Recombinant human neuregulin-1 (Zensun (Shanghai))

▎医药观澜/报道20世纪80年代，他有幸接触到心脏病分子生物学领域，并被其深深地吸引。30多年来，他专心致志在该领域研究，希望能从基因和蛋白水平揭示心脏病的致病原因，找到潜在的治疗靶点和药物。2000年，他开始创业，希望将自己在心脏病领域的科学发现和研究成果转化为造福全球病患的“first-in-class”新药。如今，他已在创新药的开发路上专注研究了23年。创业以来，他经历了无数的挫折和挑战，但持续获得的科学进展始终激励着他不断前行。他就是泽生科技创始人、首席执行官（CEO）周明东博士。由他创立的泽生科技专注于开发潜在“first-in-class”新药，用于治疗心力衰竭等重大疾病。目前，该公司开发的潜在“first-in-class”心衰药物重组人纽兰格林（纽卡定）正在中国开展3期注册临床试验。同时，该药还被美国FDA授予快速通道资格，并已在美国获准开展3期临床。泽生科技开发原创新药的进展也获得了众多资本的认可。成立以来，该公司已累计获得超14亿元的融资。本文中，就让我们跟随周明东博士一起来了解下他的新药开发梦想和创业故事，以及泽生科技的核心产品纽卡定都有哪些独特之处。图片来源：泽生科技提供，药明康德内容团队制作与纽兰格林结缘时间拉回到36年前。20世纪80年代，分子生物学的兴起给生物医药领域研究带来了翻天覆地的变化。借助分子生物学，科学家们可以从基因、蛋白质水平去揭示致病原因，这为创新药研发打开了一扇新的大门。正是在那个时期，生物学出身的周明东博士为了进一步拓宽自己的知识和视野，选择赴纽约州立大学攻读博士学位，而他选择的方向正是用分子生物学来研究心脏病。“心脏病是威胁人类生命的一类重要疾病，存在巨大的未满足需求。在分子生物学到来之前，大家更多的是通过电生理、细胞切片等手段来研究心脏病，取得的进展十分有限。通过分子生物学，我们可以从DNA和蛋白质水平对心脏病的发生、发展原因进行更加深入的研究和分析，这让我十分着迷，所以就选择了这个领域，并一直坚持到现在。”周明东博士回忆道。1996年，完成了博士和博士后训练的周明东博士来到澳大利亚悉尼的一家心脏病研究所，继续从事心脏病分子生物学的研究工作。在那里，周明东博士主要研究与心肌细胞形成相关的基因或蛋白。其中，有一个内源性信号蛋白质引起了周明东博士的注意，它就是纽兰格林。纽兰格林是神经调节蛋白-1（Neuregulin-1），它可与心肌细胞表面的信号接受蛋白ErbB4/2结合，该信号通路在心脏发育、心脏生理功能的维持和修复中扮演着重要的角色。包括周明东博士实验室研究在内的几项基因敲除试验均显示：破坏该信号通路可导致心脏发育缺陷、引起胚胎期心脏扩张，甚至引起胚胎死亡。通过对该信号通路的系列研究，周明东博士设想到，在体外补充纽兰格林以增强心肌细胞的分化、完善心肌收缩/舒张单元的结构，或许可以用于治疗心力衰竭，从而产生一款全新靶点及机制的创新药物。“我当时的想法距离药物开发其实还有十万八千里，但还是决定一试。在我看来，再有意义的想法，如果不能付诸实践，也只是空中楼阁。更重要的是，多年的心脏病研究经验使我产生了一种直觉，这个想法很有可能是正确的。而且科学家的好奇心和求知欲也驱使我想尽快成立一家公司，将这一早期的科研成果尽快转化为创新药。”周明东博士说道。23年磨一剑，开发心衰原创新药2000年，周明东博士在上海创立泽生科技，专注开发潜在“first-in-class”新药纽卡定（重组人纽兰格林），用于治疗慢性心力衰竭等疾病。心力衰竭具有发病率高、死亡率高的特点，是多种心血管疾病的终末阶段和主要致死原因，慢性心力衰竭是指持续存在的心力衰竭状态。“目前临床上用于治疗慢性心衰的药物主要包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等，作用机理主要为排钠利尿、扩张血管、降低心率等。现有药物虽能改善症状、提高患者生存率，但依然有很大的提升空间。长期以来，科学家们一直希望通过修复受损的心肌细胞，从源头治疗慢性心衰。截至目前，尚无一种获批的药物能够通过直接改善心肌细胞的结构和功能来治疗心衰。”谈及慢性心衰当前的治疗挑战，周明东博士如是说。据周明东博士介绍，泽生科技开发的纽卡定为经基因工程重组、来源于人体内自然存在的纽兰格林的活性多肽片段，全长61个氨基酸。它可与心肌细胞膜上的ErbB4受体酪氨酸激酶结合，介导ErbB4/2异源二聚体形成，激活心肌细胞内一系列下游信号：一方面上调心肌肌球蛋白轻链激酶（cMLCK）的mRNA表达，使肌球蛋白轻链蛋白（MLC-2v）磷酸化，从而改善心肌结构，加强收缩/舒张功能；另一方面下调心肌细胞磷酸酯酶（PP1/2）的表达，增加受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，从而加速肌浆网对钙离子的再摄取，改善心肌细胞的收缩/舒张性能。此外，纽卡定还可以通过调节心肌细胞脂肪代谢相关酶系，提高能量代谢的氧效率等机制发挥作用。