SARS-CoV-2 S protein

截至目前，你打过几剂新冠疫苗呢？是仅在疫情爆发期间打过2剂？还是之后补打过第三、第四针加强针？随着新冠病毒持续的升级换代，人们也像刷Boss那样不断地接种疫苗。虽然疾控一直在鼓励大家接种新冠疫苗，同时疫苗也确实能提供一定的保护作用，但令人震惊的是，有这样一位62岁大爷竟在2年半不到的时间内接种了217次新冠疫苗？！事情还要追溯到新冠疫情爆发期间，这位来自德国马格德堡的大爷发现，“代打疫苗”可以小赚一笔，于是他在短短29个月期间累计接种了217次新冠疫苗。但由于其过度接种疫苗的行为是基于个人原因，而不属于临床研究的范畴，违反了德国国家疫苗接种建议，该男性行迹败露之后被捕入狱。你大爷还是你大爷，这骨骼是相当精奇了！如果没有“后浪”的话，这位62岁的德国大爷将是全球接种新冠疫苗次数最多的人了。HIM部分接种记录虽然大爷的行为值得“唾弃”，但回过头想想，大爷本身真是个很好的“过度接种样本”——“独一无二”的大爷成功引起德国埃尔朗根-纽伦堡大学研究团队的注意，成为医学科研工作者眼中的“优秀案例”。于是，他们联系到这位“过度接种者”，并收集来其医疗信息以及唾液和血液，以分析重复接种疫苗的益处、局限性以及风险。该研究发表在柳叶刀子刊The Lancet Infectious Diseases上。有意思的是，在整个过度接种的过程中，这位大爷（下文被称为HIM）没有报告任何与接种疫苗相关的副作用，62项常规临床化学指标均未出现异常。当然，在217针的超强保护下，HIM自然也没有感染过新冠病毒，抗原检测、PCR和核衣壳蛋白血清学检测均呈阴性。DOI:https://doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00134-8准确来说，在实验开展之前，HIM共计完成了214次接种。而入组之后，研究者还要求HIM继续按照卫生部门的建议，再接种了3针加强针。截至研究结束，HIM在2021年6月至2023年11月的29个月内，累计接种了217次新冠疫苗，包括BioNTech、Moderna、强生、阿斯利康、GSK/赛诺菲开发的8种疫苗，绝大多数为mRNA疫苗，但也包含了重组腺病毒疫苗和重组蛋白疫苗。在第214针接种之前，研究者开始持续记录HIM体内的新冠病毒刺突蛋白特异性IgG滴度。结果显示，在接种214针的当天和接种215针的3天后，HIM的新冠病毒刺突蛋白特异性IgG滴度达到最高值。但该滴度与刚刚接种3针的正常对照组的几乎没有差异，且抗体滴度的下降速度也与对照组无异。而到了216针，抗体滴度几乎没有提升了。至于接种217针后，新冠病毒刺突蛋白特异性IgG滴度仅有了轻微的升高。过度接种增加了适应性免疫的数量，但不会提高质量如此巨量的新冠疫苗接种进体内，难道没有引起任何变化吗（失望.jpg）？当然，还是有的。研究者分析道，HIM的唾液中都可以检测到抗刺突蛋白IgG。而他对于野生型和奥密克戎B1.1.529的S蛋白的血清中和能力是对照组的5.4倍和11.5倍，即HIM血清中有着更高数量的刺突蛋白特异性IgG，且没有出现“免疫耐受”的现象。值得注意的是，从抗刺突蛋白抗体亲和力的角度来看，HIM和对照组没有差异。也就是说，高频接种疫苗确实增加了HIM体内的抗体数量，但没有提升抗体质量。因此，HIM之所以有着更强的病毒中和能力，仅是源于高滴度的中和抗体水平。然而，先前的研究显示，重复接种新冠mRNA疫苗之后会诱导不寻常的IgG亚型转变为IgG4。但在本案例中，与仅接种3针的对照组相比，HIM在接种第215针疫苗的同样189天后，新冠病毒刺突蛋白特异性IgG抗体滴度的绝对数量有所升高，但相对频率没变（即IgG4占总IgG的比例没有改变）。研究者认为，这个情况出现的可能原因是：HIM接种的第一剂疫苗是腺病毒疫苗而不是mRNA，导致很少的IgG4亚型转变。接上图在细胞免疫方面，HIM体内的刺突蛋白抗原表位特异性CD8+T细胞的水平是对照组的6倍，并在217次接种后还略有增加。在绝对数量和相对数量上，T细胞表型都偏向于效应记忆T细胞，且分化程度和克隆扩增程度高于对照组。换句话说，高频率的新冠疫苗接种提高了HIM的新冠病毒特异性T细胞的质量；但与对照组相比，HIM的刺突蛋白特异性B细胞的质量变化不大。其实，最令人担心的是，如此疯狂的疫苗接种后，人体免疫系统很有可能先“绷不住了”。但研究者在采用14种蛋白质标记物的流式细胞分析和代谢谱分析对HIM进行全方位分析后，没有发现适应性免疫系统出现了任何异常。综上，这位62岁大爷的单一案例显示，新冠疫苗过度接种没有导致不良反应，也没有损害人体的免疫系统。同时，重复多次接种还增加了刺突蛋白特异性抗体和T细胞的数量，保护其免受新冠突破性感染。“彪悍”还得是你大爷啊！当然，以上研究并不是为了鼓励大家去多多接种疫苗来增强适应性免疫（或者通过滴滴代打来赚钱），毕竟你的身体可能比不过大爷呢（bushi）；只能较为局限地说明，目前来看，新冠疫苗的安全性还是可以的。参考资料：[1]Kocher K, Moosmann C, Drost F, et al. Adaptive immune responses are larger and functionally preserved in a hypervaccinated individual. Lancet Infect Dis. 2024. doi: 10.1016/S1473-3099(24)00134-8撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 震惊！抢救完患者，浙江大三甲护士拖班2小时翻垃圾桶，为患者找剪破的衣服！急救咋还要防索赔？这件衣服真的比命还重要？● 主任必看！谁当科主任都差不多？网友：好多科室都被主任拖垮了！顶层思维是啥意思？我们需要怎样的主任？上百家三甲优秀科主任给出经验● “当医生我也要干的快乐！”3次从医院离职，最短不超7天！00后整治医院职场令人震撼，誓要寻找理想的生活工作状态！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

