The emergence & rapid spread of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) since December 2019 across 188 countries globally has become a major public health crisis. COVID-19 was declared a pandemic by the World Health Organisation on 11 March 2020. To date, tens of millions of cases have been reported and over 3% of these cases have died. COVID-19 is an acute respiratory disease caused by the novel SARS-CoV-2 virus from the Betacoronavirus genus, just like SARS-CoV and MERS-CoV. SARS-CoV-2 is primarily transmitted person-to-person through respiratory droplets/close contact. Fomite transmission has also been shown as a transmission route. Common respiratory symptoms such as fever, sore throat, cough & shortness of breath, may appear 2 - 14 days after exposure. About 20% of infected cases progress to severe disease resulting in an estimated 2 - 5% mortality rate. With the unrelenting increase in cases being reported worldwide, there is thus an urgent need for therapeutics to be developed to treat disease & reduce further transmission in order to disrupt the ongoing pandemic.
To date, there are no specific proven antiviral treatment to prevent disease progression from mild to severe respiratory dysfunction among COVID-19 patients. Supportive care is recommended for symptom relief & for severe cases. Numerous vaccine candidates against SARS-CoV-2 are under development. Tychan's TY027, a fully engineered human IgG, is one of the first few biologics in the world, specifically targeting SARS-CoV-2, to enter human clinical trials. Preliminary data from our phase 1 healthy volunteer trial (SCT-001; ClinicalTrials.gov Identifier NCT04429529) reveals that TY027 is safe & well-tolerated up to 20 mg/kg tested. A total of 10 adverse events (AEs) were observed, all were of mild in intensity with none resulting in subject withdrawal from the study. There were no serious adverse events & no clinically relevant trends in mean clinical laboratory, physical examinations, vital signs or ECG results were observed. Pharmacokinetic profile of subjects across dose cohorts 1 - 4, up to Day 14, were comparable to those typical of human IgG1 antibody with serum concentrations declining in a biphasic manner. Exposure of TY027, based on Cmax, increased in a linear & generally dose proportional manner. It is anticipated that TY027, when administered to acutely infected COVID-19 patients, could reduce disease severity. It may potentially also be used as a prophylaxis against COVID-19 amongst high risk contacts.

开始日期2020-12-04

申办/合作机构

Tychan Pte Ltd.初创企业

NCT04429529 / Completed临床1期

Phase 1 First-in-Human, Time Lagged, Randomised, Placebo Controlled, Double Blind, Single Ascending Dose Study of TY027 in Healthy Adult Volunteers

The emergence and rapid spread of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) since December 2019 across 188 countries globally has become a major public health crisis. COVID-19 was declared a pandemic by the World Health Organisation (WHO) on the 11th March 2020. To date, more than 14,000,000 cases and 600,000 deaths have been reported. COVID-19 is an acute respiratory disease caused by the novel SARS-CoV-2 virus from the Betacoronavirus genus, just like SARS-CoV and MERS-CoV. SARS-CoV-2 is primarily transmitted person-to-person through respiratory droplets or close contact. Fomite transmission has also been implicated as a transmission route. Common respiratory symptoms such as fever, sore throat, cough and shortness of breath, may appear 2 - 14 days after exposure. About 20% of infected cases progress to severe disease resulting in an estimated 2 - 5% mortality reported. With the unrelenting increase in cases being reported worldwide, there is thus an urgent need for therapeutics to be developed and used to disrupt the ongoing pandemic.
To date, there is no specific proven antiviral treatment for COVID-19. Supportive care is recommended for symptom relief and for severe cases, organ support is critical for optimal outcome. Numerous vaccine candidates against SARS-CoV-2 are under development and a couple have entered Phase 1 clinical trials. Remdesivir, a nucleotide analog, developed by Gilead Sciences as a treatment for Ebola virus disease is currently being repurposed and undergoing multiple clinical trials to evaluate safety and efficacy in COVID-19 patients. In a preliminary study, convalescent plasma containing neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 has also been experimentally administered in critically ill COVID-19 patients with promising results. Donor plasma used was rich in virus specific IgG and IgM antibodies as determined by ELISA. Within days of convalescent plasma treatment, patients showed decrease in viral load (via qRT-PCR), as well as improved clinical status being observed. Tychan's TY027 will be the first biologics in the world, specifically targeting SARS-CoV-2, to enter human clinical trials. It is anticipated that a SARS-COV-2 specific monoclonal antibody therapeutic administered to acutely infected patients could reduce disease severity as well as prevent transmission by reducing viral load and viral shedding. It could also be used as prophylaxis against COVID-19 amongst high risk contacts.

