出现。 关于Polθ DNA聚合酶θ（Polθ）属于DNA聚合酶A家族，由哺乳动物细胞中的POLQ基因编码。Polθ是MMEJ途径的重要组成部分，作为效应蛋白参与DNA双链断裂修复。研究发现，DNA末端切除发生时，在存在BRCA2的情况下，BRCA2不仅将重组酶RAD51募集到DSB 促进HR，而且还抑制替代末端连接（alt-EJ）等修复途径。 当HR介导的修复受到损害时，若BRCA1或BRCA2突变，Polθ会高度表达并引导DSB修复朝向alt-EJ，开启MMEJ的DNA修复过程。此外，Polθ还具有逆转录RNA并促进以RNA为模板的DNA修复功能。但在HR 缺陷的情况下，Polθ的抑制通过毒性RAD51中间体的积累和alt-EJ修复途径的抑制，导致细胞死亡。 研究发现，Polθ在正常组织中几乎不表达，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种肿瘤中高表达，而且这些瘤种中又普遍存在HR修复缺陷。因此，Polθ被认为是合成致死药物研发的潜力靶点。 Polθ抑制剂进展 据insight数据库，目前全球药企已研发出多款Polθ抑制剂，详见下表。在研Polθ抑制剂被开发用于治疗多种实体瘤，但进展缓慢，大多处于临床前阶段，最快处于1/2期临床。 具体品种来看，GSK101是GSK与IDEAYA Biosciences合作开发的一款Polθ抑制剂。临床前研究显示：GSK101与niraparib联用与单药相比，在BRCA突变模型中能产生更深入、更持久的抗肿瘤作用。 Artios Pharma是Polθ靶点的领头羊，开发了多款口服、选择性、强效Polθ抑制剂，如ART4215、ART6043、ART558和ART812。其中ART4215是第一个进入临床试验（2021年8月）的Polθ抑制剂，2022年其联合PARP抑制剂他拉唑帕利治疗BRCA缺陷型乳腺癌的2期临床研究启动。来自第一阶段的剂量组初步数据表明，ART4215具有良好的耐受性。ART6043进展也相对较快，也处于1/2期临床。ART558和ART812处于临床前阶段。 我国药企也积极布局Polθ靶点，如先声药业、圣域生物。其中先声药业开发了三款Polθ抑制剂，即SIM 0508、SS008871、ZM-2311。其中SIM0508是一种选择性、强效小分子Polθ抑制剂，在临床前研究中表现出良好的口服药代动力学性质和安全性，且未观察到明显的血液学毒性。今年8月，SIM0508在国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。 SS008871也是先声药业开发的一种小分子Polθ抑制剂，其能有效地抑制 Polθ活性，在低单位数纳摩尔级别下强烈抑制细胞MMEJ通路。在体内实验中，SS008871单独或联合奥拉帕利均显示出对 BRCA2-/- DLD-1 异种移植模型的肿瘤生长的抑制作用。而且，SS008871在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。 圣域生物开发了两款Polθ抑制剂，即SYN818和SYX1097。其中SYN818是圣域生物自主研发的一款新型小分子Polθ抑制剂，临床前研究显示其能高效抑制Polθ蛋白活性，阻断MMEJ修复通路，与HR缺陷存在联合致死效果，从而发挥抗肿瘤作用。同时，SYN818在体内外研究中也表现出与PARP抑制剂的显著联合增效作用。此外，SYN818在临床前研究中还表现出优异的药代动力学性质和良好的安全性。 根据临床前研究数据，圣域生物指出SYN818具有潜在“best-in-class”特性，其不仅对HR缺陷肿瘤细胞具有单独成药的潜力，还具有与PARP抑制剂、放化疗、抗体偶联药物等联合用于多种肿瘤治疗的潜质，有望降低现有治疗方案的临床毒性、克服耐药，具有广阔的临床开发前景。今年7月，该药先后在国内和美国获批临床，成为圣域生物首个迈入临床开发阶段的创新药。 总结 作为合成致死药物研发新靶点，Polθ进展缓慢。目前虽已出现多款在研药物，但布局企业相对集中，且在研药物大多处于临床前阶段。这也意味着Polθ抑制剂的开发存在很大失败的风险，后续企业在布局时要慎重。 END 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2024年8月29日，先声药业集团（2096.HK）旗下抗肿瘤创新药公司先声再明宣布，其自主研发的抗肿瘤候选药物－DNA聚合酶θ（Polθ）小分子抑制剂SIM0508已获得美国药品监督管理局（FDA）批准开展药物临床试验，拟用于治疗局部晚期/转移性实体瘤。 SIM0508是一种选择性靶向Polθ的强效小分子抑制剂，可通过抑制Polθ的活性，阻断MMEJ修复，进而选择性抑制HRD肿瘤细胞的增殖，并可与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂或化疗药物联用，产生显著的协同增效作用。 SIM0508在临床前研究中表现出良好的口服药代动力学性质和安全性，未观察到明显的血液学毒性，提示其与PARP抑制剂或化疗药物联用产生的叠加毒性风险较低，有潜力成为一种治疗多种HRD实体瘤的抗癌新策略。其相关研究数据曾发表于2024年美国癌症研究协会（AACR）年会。目前，SIM0508已在中美两国获批进入临床研究。 关于先声再明先声再明是先声药业集团旗下专注于抗肿瘤创新药研发、生产和商业化的生物医药公司，2023年起独立运营，致力于以突破性治疗手段, 解决中国乃至全球肿瘤领域巨大的未满足临床需求。再明着力打造高价值创新研发管线，已上市产品组合包含科赛拉®、恩立妥®、恩维达®、恩度®4款创新药，正创造业绩快速增长曲线。再明与全球合作伙伴的协同创新，为临床提供更有效的治疗手段，让更多肿瘤患者再现生机与光明。媒体联络：pr@zaiming.com