KT-621

自免药王Dupixent（度普利尤单抗，下简称Dupi）的传奇还在继续，2025年销售约182.91亿美元，同比增长25.2%。 殊不知，Dupi高歌猛进背后，却被一个没想到的对手“偷了家”。 3月5日高德美发布2025财报，其中IL-31单抗Nemolizumab（下称Nemo）商业化表现令市场为之侧目，其早在2024年8月、2025年2月分别在FDA被批准成人结节性痒疹、在欧盟被获批12岁及以上中重度特应性皮炎‌（AD）及‌成人结节性痒疹（PN），如今在首个商业化完整年度取得4.52亿美元销售。凭借着强势的商业化势头，高德美将Nemo的全球峰值销售指引从>20亿美元上调至>40 亿美元。 Nemo在上市之初并不被市场看好，不仅因为首发适应症结节性痒疹的市场天花板，还因其AD疗效指标（皮损疗效）在一众竞品中只能算中下水平。 如今Nemo的超预期表现，让市场看到了特应性皮炎、结节性痒疹等自免性皮肤疾病治疗药物在绝对皮损疗效外，仍然有巨大的未满足市场能够诞生新的重磅炸弹。 01 偷家，最不可能的对手 AD发病机制最核心驱动通路是2型免疫炎症反应，相比IL-4/IL-31和OX40这些更上游靶点，Nemo靶向的IL-31是Th2驱动的瘙痒症状的下游介质，并非更广泛的炎症调控因子，天然在AD皮损疗效指标EASI-75、IGA0/1呈现上不具备优势。 将已经获批AD适应症的生物制剂三期临床16周数据进行对比，Nemo的EASI-75和IGA 0/1分别为12%-15%、11%-12%，远逊于IL-4/IL-13抗体的30%+和17%-28%。 输给当今最强的自免药王并不丢人（毕竟输的分子都可以排队到门口），关键是Nemo瞄准了Dupi的劣势，打出了差异化。 瘙痒是AD患者最核心、痛点的症状，现代治疗理念将 “快速强效止痒” 视为与清除皮损同等重要、甚至更优先的治疗目标。而事实上，Dupi的起效并不够快。 临床试验和真实世界研究数据显示，使用Dupi患者的瘙痒评分（WI-NRS）降幅在第2周开始显现，瘙痒缓解并达到统计学显著通常在用药后第2周至第4周。 反观Nemo在止痒的起效时间堪称生物制剂之最，碾压Dupi。高德美过往公布AD临床数据显示，Nemo在2天内就有10.7%患者达成PP‑NRS改善≥4 分，而安慰剂仅2.9%。 另外，在一项针对难治性慢性瘙痒 (CPUO)的研究中（12名患者、基线PP-NRS平均分为9分），接受Nemo用药4周后将患者PP-NRS平均分降低至0.9，且12名患者中有10名在24至72小时内经历了显著的瘙痒缓解。 反观Dupi的一项回顾性试验，抗在15例CPUO患者中实现了止痒疗效，使NRS瘙痒评分平均下降了7分，而从基线NRS瘙痒评分到主要终点NRS瘙痒分析的中位时间为19个月。 据高盛的材料显示，Dupi治疗的真实世界研究中，患者存在瘙痒缓解不完全的问题（即约50%以上的患者未能达到PP-NRS 4标准），这为Nemo这些在瘙痒起效速度快和深度好的药物“偷家”打开了一些缺口。 02 Dupi率先被抢走PN份额，AD也有空间 目前结节性痒疹（PN）领域处于“双龙戏珠”的局面，Dupi在2022年率先获得批准，在过去几年来占据大部分市场份额，而Nemo在2024年上市后，这种局面正在被改变。 据IQVIA数据显示，至2024年底美国Dupi的处方约50%来自AD、约4%来自PN，PN适应症尽管在Dupi体系内占据较小份额，但该适应症市场格局的变化值得警惕。 虽然AD和PN均为以剧烈瘙痒为核心特征的皮肤疾病，且长期AD未受控制的患者常伴发PN，AD是原发的、炎症驱动的皮肤病，而PN则是继发的、瘙痒-搔抓循环导致的皮肤病变；多家海外卖方预测，PN全球市场空间大概在20亿至40亿美元区间。 在PN领域，Nemo的商业化势头非常强劲，多位海外KOL指出PN患者更加倾向于使用Nemo。 据调研数据显示，在32位海外皮肤科医生的调查样本中，以抛开安全性数据不谈对比Nemo和Dupi，大部分医生认为控制PN患者瘙痒症状的疗效是最重要参数，且超过60%医生认为Nemo在瘙痒控制方面优于Dupi；以及回到安全性层面，大部分医生认为Nemo与Dupi相当。 