开始日期2020-06-09

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Tychan Pte Ltd.初创企业

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2013-10-01·The Journal of pharmacology and experimental therapeutics3区 · 医学

Building a Better Analgesic: Multifunctional Compounds that Address Injury-Induced Pathology to Enhance Analgesic Efficacy while Eliminating Unwanted Side Effects

3区 · 医学

Article

作者: Edward J Bilsky ; Todd W Vanderah ; Frank Porreca ; Peg Davis ; Takashi Yamamoto ; Christopher R Campos ; Victor J Hruby ; David P Skinner ; Denise Giuvelis ; Padma Nair ; Srinivas Deekonda ; Katherine E Hanlon ; Tally M Largent-Milnes ; Stephen W Brookshire

The most highly abused prescription drugs are opioids used for the treatment of pain. Physician-reported drug-seeking behavior has resulted in a significant health concern among doctors trying to adequately treat pain while limiting the misuse or diversion of pain medications. In addition to abuse liability, opioid use is associated with unwanted side effects that complicate pain management, including opioid-induced emesis and constipation. This has resulted in restricting long-term doses of opioids and inadequate treatment of both acute and chronic debilitating pain, demonstrating a compelling need for novel analgesics. Recent reports indicate that adaptations in endogenous substance P/neurokinin-1 receptor (NK1) are induced by chronic pain and sustained opioid exposure, and these changes may contribute to processes responsible for opioid abuse liability, emesis, and analgesic tolerance. Here, we describe a multifunctional mu-/delta-opioid agonist/NK1 antagonist compound [Tyr-d-Ala-Gly-Phe-Met-Pro-Leu-Trp-NH-Bn(CF3)2 (TY027)] that has a preclinical profile of excellent antinociceptive efficacy, low abuse liability, and no opioid-related emesis or constipation. In rodent models of acute and neuropathic pain, TY027 demonstrates analgesic efficacy following central or systemic administration with a plasma half-life of more than 4 hours and central nervous system penetration. These data demonstrate that an innovative opioid designed to contest the pathology created by chronic pain and sustained opioids results in antinociceptive efficacy in rodent models, with significantly fewer side effects than morphine. Such rationally designed, multitargeted compounds are a promising therapeutic approach in treating patients who suffer from acute and chronic pain.

2009-08-27·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Improving Metabolic Stability by Glycosylation: Bifunctional Peptide Derivatives That Are Opioid Receptor Agonists and Neurokinin 1 Receptor Antagonists

1区 · 医学

Article

作者: Vanderah, Todd W. ; Yamamoto, Takashi ; Jacobsen, Neil E. ; Navratilova, Edita ; Yamamura, Henry I. ; Ma, Shou-wu ; Vagner, Josef ; Kulkarni, Vinod ; Porreca, Frank ; Lai, Josephine ; Hruby, Victor J. ; Nair, Padma ; Davis, Peg