▎药明康德内容团队编辑整理（来源：STAT）今日，行业媒体STAT公布了2024年STATUS榜单，上榜人士中有些是生物技术和公共卫生领域的杰出领导者和意见领袖，也有默默无闻的“无名英雄”。文章表示，他们由STAT编辑团队和外部专家组从数百位候选人中选出，在过去一年里在各自的领域做出了突出的贡献。STATUS榜单列举了50位杰出人士。今日，药明康德内容团队将与读者分享工业界和学术界的上榜人士，点击文末“阅读全文/Read more”，即可浏览榜单原文。Greg Adams，Kaiser Permanente公司董事长兼首席执行官作为Kaiser Permanente的董事长兼首席执行官，Greg Adams先生在去年监督了许多变革。去年春天，Kaiser宣布计划收购Geisinger，目标是创建一个全国性非营利医疗系统Risant Health。这一医疗系统计划在随后几年里收购5-6个医疗系统，进一步扩展其覆盖范围。Behzad Aghazadeh，Avoro Capital管理合伙人兼投资组合经理Behzad Aghazadeh博士是生物技术领域最著名的投资者之一。去年晚些时候，他在接受行业媒体STAT采访时谈到了2024年生物技术行业的前景，他指出，在行业最近的动荡之后，Avoro评估公司是否是值得投资的方法相应地发生了演变。“我们花了更多的时间来评估管理团队，”他说，“我们需要确保他们曾经同舟共济，团结在一起取得过成功。”Kristina Burow，ARCH Venture Partners常务董事ARCH Venture Partners是目前最大、表现最佳的生物技术风险投资公司之一，Kristina Burow女士的努力功不可没。她帮助创建了Neumora，这是2023年为数不多的上市生物技术公司之一，该公司计划开发包括阿尔茨海默病、精神分裂症和双相情感障碍在内的神经和精神疾病治疗方法。2023年，Burow女士共同创立的RNA初创公司Orbital宣布获得2.7亿美元A轮融资，以帮助其开发一系列基于RNA的药物。在接受STAT采访时，Burow女士表示精准免疫学领域存在巨大潜力。她还指出，目前很多归为一类的疾病将进一步细分，无论是阿尔茨海默病还是红斑狼疮。随着对基础生物学越来越多的理解，我们将发现疾病背后更多的细微差别。Susan Galbraith，阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁阿斯利康已成为癌症药物开发的主导力量之一。Susan Galbraith博士的贡献不可忽视。自2010年加入该公司以来，她在选择推进哪些药物方面发挥了关键作用，并成为医药行业中最杰出的女性之一。阿斯利康近日在肿瘤治疗领域取得了新进展。其药物Tagrisso用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后治疗，显示出亮眼的生存率提升。另外，阿斯利康与第一三共共同研发的抗体偶联药物datopotamab deruxtecan在3期临床试验中也表现出色，该试验针对的是HR阳性、HER2低表达或阴性的乳腺癌患者。Matt Gline，Roivant Sciences公司首席执行官去年，罗氏斥资超70亿美元，收购了Roivant Sciences治疗炎症性肠病的在研疗法RVT-3101。而就在不到一年前，该公司只用了5000万美元从辉瑞手中收购了这款药物，并为未来的后期临床试验进行了投资。该公司的研发管线中还有多款创新在研疗法已经进入后期临床开发阶段，其研发策略并不专注于单一治疗领域或治疗模式，候选疗法涉及免疫学、肿瘤学、血液学和皮肤科等多种领域。Reshma Kewalramani，Vertex Pharmaceuticals首席执行官兼总裁这是Reshma Kewalramani博士连续第二年入选STATUS名单，显示了Vertex的首席执行官在药物开发方面继续产生的巨大影响。近几个月，监管机构首次批准了基于CRISPR的基因编辑药物Casgevy。它由Vertex和CRISPR Therapeutics共同开发，用于治疗并有可能治愈镰刀型细胞贫血症以及β地中海贫血。Vertex还在VX-548上的研发上取得了进展，这是一种非成瘾性止痛药，希望能成为阿片类药物的安全有效替代品。该公司在今年1月宣布，VX-548在两项关键性3期临床试验中获得积极结果，计划在今年年中向美国FDA递交新药申请（NDA）。Lotte Knudsen，诺和诺德公司首席科学顾问GLP-1类药物在减重方面的革命性潜力得到广泛关注，而丹麦科学家Lotte Knudsen女士对这些药物的存在功不可没，她从1990年代开始的持续研究最终导致了诺和诺德公司的重磅药物Ozempic和Wegovy的问世。在接受STAT采访时，她表示GLP-1类药物在治疗像阿尔茨海默病这样的疾病方面可能还有更多潜力。相关阅读：重磅GLP-1药物诞生记——这名女性科学家如何带来减重疗法新时代Peter Lee，微软研究与孵化部企业副总裁Peter Lee博士是微软在医疗领域应用人工智能探索的驱动者之一，特别是他领导了与电子健康记录软件供应商Epic的合作，实现了利用AI自动编写临床医生笔记的功能。他认为，生成式AI技术将成为医疗保健和医学领域内最具革命性的工具。Ted Love，BIO主席Ted Love博士近日成为生物医药领域最大、最有影响力的行业组织之一BIO的主席。Love博士此前担任Global Blood Therapeutics的首席执行官。在BIO，他将在塑造行业形象、制定应对法规的有效策略，以及组织多元化方面发挥关键作用。Karen S. Lynch，CVS Health总裁兼首席执行官在2023年，CVS收购了Oak Street Health和Signify Health。Oak Street Health为老年人提供初级保健服务，而Signify Health则提供分析和技术支持，用于支持家庭内的健康评估。这些大胆的举措指向了一种更广泛的经营战略，包括保险公司寻求直接向患者提供初级保健。行业观察者将在未来一年密切关注CVS，以了解这些探索的成果如何。Joshua Miele，Amazon首席无障碍研究员（principal accessibility researcher）曾获得麦克阿瑟“天才奖”的Joshua Miele先生在儿童时期失明。他作为残疾人生活的个人经历赋予了他独特且富有创造性的方法来设计新的无障碍工具，这些工具包括使Amazon的语音助手Alexa适用于无法说话的人的触摸功能，以及通过盲文和凸起线条允许人们通过触觉地图进行导航。Miele先生表示，医疗保健行业应该考虑如何使服务更易于获得，提高对残疾人的可及性。Umer Raffat，Evercore ISI公司高级董事总经理Umer Raffat先生是华尔街最受尊敬的生物技术和医药行业分析师之一，他在Institutional Investor年度分析师排名中19次获得第一名。行业人士依赖他对如GLP-1减肥药前景等热门话题的丰富见解，以及他对新闻的敏锐洞察力。Daniel Skovronsky，礼来公司首席科学官Daniel Skovronsky博士正在监督开发礼来公司可能改变阿尔茨海默病、肥胖症和癌症治疗的潜在疗法。