如今从处方数据来看，Nemo在PN市场的市占率正在逐步走高，未来市占率有望超越Dupi。 据2024年底法巴银行调研数据显示，Nemo在上市4个月后即获得19%的市场份额，可见Nemo在PN治疗市场的受欢迎程度。 同样据调研数据显示，当前使用Nemo的患者中近60%由Dupi转换而来，并预计2025年这一趋势将持续；另外，海外有皮肤科KOL认为预期将有44%的PN患者将使用Nemo，更有海外机构预测指出Nemo终局将占据超过50%的治疗市场，而Nemo市占率的提升来自两个层面：一是升级作为一线用药，二是计划将约1/3当前接受Dupi治疗的PN患者转换为Nemo。 PN只是一个细分市场缩影，Nemo抢占AD的市场并放量也是时间问题。 AD市场对于Dupi之外治疗选择似乎热情高涨，礼来的Ebglyss（IL-13抗体）上市后2个月就抢占了一定的市场份额就可见一般。 虽然医生在初用生物制剂AD患者的处方选择上，Nemo并不占据优势，但Nemo锚定是Dupi应答不佳的患者市场，其中包括应答率低、使用后随时间推移耐药、不耐受的患者，有数据显示这几大类患者群体占AD患者大约25%-28%。 从终局计算来预测，高德美的超40亿美元峰值销售判断并无道理，我们预计PN和AD峰值处方量可能在3:7或者1:1的水平。 03 AD仍然有大量的机会等待挖掘 Nemo几乎给所有的AD在研管线打了个样，凭借“止痒效果好&起效速度快+与Dupi相当的安全性”硬生生从这个群雄环伺的市场中抢出20亿至40亿美金的市场份额，它在宣告AD这个市场还有很多东西可以卷，关键是你有没有切中患者的临床需求。 海内外的一系列Biotech新秀，同样用不同优势的临床数据让市场用脚投票，创造了剧烈的市场波动。 从长效皮损清除维持角度，Nektar的Rezpeg在治疗中重度AD患者2b临床中高剂量组（24μg/kg）的患者在接受12周治疗后，71%的患者达到了EASI-75的标准，并且并且80%的患者在停药后36周内仍维持此效果。数据公布后，当日股价收涨超过150%。 从口服分子依从性和疗效的绝对值角度，Corvus的SQL在1b期AD临床中，第8周创造了75% EASI-75的绝对值优异疗效，后EASI-75经安慰剂数值仅次于乌帕替尼（乌帕替尼有黑框，SQL初期临床潜在安全性更好），该数据公布后公司股价收涨超过165%。 从当前绝对的安全性角度，Kymera的KT-621在1期AD临床中，无严重不良事件（SAE）、无治疗相关不良事件的早期安全性数据堪称一绝（Dupi临床在12周治疗中有出现SAE，且有一定结膜炎风险），数据发布后公司收涨超过45%。 结语：Dupi核心化合物专利在2028年到期，随着专利悬崖的临近，可能会有更多“差异化”的药物将蚕食Dupi身后的数百亿美元市场，Nemo的“偷家现象”和多个Biotech做出早期临床差异化数据而暴涨，这些情况也都见怪不怪了。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

传统小分子药物正撞上一堵叹息之墙。人类基因组编码的蛋白质中，约80%因为表面平坦、缺乏深层结合口袋，被制药界长期宣判为“不可成药” 。二十年来，大药企在这个无底洞里砸了数百亿美元。但现在，这堵墙裂开了。2026年，靶蛋白降解（TPD）技术将正式从科学概念迈向商业爆发的拐点 。这不仅是一种新机制，这可能是一场对传统药理学范式的连根拔起。 降维打击：从“占位”到“物理清除” 理解TPD的商业价值，必须先看透它的底层逻辑。 传统小分子抑制剂的逻辑是“占位驱动” 。就像把一根铁棍卡进齿轮里，要求药物与靶点极度契合，且必须维持高血药浓度。一旦肿瘤细胞发生靶点突变（齿轮变形），或者通过代偿机制疯狂表达靶蛋白，药物就失效了 。 而TPD分子（无论是PROTAC还是分子胶）玩的是“事件驱动” 。它不负责卡死齿轮，它只负责给目标蛋白贴上泛素化标签，随后细胞自带的“垃圾回收站”（蛋白酶体）会将整个致病蛋白彻底粉碎 。这种亚化学计量学的催化特性带来了极其恐怖的杀伤力： 无视突变： 只要能粘上表面任何一个浅坑，就能将其送入降解通道，彻底粉碎了靶蛋白作为“支架”的物理网络 。 