In order to obtain a metabolically more stable analgesic peptide derivative, O-beta-glycosylated serine (Ser(Glc)) was introduced into TY027 (Tyr-d-Ala-Gly-Phe-Met-Pro-Leu-Trp-NH-3',5'-Bzl(CF(3))(2)) which was a previously reported bifunctional compound with delta/micro opioid agonist and neurokinin-1 receptor antagonist activities and with a half-life of 4.8 h in rat plasma. Incorporation of Ser(Glc) into various positions of TY027 gave analogues with variable bioactivities. Analogue 6 (Tyr-d-Ala-Gly-Phe-Nle-Pro-Leu-Ser(Glc)-Trp-NH-3',5'-Bzl(CF(3))(2)) was found to have effective bifunctional activities with a well-defined conformation with two beta-turns based on the NMR conformational analysis in the presence of DPC micelles. In addition, 6 showed significant improvement in its metabolic stability (70 + or - 9% of 6 was intact after 24 h incubation in rat plasma). This improved metabolic stability, along with its effective and delta selective bifunctional activities, suggests that 6 could be an interesting research tool and possibly a promising candidate as a novel analgesic drug.

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2023-02-09

·IQVIA艾昆纬

持续追踪：COVID-19毒株变异和药品疫苗研发情况

引言自COVID-19大流行成为国际关注的突发公共卫生事件以来，针对它的病毒学研究、疫苗和特效药开发一直受到持续关注。尽管世界范围内已有多款针对新冠病毒的药品和疫苗获批上市，传染性更强的病毒新变种仍然是全球公共卫生安全的巨大挑战。 2023年1月8日起，中国将对新型冠状病毒感染正式实行“乙类乙管”方案，意味着我国疫情防控措施进入了新的阶段。IQVIA数据科学和高级分析部依托数据库与统计分析，对COVID-19最新毒株变异情况进行追踪，并密切关注全球范围内新冠病毒的治疗药品与疫苗最新研发情况。 1 COVID-19病毒毒株变异及世界范围内分布情况 ①新冠病毒变异历史追踪新冠病毒的基因在人群中流行和传播过程中，会频繁发生突变和重组，导致病毒在细胞内复制和传播力增强、对疫苗的免疫逃逸能力增加、降低不同亚分支变异株之间的交叉保护能力，导致突破感染和一定比例的再感染。截至2022年底，世界卫生组织（WHO）提出的“关切的变异株”（Variant of Concern，下称VOC）有5个，分别为阿尔法（Alpha，B.1.1.7）、贝塔（Beta，B.1.351）、伽玛（Gamma，P.1）、德尔塔（Delta，B.1.617.2）和奥密克戎（Omicron，B.1.1.529）。奥密克戎变异株于2021年11月出现，相比Delta等其他VOC，其传播力和免疫逃逸能力显著增强，在2022年初迅速取代Delta变异株，成为全球绝对优势流行株。