FDA批准了其重磅药物tirzepatide用于减肥，3期临床试验结果显示，服用该药物的参与者体重减轻了超过15%。而礼来公司针对淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物donanemab被证明能减缓认知衰退，增加了最终获得FDA批准的希望。Tim Van Hauwermeiren，argenx公司首席执行官argenx公司的皮下注射疗法Vyvgart Hytrulo去年获得美国FDA的批准上市，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身性重症肌无力（gMG）患者。这是FDA批准治疗这一患者群体的首款皮下注射疗法。这一注射剂型可将患者原本需要1个小时的静脉输注缩短为用时30-90秒的皮下注射，为患者用药提供极大便利。此外，Vyvgart Hytrulo在治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的2期临床试验取得了积极的初步结果。美国FDA已经授予其补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格。Chris Viehbacher，渤健总裁兼首席执行官Viehbacher先生担任渤健的首席执行官已经一年有余。过去一年里，该公司的多款创新疗法获得监管批准，包括与Ionis联合开发，治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）的反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody。这是FDA批准治疗遗传性ALS的首款疗法。这也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。此外，该公司与Ionis联合开发的tau蛋白靶向ASO疗法BIIB080在治疗轻度阿尔茨海默病的1b期临床试验中也获得积极结果。Viehbacher先生表示，渤健在神经科学方面的根本兴趣不会改变，但他也看到了在免疫学和罕见病领域的未来潜力。Andrew Witty，UnitedHealth Group首席执行官Witty先生是美国最大的医疗保险公司的负责人，他还主导了UnitedHealth成为美国最大的门诊护理提供者之一，与近10%的医生有合作关系。这意味着Witty先生对医疗保健的未来具有巨大的影响力。David Baker，华盛顿大学生物化学教授、蛋白质设计研究所所长David Baker教授为人工智能（AI）驱动的蛋白质折叠和设计的先驱。2003年，Baker教授的团队设计出了第一个原本并不存在于自然界中的蛋白质。而其团队所开发的RoseTTAFold系统在解析蛋白质3D结构方面的表现与AlphaFold2的水平相当。2020年，他因“开发的技术让人们可以设计大自然中从未见到过的蛋白”获得了素有“科学界的奥斯卡”之称的科学突破奖——生命科学科学突破奖。2022年8月，Baker教授团队在《细胞》杂志上发表论文，他们已利用AI技术平台精准地从头设计出能够穿过细胞膜的大环多肽分子，开辟了设计全新口服药物的新途径。参考阅读：从头设计出自然界中不存在的蛋白质，他让人类离“上帝之手”越来越近Ruha Benjamin，普林斯顿大学非裔美国人研究教授Benjamin教授是Ida B. Wells JUST数据实验室的创始主任，其研究主要专注于将种族偏见参数编码到影响患者护理的算法当中，以改进在不同种族间接受医疗科技不平等的问题。Elisabeth Bik，Harbers Bik公司科学顾问Bik博士是科学图像分析领域的专家，其对科研论文中图像分析的研究推动整个科研界对于图像审查的关注，以及对图像数据的真实性有更为严格的要求。Emmanuelle Charpentier，马克斯·普朗克病原体科学研究所科学和常务董事、代理行政主管2020年，Charpentier博士由于其对基因编辑科技的贡献，与Jennifer Doudna博士共同获得当年的诺贝尔化学奖。她也联合创建了CRISPR Therapeutics公司，该公司后来与Vertex Pharmaceuticals共同合作开发出全球首款基因编辑疗法Casgevy，用以治疗镰刀型细胞贫血病（SCD）与输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。参考阅读：全球首款CRISPR基因编辑疗法获批，这种“基因剪刀“技术是如何诞生的？Rory Cooper，匹兹堡大学人类工程研究实验室创始主任Cooper博士的职业生涯致力于推进轮椅技术和其他改善残疾人行动能力的技术，他本身亦使用轮椅。他曾入选美国国家发明家名人堂，并获得国家技术与创新奖章。他拥有25项美国专利，涉及的产品范围包括从可连接到轮椅以帮助转移的机械臂，以及广泛采用的人体工程学推轮，该轮椅设计有助于降低使用者的腕管综合症的发病率。Diana Greene Foster，加州大学旧金山分校妇产科和生殖科学教授Foster博士专注于对避孕和流产护理中心患者的需求和偏好研究。例如，其团队证明，提供一年份的口服避孕药（而不是按月领取）可以减少意外怀孕，从长远来看单次提供一年份的避孕药更具有成本效益。Foster博士最为著名的是其所进行的Turnaway研究，该研究调查了堕胎对妇女的身体、精神和经济的影响。Turnaway研究至此已衍生出50多篇相关论文和一本书的诞生，并对家庭计划政策的制定带来显著的影响。她在2023年因着她卓越的研究，获得当年麦克阿瑟天才奖（MacArthur Fellows）。Judy Gichoya，埃默里大学医学院介入放射学和信息学副教授Gichoya博士是基于人工智能的医学影像分析领域的先驱。她的研究兴趣包括微创手术的临床差异、验证真实临床环境中的机器学习模型。她在埃默里大学共同领导的医疗保健创新和翻译信息学（HITI）实验室正在构建和整理多样化的成像数据集，其影响力正不断扩增中。今年，Gichoya还将国际人工智能研究人员聚集在一起，重点是识别和防止基于图像的人工智能算法中的偏见，并推动人工智能在医学领域的开发和使用。Barney S. Graham，莫尔豪斯医学院大卫·萨彻全球健康公平研究所所长身为免疫学家和病毒学家的Graham博士的主要研究成果之一为识别、研究呼吸道合胞病毒（RSV）用来进入人体细胞的病毒融合蛋白F（viral fusion protein F），该研究奠定了2023年全球首款RSV疫苗开发的基础。此外，他对新冠病毒刺突蛋白（spike protein）的研究也对相关疫苗的开发有着重要的贡献。