低浓度高长效： 单个Nurix开发的NX-5948分子，每小时能催化降解高达10,000个BTK蛋白 。只要细胞没来得及重新合成蛋白，药效就持续存在 。 2026商业大考：先驱的底牌与巨头的绞肉机 2026年是TPD行业的商业化元年，也是验证其能否复制ADC赛道辉煌的试金石 。 先看赛道先驱Arvinas。其与辉瑞合作的ARV-471（vepdegestrant）拿到了FDA快速通道资格，PDUFA日期定在2026年6月5日，大概率成为全球首款上市的PROTAC药物 。但剥开临床数据，其实是一场妥协：在更广泛的意向治疗（ITT）人群中，其mPFS为3.7个月，相较于对照组氟维司群的3.6个月几乎没有实质性获益 。它的真正价值被严格限制在了ESR1突变亚组（PFS 5.0个月 vs 2.1个月） 。Arvinas真正的估值重构引擎，其实已经悄然转移到了神经科学（ARV-102）与KRAS靶点（ARV-806）的早期数据上 。 再看血液瘤霸主BMS。BMS正面临前所未有的专利悬崖——来那度胺和泊马度胺的独占权将在2026年彻底瓦解 。BMS的阳谋是用新一代CELMOD分子胶Iberdomide（PDUFA日期2026年8月17日）和Mezigdomide强行续命 。通过将CRBN结合亲和力提升20至40倍，BMS试图在多重难治性骨髓瘤患者中建立下一代标准治疗 。这不是简单的管线迭代，这是BMS捍卫百亿美元帝国的背水一战。 自免蓝海：口服药对大分子单抗的降维绞杀 如果说肿瘤是TPD的练兵场，那么自身免疫疾病就是星辰大海。 赛诺菲与再生元的“药王”Dupixent（度普利尤单抗）2025年全球销售额高达177.7亿美元，但其每两周一次的皮下注射、冷链运输以及抗体疲劳，是数亿中轻度患者难以逾越的鸿沟 。Kymera的野心极大，其核心管线KT-621（口服STAT6降解剂）试图用小分子的便利性，打出大分子的疗效 。在1b期临床中，KT-621让代表2型炎症的核心标志物TARC断崖式下降74%，湿疹面积和严重程度指数（EASI）平均降低63%，不仅匹敌甚至在部分指标上超越了Dupixent同期的表现 。 这种“口服替代生物制剂”的商业逻辑一旦在后续关键临床中被证实，将彻底重塑整个千亿自免市场的估值体系 。与此同时，Monte Rosa也依托其QuEEN AI平台，将针对VAV1的分子胶MRT-6160以最高21亿美元的潜在总额授权给诺华，证明了AI理性设计在打破“不可成药”自免靶点上的恐怖溢价能力 。 风险揭示：理想丰满下的冰冷现实 资本市场永远喜欢听颠覆的故事，但临床数据是冷酷无情的验证机。我们必须正视TPD赛道当前的致命隐患： 无法回避的毒性反噬： 强效降解往往伴随剧烈的安全性代价。以BMS的Mezigdomide为例，在多重难治性骨髓瘤的单药治疗中，3/4级中性粒细胞减少症发生率高达82.4%，超七成患者需要使用G-CSF进行管理 。这种骨髓抑制毒性将极大地限制其在真实世界中与其他药物的联合应用。 新药研发的幸存者偏差： 尽管机理上可以无视活性位点突变，但从临床前到临床后期的转化依然充满不确定性 。若后续核心三期试验（如百济神州BGB-16673头对头挑战Pirtobrutinib）数据不及预期，前期极高的估值溢价将瞬间崩盘 。 商业化落地的绞肉机： 即使产品获批，从医院准入招标到医保谈判，销售团队的市场推广能力决定了最终的现金流 。在恒瑞、百济神州乃至苑东生物等国内玩家加速内卷的背景下，缺乏差异化优势的Me-too降解剂将在集采常态化下面临极其惨烈的价格战 。 2026年的靶蛋白降解赛道，恰如五年前爆发前夜的ADC。它已经走出了“能不能成药”的学术自嗨，进入了“谁能跑通商业化闭环”的残酷淘汰赛。拥有底层平台壁垒和差异化临床数据的企业，将踩着传统小分子抑制剂的残骸，享受新一轮的估值重构。 当口服的分子胶和PROTAC能够提供与昂贵单抗一样甚至更优的疗效时，医药市场的定价权将重新洗牌。对于这场即将到来的范式更迭，您认为哪家创新药企最有可能吃下第一波商业化红利？ 参考来源：国金证券《医药行业靶蛋白降解：下一代颠覆性治疗范式迎来商业化元年》。仅学习讨论使用，不构成投资建议。若有侵权，请私信联系。