截至2022年12月底，奥密克戎毒株的5个亚型（BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5）已经先后演变成系列子代亚分支709个，其中重组分支72个。随着新冠病毒在全球的持续传播，新的奥密克戎亚分支将会持续出现1。 ②奥密克戎变异株的传播与变异谱系与原始毒株和前述变异株相比，奥密克戎变异株具有更高的传染性和较低的致病力。国内外证据显示，奥密克戎变异株的传染性是原始毒株的3倍以上；但其肺部致病力明显减弱，临床表现已由肺炎为主衍变为以上呼吸道感染为主。奥密克戎变异株的传染性和致病力在各个子毒株的表现各不相同。2022年10月份以来，免疫逃逸能力和传播力更强的BF.7、BQ.1和BQ.1.1等亚分支及重组变异株（XBB）的传播优势迅速增加，在部分国家和地区已经取代BA.5.2成为优势流行株2。国内外研究证据显示，奥密克戎谱系图中，由蓝色框定的毒株下一步较大可能成为全球优势毒株。 ③奥密克戎主要流行毒株情况截至2023年1月30日，全球范围内BQ.1、XBB等变体正逐渐取代BA.5成为最主要流行毒株，但各个国家当前的主流毒株有所不同。BA.5在日本、南非、中国等国家依然占据主导地位；BA.2.75为澳大利亚、新加坡、新西兰主要流行毒株；BQ.1在美国、英国、法国等国家成为主要流行毒株；XBB于2022年10-11月在新加坡成为最主流毒株，目前在新加坡流行比例降低，但在美国、南非、新加坡等国家正在快速上升中；混合毒株在澳大利亚占主导地位3。目前尚未有证据表明与Omicron XBB的分支有关的任何新的症状。在其相关报告中可以看到经典的COVID症状，如流鼻涕、喉咙痛、头痛。XBB.1.5更有可能报告类似流感的症状，如由于高烧而普遍感到不适。截至2023年1月30日，近三个月来我国主要流行毒株为BA.5和BF.7，分别占所有毒株的63.3%和33%；最新发现的BQ.1占比2.1%，XBB占比0.4%。我国流行的毒株种类呈现明显的地域差异：大部分省份的优势株为BA.5；BF.7则主要分布在北京、内蒙古等地区；最新发现的BQ.1占比2.1%，XBB占比0.4%，主要分布在上海、江苏和天津4。 2 COVID-19药品研发情况 ①第十版指南对新冠感染患者的临床分型及用药指导面对变化的疫情防控形势，国家卫生健康委员会于2023年1月7日发布了《新冠肺炎诊疗方案（试行第十版）》，针对不同感染患者分型，提出了抗病毒治疗、免疫治疗、中医治疗等多种治疗方式和用药建议。（详情见图4）基于最新版指南提出的患者分型和用药建议，IQVIA数据科学和高级分析部结合市场公开数据和新药研发数据库，对新冠治疗用药的主要技术路线进行梳理，并且对受到较多关注的抗病毒小分子类药物和中和抗体类药物进行重点分析。 ②新冠治疗用药主要技术路线分类依据药物的作用机理，当前对于新冠的治疗用药主要分为抗病毒小分子药物、中和抗体、免疫抑制剂等类型。其中抗病毒小分子、中和抗体类药物的适用患者人群较为广泛，市场空间潜力大，受到广泛的关注。（见图5） ③全球已获批与在研COVID-19药品梳理 IQVIA数据科学和高级分析部结合了公开市场数据和内部研究，对全球和中国范围内的新冠病毒药物获批和研发进度进行梳理。总体而言，全球范围内对于新冠病毒药物的审批与研发主要侧重抗病毒小分子与中和抗体路线，而我国的新冠病毒药物研发则更青睐抗病毒小分子路线。截至2023年1月30日，全球已经批准上市或允许紧急使用8个抗病毒小分子药物，包括瑞德西韦、莫诺拉韦、帕昔洛韦、VV116、普克鲁胺、阿兹夫定、Xocova、先诺特韦；全球已经批准上市或允许紧急使用7个中和抗体类药物，包括Amubarvimab/Romlusevimab、Regdanvimab、Sotrovimab等。此外，全球新冠药物的研发进程也在持续推进，注册进入临床II/III期以后的核心在研药物超过15种，包含抗病毒小分子（e.g.,FB2001;SIM0417）、中和抗体（e.g.,SAB-185;TY027;ABP300）、设计锚蛋白重复序列（MP0420）等技术路线5。 ④中国已获批与在研COVID-19药品梳理（考虑到港澳台地区的药品、疫苗审批标准和机构不同，本文涉及到的中国COVID-19药品与疫苗获批与在研情况，均指中国大陆市场。）中国的新冠治疗用药研发也在持续进行中。