Jacob Hanna，魏茨曼科学研究所干细胞生物学和合成胚胎学教授Hanna博士的研究开创迄今为止最晚期的人类胚胎模型之一，其团队利用干细胞培养模型，使其发育成相当于子宫内14天大的胚胎。Hanna博士于近期共同创立了一家初创公司Renewal Bio，该公司旨在利用他的研究来培育胚胎模型，从而将细胞转化为胚胎，以培养用于移植的组织和器官。Monica McLemore，华盛顿大学儿童、家庭和群体健康护理系教授McLemore教授担任《健康公平》（ Health Equity）杂志的主编，她的研究领域位于生殖健康和健康公平领域的最前沿。她致力于提出一系列策略，旨在解决护理行业中普遍存在的种族主义问题。同时，她还参与创立了一个学程，该学程旨在教育华盛顿大学的临床医生和高级护理实践学生如何提供堕胎护理服务。Dariush Mozaffarian，塔夫茨大学“食品即医学”研究所所长作为一名心脏病学家兼营养学教授，Mozaffarian博士致力于推广健康食品作为提升公共健康的干预手段。根据最近对2012年至2022年发表研究的分析，他的学术论文是世界上被引用次数最多的论文之一，《纽约时报》等媒体经常引用他的观点，探讨可可和鲑鱼的健康益处，以及为什么奶酪不应该被负面看待。Ida Sim，加州大学旧金山分校教授兼首席研究信息官Sim教授致力于推进数字医学领域的发展，尝试解决患者健康数据相关的棘手技术问题。她共同创建了非营利组织Open mHealth，该组织开发开如CommonHealth等开放软件架构来扩大移动医疗的覆盖范围。她近期担任加州大学旧金山与伯克利分校计算精确健康联合项目的主任，预备在学术界培训下一代数字健康领导者。Feng Zhang（张锋），Howard Hughes医学研究所研究员、麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所核心成员张锋教授是CRISPR技术开发的最初先驱者之一。他曾共同创建Editas Medicine与Aera Therapeutics公司。前者致力于基因编辑疗法的开发，后者则专注开发其专有蛋白质纳米粒子（PNP）递送平台，旨在将基因疗法、mRNA、RNAi、反义寡核苷酸（ASO）、基因编辑系统等不同载荷精准递送到广泛的人体组织和器官中。张锋教授于今年1月与基因测序专家Alex Aravanis博士等共同创立Moonwalk Biosciences，旨在开发表观遗传治疗药物。STATUS榜单还列举了医学界、非营利组织、政界和慈善界的杰出领导者，限于篇幅，本文不做一一介绍，点击文末“阅读全文/Read more”，即可浏览榜单原文。文中图片来源：上榜人士工作单位官网或个人主页大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] STAT US LIST 2024. Retrieved February 27, 2024 from https://www.statnews.com/status-list/2024/#industry-academia免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

IVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 2389，扫码立即领取限量免费参会入场券：1990年，科学家将体外转录的信使RNA即mRNA注射入小鼠体内，通过检测发现，其可以在小鼠体内表达活性，并产生相关蛋白且具有剂量依赖性。这种通过直接注射mRNA表达特定蛋白产生免疫反应的方法，就是mRNA疗法的雏形。在随后的研究中发现，mRNA可以发挥类似疫苗的作用以达到治疗的目的，进入21世纪后，mRNA的合成技术、修饰技术和递送技术进一步发展，相比传统疫苗，mRNA疫苗具有更安全、效率更高和免疫原性更好的优势，且不会插入基因突变，可以被正常细胞降解，还可以通过序列修饰和递送载体改变其半衰期，同时，还容易大规模生产。New TechnologymRNA疫苗的作用机制作用机制：通过将含有编码抗原蛋白的mRNA导入人体，可以跳过复制、转录过程，直接进行翻译，形成相应的抗原蛋白，从而诱导机体产生特异性免疫应答，达到预防免疫的作用。以新型冠状病毒mRNA疫苗作用原理为例：刺突糖蛋白（S蛋白）是新冠病毒入侵人体的关键蛋白，这种蛋白可以识别人类呼吸道上皮细胞上的ACE2蛋白，并与之相互作用，从而打开新型冠状病毒入侵人体的大门。简而言之：ACE2是新冠病毒S蛋白的受体。新型冠状病毒mRNA疫苗是将编码新冠病毒刺突糖蛋白（S蛋白，抗原蛋白）的mRNA直接注射进入体内，能够在人体内合成S蛋白，通过模拟病毒感染刺激机体产生抗体和记忆细胞。mRNA疫苗的类型目前应用的mRNA疫苗主要有两种形式：①基于mRNA的传统mRNA疫苗(非复制型mRNA疫苗)定义：是在体外转录好的一段编码抗原蛋白的完整mRNA，上游和下游分别包含5′帽子结构和 3′poly(A)尾，只编码目标抗原。优点：结构简单、RNA序列短、不编码其他蛋白缺点：在体内半衰期短、抗原表达量低，需要较高的量才能诱发有效的免疫应答。②自扩增型(self-amplifying， SAM)mRNA疫苗(又称复制子)定义：是通过基因工程改造的 mRNA病毒基因组，其中编码RNA复制机制的基因是完整的，用编码抗原蛋白的mRNA代替了原病毒的结构蛋白编码基因，可以在体内实现自我扩增，很少的量就可以诱发有效的免疫应答。mRNA疫苗的应用【应用】：一是RNA病毒感染性疾病，mRNA疫苗可用于传染性强、危害性大的RNA病毒感染性疾病的预防，如新冠病毒感染，目前已经在预防新冠病毒感染方面起到重要作用。二是DNA病毒感染性疾病，mRNA疫苗可用于巨细胞病毒等DNA病毒感染性疾病的预防。三是mRNA疫苗还可用于链球菌和结核杆菌等细菌感染性疾病。mRNA疫苗的开发难点和优缺点【优点】：①抗原选择范围广；②外源mRNA可激活模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），刺激非特异性免疫反应，进而激发T、B 细胞免疫反应，具有“自我佐剂（self-adjuvant）”的特点，表现更强的免疫原性；③与质粒DNA 疫苗相比不进入细胞核内部，只在细胞质内表达抗原，不存在整合人体基因上的风险；④不依赖细胞培养技术，可快速构建疫苗，外源因子传播风险较低。【缺点】：①体内稳定性差；②低免疫原性；③裸mRNA 无法被有效递呈至细胞内并成功从溶酶体逃逸，体内体液和细胞免疫较低，因此需要脂质体增强细胞摄取并改善向细胞质转译机制的传递，从而提高mRNA 疫苗的作用。【难点】：1. mRNA进入体内后易被核糖核酸酶降解，递送技术相对复杂；2. 如何提高mRNA稳定性及翻译效率；3. 