基于上述科学原理，泽生科技希望将重组人纽兰格林开发为首个通过改善心肌细胞结构和功能治疗慢性心力衰竭的生物药，用于治疗射血分数降低型心衰（收缩性心衰）、射血分数保留型心衰（舒张性心衰）等疾病。▲纽卡定的作用机理（图片来源：泽生科技官网）基于临床前的积极研究结果，2004年泽生科技向中国国家药监局递交了纽卡定的临床试验申请。然而开发潜在“first-in-class”新药并非易事。泽生科技在纽卡定的临床试验开发中遇到了很多挑战，例如：如何确定最佳的剂量使药品的效果最好且副作用最小；如何对种类复杂的心衰病人进行分类，从而找到最能从纽卡定治疗中获益的患者；以及如何在资源有限的情况下设计出最合适的临床试验方案等等。由于没有太多经验可以借鉴，泽生科技只能逢山开路，遇水架桥，边摸索边前进。谈及泽生科技是如何解决这些挑战时，周明东博士表示：“纽卡定临床试验的开展离不开合作的力量。除了中美两地的临床研究中心，我们还借助了国际上在临床研究操作、试验影像分析、数据统计、注册申报等各方面专业机构的力量。例如，在纽卡定中国临床试验的开展中，药明康德旗下子公司康德弘翼在临床试验方案设计、研究启动和实施、数据管理和统计分析等环节给我们提供了非常专业、高效的解决方案。此外，也非常感谢泽生科技全体员工、政府和监管机构、投资方、临床医生、临床试验机构、患者及其家属等在纽卡定的研究和注册申报过程中给予的支持和帮助。”截至目前，纽卡定已在中美两地完成了多个评估纽卡定安全性、有效性的临床试验。已完成的临床研究显示：纽卡定能够改善慢性收缩性心衰患者心功能，改善长期预后，对心衰患者的死亡风险存在降低趋势，并能大幅降低以NT-proBNP精准确定的特定亚群患者的死亡率。对三个独立生存获益临床试验的事后亚组分析显示，对目标患者年全因死亡率降低趋势一致、可重复，相对降低幅度均达63.9%-86.1%，合并分析显示相对降低73.7%，统计具有显著性差异（P=0.0006）。2022年11月，泽生科技与中国国家药监局药品审评中心（CDE）达成共识，将补充开展一项代号为ZS-01-308B的3期注册临床试验，该研究将以“大幅改善收缩和舒张末期左心室容积的应答率”（逆转心室重构的应答率）为主要终点指标。“该3期临床试验正在进行中，计划招募约200例患者，将有超过80家临床中心参与试验，预计将很快完成。由于该试验的设计是基于此前已完成的一项较大规模心功能研究（ZS-01-308试验），308B试验将主要疗效指标改为已在此前试验中体现出显著药效的逆转心室重构应答率指标，做重复验证，因此我们对3期临床试验的结果充满信心。根据与CDE的沟通，该3期临床试验达到终点后，我们将可以提交纽卡定的附条件上市申请。”周明东博士介绍道。作为一款面向全球病患的新药，纽卡定的海外临床开发工作也在进行中。美国FDA已于2019年8月授予纽卡定治疗心衰适应症的快速通道资格。2021年初，纽卡定的国际多中心3期临床试验方案也获得了FDA的许可。用周明东博士的话说，开发潜在“first-in-class”新药，出海造福全球病患是必然之路。▲重组人纽兰格林（纽卡定）的结构（图片来源：泽生科技官网）潜在“first-in-class”新药：挑战和未来过去20多年里，中国的创新药领域取得了快速发展，基础研究、人才建设、医药政策、投融资环境等都在不断完善，一系列药物的到来也让很多患者摆脱了无药可用的局面。谈及中国创新药环境的现状，周明东博士认为：“经过过去20多年的快速发展后，当前中国创新药已进入一个需要调整的转折期。这个转折的过程必定是缓慢的，不会一蹴而就，它可能需要10年，甚至更长的时间。”在周明东博士看来，当前中国的创新药生态圈建设还不是很完善，整个领域如果想产生质的飞跃，再上一个台阶，行业仍需从多个方面努力：“首先，要继续重视并加大在基础科学领域的投入，鼓励和引导科学家进行更多具有临床转化价值的原创研究，为潜在‘first-in-class’新药的开发奠定基础；其次，追求创新应成为行业的常态，如果大家都在做同类的创新度较低的产品，不仅患者的未满足需求无法得到解决，行业也很难向前发展；此外，资本的分工也要更加科学化、合理化，创新药的研发周期很长，因此企业在不同的发展阶段都需要有相应类型的资本来支持，让资本来陪伴企业共同成长。”从2000年至今，周明东博士已在创新药研发路上潜心研究了23年。对于中国生物医药的未来，他认为关键要有开发潜在“first-in-class”新药的能力。“从国际生物医药发展的历史、事实来看，靶点、机制新颖的潜在‘first-in-class’新药是推动医药产业进步的主要动力。中国也不可避免会走到这个阶段。”他说。谈及泽生科技的未来发展规划，他指出：“泽生科技的研发管线将始终以潜在‘first-in-class’新药为主，目前公司的核心产品纽卡定不仅在收缩性心衰适应症已临近商业化阶段，而且在舒张性心衰、急性心肌梗死等疾病领域也取得了重要进展。此外，我们的研究领域已从心衰进一步拓展到与器官衰退、衰竭相关的多种疾病，例如阿尔茨海默病等。未来，我们希望能将更多的原创新药带给全球患者。”本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。