截至2023年1月30日，我国已经批准上市或允许紧急使用5个抗病毒小分子药物，包括帕昔洛韦、莫诺拉韦、阿兹夫定、先诺特韦/利托那韦片组合、氢溴酸氘瑞米德韦，盐野义公司新药Xocova也已经递交在中国上市申请，并与上海医药达成药品分销合作，预期2023年上市；我国已经批准上市或允许紧急使用的中和抗体类药物仅有安巴韦单抗/罗米司韦单抗。此外，我国进入临床阶段后的核心在研药物超过20种，包含抗病毒小分子（e.g.,FB2001;GST-HG171）、中和抗体（e.g.,JS016;BGB-DXP-604）等技术路线6。（见图6） 3 全球COVID-19疫苗研发上市情况 ①COVID-19疫苗的主要开发平台梳理随着新冠病毒毒株不断变异，针对新发毒株的疫苗研发持续受到关注。新冠疫苗可以诱导机体对新冠病毒产生特异性免疫应答，适用于健康人群、康复后人群，能够起到预防病毒感染，降低接种人群患病率和重症率的重要作用。截至2023年1月29日，全球范围内获批上市的新冠疫苗技术路线主要包括灭活疫苗、蛋白亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、mRNA疫苗等7；而研发中的疫苗开发平台的技术路线呈现出更加多样化的特点8。（见图7） ②全球COVID-19疫苗研发情况梳理 IQVIA数据科学和高级分析部结合了公开市场数据和内部研究，对全球和中国范围内的新冠病毒疫苗获批和研发进度进行梳理。截至2023年1月24日，全球范围内已获批和在研新冠病毒疫苗以蛋白亚单位疫苗、RNA疫苗、非复制病毒载体疫苗为主要技术路线，给药途径以注射剂为主；我国获批新冠疫苗的以针对原始毒株的灭活疫苗和重组蛋白疫苗为主，多款针对变异毒株、采用新技术路线的疫苗的研发进程正在持续推进。截至2023年1月29日，获得世界卫生组织紧急使用许可（Emergency Use List，EUL）的新冠疫苗有11种，包括1种蛋白亚单位疫苗、4种病毒载体疫苗、3种灭活病毒疫苗、3种RNA疫苗；全球已经进入临床阶段的核心在研疫苗有165个，技术路线以蛋白亚单位、RNA、非复制型病毒载体疫苗平台为主，注射剂型占90%（见图8）9。 ③中国COVID-19疫苗研发情况梳理中国的新冠疫苗研发也在持续进行中。截至2022年12月31日，我国附条件批准上市的疫苗有7种，开发平台包括灭活疫苗、蛋白亚单位、非复制病毒载体疫苗等，代表产品包括CoronaVac、KCONVAC；我国纳入紧急使用的疫苗有6种，开发平台包括非复制病毒载体疫苗、灭活疫苗等，代表产品包括威克欣、SCB-2019；进入临床阶段的研发中疫苗共有20种，并在积极探索二价以上的新冠疫苗。已上市或纳入紧急使用疫苗以针对新冠原始毒株类型为主，而国内临床在研疫苗多为二价及以上的新冠疫苗，提供针对变异株的防护（见图9）10。 4 结论与展望新型冠状病毒在传播过程中的不断变异和我国疫情防控措施的优化调整将在未来一段时间内持续影响中国医药健康市场。自新冠疫情开始以来，IQVIA数据科学和高级分析团队持续追踪疫情变化，不断升级更迭预测模型。疫情初期，团队主要关注新冠疫情相关的短期预测，基于流行病学模型开发模拟工具，为全球数十个国家和地区持续提供感染人数预测模拟更新，支持公共卫生决策；疫情中后期，团队的分析重点转向中长期预测，基于历史确诊人数，引入外界干预因素及未来可能发生事件的影响，运用机器学习模型预测感染人数，评估医药市场影响，为多个客户提供商业决策与产业布局的重要数据支持。参考文献:国家卫健委，《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》全球新冠流行毒株追踪，https://covariants.org/OWID数据库，COVID-19 Pandemic Tracker: https://ourworldindata.org/coronavirusGISAID 数据库；cov-spectrum.org；IQVIA 分析整理数据来源：BIO新药研发数据库追踪数据来源：公开资料，IQVIA统计整理数据来源：WHO Vaccine Tracker data《不同技术路线研发新型冠状病毒疫苗的特性和研究进展》,中华医学杂志，2020，100（38）数据来源：WHO Vaccine Tracker 数据库（截至2023年1月24日）数据来源：各公司官方网站公开资料，IQVIA整理内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