调节免疫原性；4. 如何开发高效无毒的递送载体。【备注】：1. 有研究显示，mRNA 可激活Ⅰ型干扰素介导的先天性免疫反应，引起真核翻译起始因子2（eukaryotic initiation factor 2，eiF2）的磷酸化，导致蛋白翻译减缓并最终抑制。2. 研究表明，一种用于预防狂犬病的mRNA 疫苗和一种编码H7N9 或H10N8 病毒血凝素的mRNA 流感疫苗在人体中的中和抗体滴度低于动物模型，有效性与动物模型差异较大。3. 安全性方面，临床试验结果显示多个mRNA 疫苗可引起受试者轻至中度局部或全身反应，因此需要在合适的动物模型上评估mRNA 疫苗的分布，所编码的抗原在远端器官的表达及潜在的安全风险，包括对局部和全身的影响。产品安全性风险可能来源于mRNA、脂质递送系统两个方面，非临床研究中需关注脂质的毒性及在人体内诱导自身反应性抗体等。【注意】：mRNA疫苗具有高效、安全、成本较低等优点，但在身体中的表达不够稳定，可能会引起一些局部反应或全身反应等副作用，如果身体处于感冒或者发热等情况下，是不可以注射疫苗的，否则会产生不良反应。mRNA疫苗的发展历史1961年，发现mRNA1965年，制造出首个脂质体1969年，首次在实验室分离mRNA合成蛋白1971年，脂质体用于递送药物1974年，脂质体用于递送疫苗1978年，首次将脂质体包裹的mRNA递送至细胞1984年，实验室合成mRNA1989年，将合成mRNA包裹在阳离子脂质（带正电的脂质结构）中递送到人体细胞、青蛙胚胎1990年，将脂质体包裹的mRNA递送到小鼠体内1992年，测试mRNA在大鼠中的疗法1993年，测试首个mRNA疫苗，用于预防小鼠流感1995年，mRNA作为癌症疫苗在小鼠中测试1997年，首个mRNA公司成立，Merix Biosciences，后更名为Argos，现在为Colmmune）2000年，CureVac公司成立2001年，首次报道含四种成分的脂质纳米粒（当时用于递送DNA）2005年，发现修饰的RNA能逃逸免疫检测，发现量产脂质纳米粒的技术2008年，BioNTech公司成立，诺华和Shire成立mRNA部门2010年，Moderna公司成立2012年，小鼠中测试首个脂质纳米粒包裹的mRNA疫苗2013年，首次对预防传染病（狂犬病）的mRNA疫苗开展临床试验2015年，首次对脂质纳米粒包裹的mRNA疫苗（流感）开展临床试验2018年，首个使用脂质纳米粒的药物（patisiran）获批2020年，新冠mRNA疫苗紧急授权使用数据来源：自U. Şahin et al. Nature Rev. Drug Discov. 13, 759–780 (2014)和X. Hou et al. Nature Rev. Mater. https://doi.org/gmjsn5 (2021).mRNA疫苗与传统疫苗的区别mRNA疫苗和灭活疫苗是临床常见的两种疫苗，对于临床疾病预防意义重大。二者区别：一是制作工艺有区别，mRNA是DNA翻译成蛋白质的中间产物，mRNA疫苗是用各类病原微生物的mRNA制作，而灭活疫苗是经化学或物理等方法灭活的病原微生物制成的疫苗；二是作用原理有区别，mRNA疫苗是一种模拟天然mRNA结构与功能，将感兴趣基因导入体内，通过诱导机体免疫应答，实现预防传染病或抗肿瘤等目的的重组疫苗，而灭活疫苗虽然在机体内失去繁殖能力，但能刺激机体产生良好免疫反应，如产生特异的抗体或致敏T淋巴细胞，进而达到预防疾病的作用；三是效果评价有区别，病毒灭活疫苗工艺简单，但是免疫效价相对较低，mRNA疫苗制作速度快，但容易降解。疫苗的发展历史根据疫苗生产技术和工艺不同，大致可以将疫苗分为三代。第一代疫苗：有减毒活疫苗和灭活疫苗，减毒活疫苗是通过自然选取或人工培育致病力低下或不致病的病毒株，使原本致病的病毒或细菌毒力下降到不能致病，但可刺激人体产生免疫应答的状态，以获得对特定疾病的免疫力，常见的减毒活疫苗包括卡介苗、脊灰减毒活疫苗等，其特点是免疫效果好、作用时间长，缺点是可能存在“毒力返祖”的现象，并且对储存和运输要求较高，需要全程冷链运输保存；灭活疫苗又被称为“死疫苗”，没有致病力，可让人产生相应的疾病免疫力，常见的灭活疫苗包括百白破疫苗、新冠灭活疫苗等，其特点是安全性较好，不会出现“毒力返祖”现象，对储存和运输条件的要求不高，节省了疫苗成本，缺点是它引起机体产生的免疫力持续时间较短，通常需要多剂次接种。第二代疫苗：是亚单位疫苗和重组基因疫苗，亚单位疫苗是通过蛋白质水解，提取、筛选具有免疫活性蛋白质片段制成疫苗，亚单位疫苗相较全病毒疫苗来说安全性和稳定性都更好，缺点是降低了疫苗的免疫原性，可能发生抗原变性导致产生的抗体失效；重组基因疫苗是将病毒内能够诱导免疫反应发生的基因片段植入到工具细胞中，规模化的生产我们所需要的蛋白质，再收集、纯化这些蛋白质后就可以制成重组基因疫苗，如乙肝疫苗等。第三代疫苗：是重组病毒载体疫苗和核酸疫苗，重组病毒载体疫苗是将病毒中能够诱导合成具有免疫原型的蛋白质或亚单位的基因片段嫁接到没有致病性或致病性极低的病毒中，该载体病毒携基因片段进入人体，就能够诱导免疫反应的发生；核酸疫苗又称基因疫苗，包括DNA疫苗和mRNA疫苗，核酸疫苗是将决定病毒或细菌免疫原性的遗传物质直接导入人体，依靠人体自身细胞来产生抗原，并激活免疫系统产生免疫应答，两者的区别是DNA是先转录成mRNA再进行抗原蛋白质的合成，mRNA则是直接合成，目前在研的新冠疫苗大多属于mRNA疫苗。mRNA疫苗作为目前最新的疫苗生产技术，优势明显，不用依赖细胞扩增，制备工艺简单、研发周期短，疫苗产能得到了大大的提升，缺点是它由于mRNA极易降解，需借助特殊载体送达体内，并且对运输和储存要求也非常严格。mRNA疫苗的结构【帽子结构】是真核生物在转录后修饰过程产生的位于5’端的特殊结构。5’端帽包含一个通过三磷酸桥连接到mRNA 5’端的7-甲基鸟苷。帽子结构包裹住mRNA的5’端，使其免于核酸外切酶的降解；还可促使mRAN环化，并募集核糖体启动翻译进程。【非翻译区（UTR）】包括5’UTR和3’UTR两个部分，可调节mRNA的翻译和半衰期等。5’UTR在帽子结构和编码区ORF之间，其长度和二级结构都会对翻译起始阶段的效率产生影响。3’UTR位于编码区ORF下游，在终止密码子之前。真核生物mRNA 的 3’UTR 是其重要功能元件，在翻译调控和mRNA 定位等方面起着不可忽视的作用。【编码区ORF】由起始密码子开始，到终止密码子结束。每三个碱基构成一个密码子，编码一个氨基酸。编码区若存在过多的二级结构和稀有密码子则会降低翻译效率。因此，“mRNA三巨头”之一的CureVac将ORF中第三个位置的A或U替换为更常见的G或C，并将这一优化策略用于其COVID-19候选疫苗CVnCoV中。