疫苗临床研究

2021-11-19

·新浪医药

新增两款中和抗体欧盟获批新冠“特效药”大盘点_新浪医药新闻

作者：黄仲平 11月可谓新冠“特效药”的收获期，相继获批的抗体及药物似乎让世界看到了战胜疫情的希望。在这些“特效药”中，既有中和抗体，又有小分子抗病毒药物，还有免疫调节剂；跨国大药企率先撞线，我国科学家奋力追赶。但无论哪种技术路线，研发进度的快慢都不是最重要的，人们最关心的还是“疗效”。在众多已经获批或正在研究的项目中，哪一款才真正担得起“特效药”的名号？中和抗体近日，欧洲医药管理局（EMA）宣布，欧盟已经批准两款新冠单克隆抗体药物上市，分别是罗氏和再生元联合开发的Ronapreve、韩国Celltrion公司开发的Regkirona，两者疗效如何？ Ronapreve：70% Ronapreve由罗氏和再生元联合开发，是一款由两种靶向新冠病毒刺突蛋白不同表位的中和抗体构成的组合疗法，用于治疗不需要补充氧气且疾病恶化风险增加的成人和青少年患者（12岁以上，体重至少40公斤），它同时获批用于在青少年和成人中预防COVID-19。 III期临床试验结果显示，与安慰剂相比，接受静脉注射Ronapreve的患者住院或死亡风险降低了70%，这一组合同时将患者的症状持续时间缩短4天。此外，Ronapreve在预防新冠病毒感染方面也获得了良好的效果，在III期临床试验中，接受一剂皮下注射的志愿者，患上出现症状的COVID-19的风险降低81%。 Regkirona：70% Regkirona是由韩国Celltrion公司研发。在今年7月举行的第31届欧洲临床微生物学与传染病学会(ECCMID)上，Celltrion公布了Regkirona全球III期临床试验数据，结果显示，与安慰剂相比，接受Regkirona治疗的患者住院或死亡风险降低了70%。在病情恶化风险增加的患者中，接受Regkirona治疗的患者中有3.1%（14/446）住院、氧气治疗或在治疗后28天内死亡，而安慰剂组中这一数值为11.1%（48/434）。除了上述两款在欧盟获批的中和抗体，目前已被FDA授权紧急使用（EUA）或已递交EUA的中和抗体还有数款，包括礼来的Etesevimab和Bamlanivimab双抗疗法、葛兰素史克的Sotrovimab、腾盛博药的BRII-196/BRII-198联合疗法、阿斯利康的AZD7442。礼来的Etesevimab和Bamlanivimab双抗疗法在今年2月获FDA紧急使用授权，该项EUA是根据1月的III期临床试验数据决定。该数据显示Etesevimab和Bamlanivimab双抗体疗法可使COVID-19住院和死亡风险降低70%。不过该双抗疗法对今年春天的Gamma和Delta变异毒株无效，曾在6月被美国监管部门停发，后又于今年8月恢复授权。根据最新消息，11月2日，礼来宣布已与美国政府达成协议，礼来将供应61.4万剂中和抗体双抗疗法，交易总价12.9亿美元。另外值得一提的是，Etesevimab是由我国君实生物与中科院共同开发，2020年5月君实生物将Etesevimab大中华区以外权益授予礼来，获得1000万美元预付款、最高2.45亿美元里程碑付款及产品销售净额两位数百分比的销售分成。葛兰素史克的Sotrovimab于今年5月获FDA紧急使用授权，根据III期试验的中期数据显示，与安慰剂相比，Sotrovimab治疗将高危门诊COVID-19成人患者住院或死亡的风险降低了85%。此外，体外数据还表明，Sotrovimab对所有已知病毒变体均保持活性，包括来自印度的变体。 Sotrovimab在今年第三季度销售额达到了1.56亿美元。腾盛博药的BRII-196/BRII-198联合疗法已于10月向FDA提交紧急使用授权。