但有些时候，翻译较慢的稀有密码子对保证蛋白质准确折叠很有必要，因此使用这种替换方法还须谨慎。【3’UTR尾部】是一段Poly A序列。与帽子结构类似，Poly（A）尾也能起到保护mRNA防止被核酸外切酶降解的作用。尾部结构也参与到翻译及其调控过程中，可与多聚腺苷酸结合蛋白（PABP）结合形成环状复合物，参与翻译的起始过程。【备注】：1. Katalin Karikó等科学家发现，在mRNA中掺入修饰核苷（假尿苷、N6-甲基腺苷、5-甲基胞苷）后可大大提高mRNA的翻译量。2. 修饰核苷对在抑制RNA降解、提高翻译效率和调节半衰期等方面也发挥着重要作用。3. 未修饰的mRNA（如病毒RNA）会被模式识别受体识别，从而产生免疫刺激。辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗BNT162b2和Moderna的mRNA-1273都利用了核苷修饰技术，用假尿苷替换尿苷。CureVac的mRNA疫苗CVnCoV使用未经修饰的天然mRNA，通过其RNActive 平台改变mRNA序列并优化密码子，以提高mRNA的稳定性和免疫原性。疫苗的生产流程mRNA疫苗的生产可分为三大阶段，一是DNA原液制备，二是mRNA原液的制备，三是利用脂质微粒进行包封。以辉瑞/BioNTech新冠疫苗BNT162b2的生产流程为例：第一步：DNA质粒制备原液制备开始于质粒构建。通常使用的DNA质粒为环状质粒，质粒上含有设计好的序列模块，其中包括刺突蛋白编码。利用电流打破细胞膜，并将环状DNA质粒引入大肠杆菌。此后，大肠杆菌被储藏于含有大量营养物质的溶液中进行繁殖扩增。大肠杆菌每20分钟分裂一次，4天内可以得到数万亿DNA质粒。提取并纯化DNA质粒，过滤溶液，去除细菌及其他物质。利用酶将纯化后的环状DNA质粒切割为链状。将所得溶液分装冷藏，通过质量控制环节，并运送至下一阶段的生产加工场所。此阶段生产过程耗时10天，若将质控和运输环节纳入考虑则共耗时约17天。第二步：体外转录目的是将DNA链转化为mRNA。上一步制备得到的DNA链与酶和核苷酸混合在10加仑容量的容器中，RNA聚合酶（RNA polymerase）会将DNA转录为mRNA。这一步骤被称为体外转录（IVT）。得到mRNA后，DNA以及其他物质将被滤除，mRNA被装进购物袋大小的塑料包装中，每袋含有约500万到1000万剂次的mRNA原料。经过经过质量控制和运输到达下一生产环节，这一阶段的生产耗时约4天，质量控制和运输耗时12天，共16天。第三步：递送系统装载目的是将mRNA包裹进脂质载体（LNP）中。脂质悬浮于酒精溶液中，与mRNA接触并将其包裹，两种物质通过相反电荷相吸引。之后，原液经过切向流过滤（TFF）滤除溶液中多余的脂质、酒精等杂质，并制成最终的mRNA疫苗溶液。此生产过程耗时约12天。【备注】：辉瑞在一家位于密歇根的工厂进行这一阶段的生产，生产场地面积仅相当于一个能容纳一辆汽车的车库大小。场地内有100台混液装置工作，在30小时内制造了300万剂次的疫苗原液。此阶段是mRNA疫苗生产的最大瓶颈之一，其中一个重要原因是市场上提供脂质的厂商有限。第四步：灌装检验在上述三个生产阶段都完成后，mRNA疫苗原液已完成，只待灌装分发。辉瑞一管容器中包含6剂次的疫苗原液量。辉瑞位于密歇根州的工厂能够在2天内完成100万剂次的灌装。随后，经过2周的纯净度检测及其他安全性检测，疫苗便能销往世界各地。此过程共花费约19天。以上所有生产灌装环节耗时约64天。mRNA疫苗的核心竞争力1. mRNA序列结构决定抗原蛋白结构、免疫原性及稳定性疫苗产生的抗原蛋白的序列以及稳定性决定了其激活的特异免疫的精确性和活性。而抗原蛋白的序列和结构则由mRNA序列影响和控制。因此，mRNA序列决定了疫苗的质量，也是mRNA疫苗厂商的核心竞争力之一。生物学“中心法则”：DNA转录为mRNA转译为蛋白质。事实上，mRNA中只有部分片段会成为组成蛋白质的序列，其余部分则控制调节蛋白质的转译效率和结构。mRNA序列中，最终被转译成为蛋白质组成序列的部分被称为编码区域（translatedregion），编码区域前后分别有一个非转译区（untranslated region,UTR）。编码区域决定了蛋白质中的氨基酸序列。编码区域中三个碱基为一组，称为密码子（codon）。密码子经转译成为特定的氨基酸，氨基酸串联后形成肽链，结构化后成为蛋白质。部分密码子组合会转译成同一种氨基酸（同义密码子Synonymouscodon），但在不同生物族群中，会存在对某一密码子组的偏好，此密码子组合的免疫原性较小，不易遭到酶类的攻击，而它的同义密码子则可能引起过敏反应并且导致质量下降。例如CAA、CAG均对应谷氨酰胺（Gln），但人类基因组中使用CAG更频繁，频率达到73%。因此CAA相较而言更有可能触发免疫反应。因此，mRNA疫苗需要选择最接近人源性的同义密码子，规避可能引起过敏反应的组合以保证安全性和转译质量。非转译区则调控mRNA和蛋白质的稳定性以及表达效率。mRNA序列是疫苗研发中的重点，也是行业内竞争的核心。除了含有抗原蛋白编码外，序列其他部分也直接影响mRNA疫苗的质量。编码前后的非转译区（UTR）负责调控转译以及蛋白表达，对mRNA的转译效率、半衰期、最高表达水平等数值有影响。转译效率可用来推断相同单位mRNA疫苗产生抗原的速度、半衰期用以推断mRNA能够产生抗原蛋白的时间、表达累计最高水平用以推断每单位mRNA在某一时刻能产生的抗原量的最高水平。同时，UTR中的GC水平、U水平均会影响mRNA的免疫原性，对疫苗的安全性和能否正常产生抗原造成影响。UTR需要在DNA质粒建立时包含在序列中，属于序列设计的一部分。3’端多聚A尾（poly-A tail；A指腺苷，4种基础核苷酸的一种）位于mRNA尾部3’端，长度约100-250单位。多聚A尾能够提高mRNA的稳定性和转译效率。腺苷（A）能够降低核糖核酸酶（RNases）的效率，以此减缓mRNA的降解速度。多聚A尾可在建立DNA质粒时直接包含于编码中，也可在DNA转录为mRNA后通过聚合酶（poly-A polymerase，PAP）添加于mRNA尾部。同时，位于mRNA最前端的5’帽结构对于降低mRNA免疫原性，增强稳定性和翻译效率有正面影响。5’帽结构是一个位于mRNA序列之前的反向7-甲基鸟苷（m7G）。在体外转录（IVT）过程中，mRNA5’端会含有三磷酸盐部分，具有很强的免疫原性。若不去除这一部分，当mRNA被递送进入人体细胞后，mRNA会在细胞质中引起IFN-1免疫反应，无法在人体内正常转译产生蛋白抗原。加帽过程可在DNA转录为mRNA的生产过程中或过程后进行，利用抗反向帽类似物（ARCA）将5’帽结构按正确方向固定在mRNA的5’端。但是此过程不能保证三磷酸盐完全被去除，所以仍旧存在引起细胞内免疫反应的风险，因此加帽工艺对疫苗的安全性有直接影响。2. 递送系统是目前产能扩张的瓶颈作为mRNA疫苗的传递介质的一大难点是mRNA以内含体的形式进入细胞质后，需要打破内含体包膜，释放mRNA。目前LNP供应商较少，且其中专利纠纷因此成为mRNA新冠疫苗快速放量的一大掣肘。目前辉瑞/BioNTech以及Moderna所使用的LNP专利都来源于一家名为Arbutus的加拿大生物公司。Arbutus将其部分LNP专利租借给另外两家公司Acuitas和Genevant，而这两家公司分别为Moderna和BioNTech的LNP专利来源。LNP专利成为mRNA疫苗行业商业权利的主要纷争来源！在其他载体均有明显劣势的情况下，LNP是mRNA疫苗递送的最佳选择之一。因此，各厂商对LNP技术的掌握以及是否拥有相关专利成为了业内竞争中极其重要的一环。厂商若无相关专利，则在竞争中会处于被“卡脖子”的尴尬境地。因此，LNP技术专利决定了mRNA疫苗企业在业内竞争中的地位。mRNA疫苗的研发公司【CureVac】成立于2000年，总部位于德国图宾根。是第一家成功将mRNA应用到医疗领域的公司。CureVac公司开发了一系列基于mRNA的药物，成为mRNA肿瘤疫苗领域发展最早且全球首家建立符合GMP标准的mRNA生产线的公司。主要研发管线包括肿瘤免疫疗法（癌症疫苗）、治疗罕见疾病的抗体疗法和针对感染性疾病的预防性疫苗。2020年2月份，CureVac公司就宣布获得了流行病防范创新联盟 (CEPI)的支持，合作开发一种针对新冠病毒的疫苗。2020年8月，CureVac成功在纳斯达克上市，由于拥有领先的mRNA技术，目前CureVac股价为101.73美元/股，市值达到181.05亿美元。【BioNTech】成立于2008年6月2日，总部位于德国莱茵兰。个性化mRNA技术涵盖了癌症免疫疗法、传染病疫苗、蛋白质替代等三个治疗平台，其中传染病疫苗包括针对新冠病毒的mRNA疫苗。2020年3月初，辉瑞与德国mRNA技术领先企业BioNTech就开发针对新型冠状病毒疫苗的合作进行讨论。之后，双方以7.48亿美元正式达成开发协议，利用BioNTech的专有mRNA平台开发新冠候选疫苗项目BNT162。目前，BioNTech的新冠mRNA疫苗BNT162b2已经获得美国、加拿大、欧盟、英国、以及其他多个国家/地区监管部门的批准。2020年3月13日，复星医药和BioNTech签署合作协议，复星医药成为BioNTech在中国的战略合作伙伴，共同在中国大陆及港澳台地区开发、商业化基于其专有的mRNA 技术平台研发的、针对新型冠状病毒的疫苗产品。2019年10月，BioNTech成功登陆纳斯达克上市，目前市值达233.47亿美元。【Moderna】成立于2010年，是“mRNA三巨头”中成立最晚的一个。致力于开发mRNA药物，其候选产品跨越多个治疗领域，包括mRNA新冠疫苗，目前已经获得美国FDA的紧急使用授权。Moderna于2018年纳斯达克上市，创造了有史以来最大生物技术IPO的记录，估值约76亿美元。到2020年，Moderna的市值已经达到488.27亿美元。【斯微生物】创始人是李航文博士，成立于2016年，是国内较早开展mRNA药物研发生产的企业。自成立以来斯微生物已经完成多轮融资，尤其是去年上半年，先是获得了包括君实生物在内的3000万元A+轮融资，然后又获得了西藏药业3.51亿元的战略投资。特点：mRNA合成平台和脂质多聚物纳米载体技术平台（LPP/mRNA）。目前该公司有多项在研产品，包括mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物等。【艾博生物】创始人是英博，成立于2019年，专注于mRNA 疫苗研发、分子设计、递送系统等技术领域，创始人曾在Moderna从事mRNA疫苗研发工作。在融资上，艾博生物目前已完4轮融资，尤其是2020年4月由人保资本、国投创业、云锋基金共同领投的6亿元B轮融资。特点：该公司是目前国内唯一具有mRNA药物工业化产业化和美国FDA申报经验的团队。在产品管线上，该公司联手军事医学科学院、沃森生物开发的新冠mRNA疫苗是国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗，目前该疫苗已进入II期临床尾声，将在5月与泰格医药合作开展海外III期临床试验。从2021年第三季度开始全年有1.2亿支产能，对外出口多人份产能可达到数亿剂。【蓝鹊生物】成立于2019年4月，专注于mRNA药物早期创新研究，其一步式自动mRNA药物开发平台RNApeutics平台使蓝鹊生物在生产规模扩大和GMP质量保证方面具有一定优势。目前蓝鹊生物与复旦大学生命科学学院和附属中山医院林金钟团队联合上海交通大学徐颖洁团队对新冠病毒mRNA疫苗展开研究，项目处于临床前阶段。【美诺恒康】成立于2013年，最初以外包服务起家，自2018年始专注于mRNA肿瘤疫苗开发，主攻胰腺癌、直肠癌、肝癌等领域。特点：从肿瘤相关抗原（TAA）寻找靶点，开发通用治疗型疫苗。2020年4月，该公司与清大明韵合作，清大明韵将分两批先后注资超过5000万元投入到美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗研发项目中。此外，美诺恒康的新冠预防型mRNA肿瘤疫苗正在军事医学科学院开展相关研究。【深信生物】创始人李林鲜博士，师从Moderna 创始人Robert Langer 教授，成立于2019年，创始人在mRNA特别是LNP递送技术领域拥有多年临床前药物研发经验。该公司目前在罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂、感染性疾病预防疫苗四大方向构建研发管线，部分已经进入临床前研究。深信生物曾入选《麻省理工科技评论》2020年度TR50，上榜理由为“公司与国际mRNA药物研发三巨头在研发方法、递送路径等方面保持同步，独有知识产权的新一代脂质纳米粒（LNP）递送技术处于国际领先水平”。【丽凡达生物】创始人彭育才，曾任美国 Biogen 公司高级科学家，成立于2019年，在2017年便开始专注于mRNA技术研发，2020年1月获股权融资，投资方为天优投资、横琴金投、康橙投资及丽珠集团。丽凡达生物在药物设计、生产和制剂递送方面申请了多项发明专利，前期积累了不少疫苗开发经验，产品管线包括传染病疫苗、肿瘤疫苗、罕见病、及其他蛋白缺陷类疾病等，目前进展最快的mRNA狂犬疫苗正处于临床前研究阶段。此外，该公司mRNA新冠病毒疫苗标准样品检测到了目标抗体的产生，已于今年2月交付国家相关权威单位进行动物试验和药效验证。