这款来自中国的联合疗法由清华大学和深圳市第三人民医院共同开发。提交的EUA申请是基于美国国立卫生研究院（NIH）支持的III期临床试验积极结果。结果显示，与安慰剂相比，BRII-196/BRII-198联合疗法使临床进展为重度疾病高风险的COVID-19门诊患者住院和死亡风险降低78%。该试验是目前在美国的唯一一个中国公司在进展中的大规模三期试验。该联合疗法有望成为国内第一个获批的新冠中和抗体药物，受此影响，腾盛博药股价11月9日以来已经涨超65%。阿斯利康的AZD7442于10月向FDA提交紧急使用授权。AZD7442是两个长效抗体Tixagevimab(AZD8895)和Cilgavimab(AZD1061)的组合，是从感染新冠病毒的恢复期患者B细胞中提取，由美国范德比尔特大学医学中心发现，并于2020年6月授权给阿斯利康。根据10月公布的AZD7442的III期临床试验结果显示，与安慰剂相比，轻度非住院患者通过肌肉注射600毫克剂量AZD7442，发生重症或死亡的风险降低50%；在对出现症状五天内接受治疗的参与者进行的预先分析结果显示，与安慰剂相比，AZD7442将发生重症或死亡的风险降低67%。除了以上中和抗体，处于临床III期或II期的在研产品还有来自Tychan的TY027、Abpro的ABP-300、BMS的BMS-986414/BMS-986413、SAB的SAB-185、神州细胞的SCTA01、博安生物的LY-CovMab、济民可信的JMB-2002等。小分子口服药较于中和抗体，小分子口服药有很多优势：方便早期用药，合成成本低，可常温保存，便于发展中国家采购使用，可快速用于密接者等高风险人群并帮助轻症患者快速控制病情等。因此在技术路线上，抗新冠病毒小分子口服药受到更多青睐。就在刚刚过去不久的11月4日，默沙东的Molnupiravir在英国获批上市，成为全球首个正式获批上市的小分子口服抗新冠病毒药物，引起了极大震动。巧合的是，就在Molnupiravir获批的第二天，辉瑞发布了其抗新冠病毒小分子口服药Paxlovid的临床试验数据，抢走了Molnupiravir的关注度。 Molnupiravir：50% Molnupiravir是默沙东与Ridgeback Biotherapeutics合作研发的一种口服核糖核苷类似物，可抑制包括SARS-CoV-2（新冠病毒的致病因子）在内的多种RNA病毒的复制，用于治疗轻度到中度的新冠肺炎。从去年3月开始鉴定药物抗冠状病毒活性到药物在英国获批上市，仅用了一年半时间，Molnupiravir开创了口服抗病毒药物开发的纪录。默沙东已于10月11日向FDA递交了Molnupiravir的上市申请，目前仍处于审评状态。根据10月1日默沙东公布的三期临床中期数据显示，Molnupiravir治疗组的住院或死亡率为7.3%（28/385），对照组的住院或死亡率为14.1%（53/377），Molnupiravir将住院或死亡的风险降低了约50%。死亡率方面，治疗组没有死亡，对照组有8例死亡。 Paxlovid：89% Paxlovid由辉瑞研发，是一种专门设计的SARS-CoV-2-3CL蛋白酶抑制剂。与默沙东的Molnupiravi不同的是，Paxlovid是一个复方药，含有PF-07321332和利托那韦两种药物成分。 11月5日，辉瑞宣布基于随机、双盲、2/3期EPIC-HR试验的中期分析，结果显示，与安慰剂组相比，Paxlovid将患者住院或死亡的风险降低了89%。辉瑞已于16日向FDA提交了Paxlovid的紧急使用授权。除了上述两款，来自我国的普克鲁胺，也是一款值得期待的抗新冠口服药。