【厚存纳米】成立于2018年，致力于建设纳米递送、mRNA合成、疫苗转化三大平台，目前已累计提交4项发明专利和1项实用新型专利。产品管线上，厚存纳米以LLLRNA纳米递送技术为核心，主要有HPV疫苗、流感疫苗、KRAS疫苗、狂犬疫苗及新冠疫苗五条研发管线。目前与上海细胞治疗集团签署合作基本完成mRNA纳米递送研发平台的建设，与中科院深圳先进院等共同开发新型冠状病毒的mRNA疫苗。【瑞吉生物】成立于2019年，是国内少数拥有mRNA合成技术和mRNA药物递送系统相关自主知识产权的新药研发公司。研究范围覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域。目前瑞吉生正在开发9种预防性mRNA疫苗，进行7项Ⅰ期研究。【嘉晨西海】成立于 2019 年 6 月落地杭州，创始人王子豪博士在国外药企任职长达11年，期间直接参与过多种疫苗的 CMC 开发，其中 7 年专注于 mRNA 技术平台的工艺开发；联合创始人郭志军领导参与过多种疫苗在中国的临床申报或注册上市。主要致力于 mRNA 创新药物的研发。该公司基于自复制 mRNA 的核心平台技术可应用于包括肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域，尤其是在肿瘤免疫治疗方面有比较独特的优势。部分产品已进入临床申报阶段。嘉晨西海陆续和欧林生物（SH688319）合作研发 mRNA 新冠疫苗；与康泰生物（SZ300601）合作研发 mRNA 人用狂犬病疫苗；与天境生物（NASDAQ:IMAB）开展技术合作，研发抗体药物；与君实生物（1877.HK，688180.SH）基于 mRNA 技术平台和其它技术平台合作研发肿瘤、罕见病等疾病项目。2021 年 2 月，嘉晨西海完成过亿元 A 轮融资，由华创资本领投，浙商创投跟投。【苏州圣诺生物】2008 年 3 月在国内注册成立，是美国公司 Sirnaomics 在中国的研发与运营主体，创始人陆阳博士是最早投身 RNAi 领域的产学界专家之一。受益于海内外并行布局，圣诺得以在学术资源、研发进度和供应链管理上获得来自美方的优势，同时又能借力国内政策和资本助推、开辟方兴未艾的中国市场。圣诺主要有多肽纳米颗粒 (PNP) 及新型 GalNAc RNAi 递送平台。PNP 递送平台允许通过局部或静脉内给药，以毒性低、易制造及触达除肝脏外靶器官的能力的显着优点将 siRNA 及 mRNA 递送至患病细胞，而新型 GalNAcRNAi 递送平台能够实现对肝细胞的高效、特定递送。这两个平台能够敲低两个不同的靶基因以产生协同效应，从而提高对抗疾病的治疗潜力。管线适应症涵盖了癌症、纤维化疾病、代谢疾病和病毒感染等多种疾病，研究进度最快的是其核心候选产品 STP705，已进入 II 期临床研究阶段。2021 年 7 月，圣诺已经在港交所递交了招股书，拟在香港主板挂牌上市。在此之前，圣诺共完成了 5 轮融资，累计超 2.6 亿美元。【苏州瑞博生物】于 2007 年1 月在江苏昆山注册成立，是国内 siRNA 领域的领军企业。公司已经申请发明专利 60 多项，其中得到授权的有 28 项。已有包括降血糖、抗前列腺癌、抗视神经损伤、抗乙肝、抗高血脂等多个小核酸药物在内的在研产品管线。该公司目前具有年产公斤级 GalNAc 小核酸原料药的生产能力和分析能力。公司目前有 4 款产品处于临床研究阶段和临床试验申请阶段，有 10 余款产品处于临床前或早期发现阶段。其中，SR061 用于治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变 (NAION)，处于 II/III 期临床研究阶段，SR062 用于治疗 2 型糖尿病，处于 II 期临床研究阶段，SR063 用于治疗 AR-V7 阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，处于 IIa 期临床研究阶段，SR016 用于治疗慢性乙肝，处于 IND 申请阶段。目前，瑞博生物完成了 4 轮融资，累计金额超 10 亿元，资方名单中不乏高瓴、中金等顶级资本，投后估值超 30 亿元。【中美瑞康】由李龙承教授在 2016 年创立。RNAa 也是由李龙承于 2006 年在全球首次发现并命名的生物学机制。不同于 siRNA 或 miRNA 的抑制基因表达机理，由李龙承自研的 RNAa 技术旨在开启内源性基因表达，通过恢复蛋白质的天然功能来治疗疾病。英国公司MiNA Therapeutics 也采用了 RNA 激活技术，已有项目进入临床 I 期阶段。RNAa 技术能够表达蛋白质的特性，能够解决许多由于蛋白表达不足而致病的情况，弥补现有小核酸疗法只能抑制蛋白表达的空缺。如果产品研发进程顺利，即相当于开辟了全新的细分领域，市场前景十分可期。中美瑞康建立了 RNA 激活药物发现与开发平台和含有 10 多个新药项目的研发管线，并全部拥有独立自主知识产权，涵盖基因遗传病、肿瘤疾病、靶点在肝脏的代谢及血液系统疾病、皮肤疾病等领域。2021 年 2 月，中美瑞康完成 1.1 亿元 A 轮融资，由高瓴创投领投，建银医疗成长基金、渤溢资本和隆门资本跟投。【锐博生物】拥有亚洲领先的核酸药开放式技术平台，并在全球范围内提供 CDMO/CMO 整体解决方案。早在 2016 年就获得 NMPA 颁发的寡核酸原料药生产许可证，同时拥有全亚洲最大的 GMP 寡核酸原料药基地。锐博生物是中国首家且唯一获得 CFDA 药品生产许可证的 cGMP 寡核酸生产基地， 国内第一家做寡核酸药物的 CMO／CRO 公司。公司目前拥有核酸药物生产、核酸分析检测平台、高通量测序、核酸新药研发等八大平台，提供包括RNAi、miRNA、lncRNA、细胞组织分析、生物芯片、高内涵筛选、生物信息学等十大类、40 多种产品及 50 多种服务。公司创始人张必良博士曾在美国麻省大学医学分子医学系和生物化学与分子药理系任教，主要从事 RNA 化学生物学小干扰 RNA（siRNA）的设计与合成工作。且锐博生物有 2006 年诺贝尔生理／医学奖获得者 CraigC.Mello 坐镇。2021 年 2 月，张必良汇报了与钟南山团队合作的有关 mRNA 疫苗开发生产的项目，据悉，这款 mRNA 疫苗在 2 到 8℃ 的环境下保存 6 个月仍然有效，这项研发也成为钟南山领衔的攻关项目的子课题，被纳入中国第四批科技部新冠肺炎重点研发计划。据张必良表示，锐博生物拥有中国最大的 mRNA 原料工厂，每年能生产足够 1 亿人使用的剂量。参考资料1. 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