普克鲁胺：92% 普克鲁胺是由开拓药业研发的抗前列腺癌1.1类新药。该药物是基于美国最新上市的抗前列腺癌新药恩杂鲁胺的核心结构，采用计算机辅助设计并优化得到的新型化合物。普克鲁胺比恩杂鲁胺靶向活性更高，有望成为第二代以雄激素受体为靶点的抗前列腺癌临床药物的最佳药物。在开发的过程中研究人员惊喜地发现，普克鲁胺作为雄激素受体（AR）拮抗剂，能够降低新冠病毒进入人体宿主细胞的两个关键蛋白ACE2和TMPRSS2的表达，大幅降低新冠患者住院率、轻症向重症的转化率及重症新冠患者的死亡率。在今年3月，开拓药业宣布在巴西进行的普克鲁胺治疗重症新冠患者的临床试验达到主要终点，普克鲁胺可将重症新冠患者的死亡风险降低92%，并缩短平均住院时间9天。不过命途多舛，因为上述临床试验数据太好，普克鲁胺的疗效受到了科学界的广泛质疑，科研成果也被多家核心期刊拒收。 10月1日，开拓药业发布公告称，普克鲁胺治疗住院新冠患者的III期全球多中心临床试验已在美国的临床中心完成首例患者入组及给药。按照计划，这项III期临床试验结果数据将在这几天公布，我们可以拭目以待。在开拓药业的普克鲁胺获得高度关注之前，罗氏的AT-527也曾备受期待，但可惜最终铩羽。 AT-527：失败 AT-527由Atea公司研发，罗氏以3.5亿美元首付款获得了该药物在美国以外的开发和商业权利。 AT-527是一种RNA聚合酶抑制剂，进入人体后可转化为游离碱AT-511，随后生成抗新冠病毒活性更高的三磷酸代谢产物AT-9010，体外抗新冠病毒活性较默沙东的Molnupiravir高5-8倍。可惜的是，10月19日，罗氏公布了AT-527二期临床最新数据，结果显示，AT-527治疗组（550mg,bid）总体人群第29天SARS-CoV-2病毒载量较基线的变化与安慰剂组相比并未明显降低，仍有大约2/3的患者属于伴有症状的低住院风险患者，未能到达研究的主要终点。 Atea和罗氏正在根据新结果“评估后期研究的潜在调整方向”，不过市场并不买账，其股价在消息公布当日暴跌超70%，十分狼狈。除了上述产品，受关注的在研抗新冠病毒小分子口服药还有来自日本盐野义的S217622、RedHill的RHB-107、君实生物的VV116、美国Enanta的EDP-235等，相关临床试验数据还有待披露。结语我们所期待的所谓“疗效”，其实是个非常笼统的说法，即使在临床试验数据中体现的数字，也附加了很多限制条件，并不能够当成一个绝对的量化指标。但是，我们以“疗效”来作为评判指标，更多是来自对这些新冠“特效药”殷切的期盼，希望借助这些科研成果早日让疫情消退，回归正常的生活。后续发展如何，贝壳社还将持续关注。参考文献 1、默沙东、Celltrion、腾盛博药、辉瑞、开拓药业、罗氏等官网 2、《全球首批！默沙东Molnupiravir开创口服抗病毒药物开发纪录》，药智网，2021年11月5日 3、《礼来与美国政府签署13亿美元COVID-19抗体供应协议》，医药魔方，2021年11月3日 4、《项目进展|欧洲药品管理局发布关于君实生物etesevimab和bamlanivimab双抗体疗法在欧盟治疗新冠确诊患者的建议》，新药创始人俱乐部，2021年3月7日 5、《新冠疫情：1.69亿！美国FDA授予GSK/Vir单抗sotrovimab紧急使用授权：早期治疗高危COVID-19患者!》，生物谷，2021年5月28日 6、《阿斯利康新冠药物试验数据公布：重症或死亡风险能降低50%》，澎拜新闻，2021年10月12日

抗体紧急使用授权小分子药物免疫疗法合作

100 项与 TY-027 相关的药物交易

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