Recombinant human neuregulin-1 (Zensun (Shanghai))

2024年11月18日，在新三板挂牌交易的国产Biotech公司泽生科技，股价暴跌40.89%。 次日，泽生科技股价再次暴跌50%，股价跌至3元/股。 短短两个交易日，市值直接蒸发70%，股价创下历史最低记录，成为这家已经24岁“高龄”的Biotech公司，给资本市场留下的又一桩“惨案”。 2000年，泽生科技在上海张江成立，公司由此开始了抗心衰药物重组人纽兰格林的研发。 必须承认，这是一条极为难走的道路，因为心肌细胞治疗心衰的靶点极少，目前治疗心衰的传统药物基本上都是作用于血管和肾脏，通过扩张血管、降低血压和排钠利尿来减轻心脏负担，缓解症状。 泽生科技的重组人纽兰格林的作用机制则完全不同，该药物直接作用于心衰疾病的根本——受损的心肌细胞，通过促进心肌细胞有序排列，改善心肌结构、提高泵血效率，从而从根本上治疗轻度至中度慢性心力衰竭。 曾经有国外媒体发表评论文章，称纽兰格林为“中国罕见的首创新药（FIC）”，并将泽生科技列为中国少数开发新靶点药物的生物医药企业，声称关注到纽兰格林正在布局美国等国际市场。 但是这款创新药此后的研发之路，却并不顺利。 第一次申请上市失败 2012年，在成立12年之际，完成II期临床试验之后，泽生科技第一次向药品上市发起冲击。 但是2012年的医药监管政策，并无特殊审批的具体细则，也没有基于替代终点或临床早期数据申请附条件上市的法规支持，毫无悬念地，药监局驳回了重组人纽兰格林的上市申请，并建议开展III期临床试验。 第二次申请上市失败 2018年，在补充了一系列临床试验之后，泽生科技第二次向药监局提交了重组人纽兰格林的上市申请，此次的临床支持依据是“目标亚组的死亡率降低的结果附带既往心功能改善的结果”。 在泽生科技开展的三个以全因死亡率为终点指标的独立临床试验中，最终结果并不如人意。 在前两个临床试验中，纽兰格林组和安慰剂组相比，死亡风险分别降低了37.58%和17.40%，但是未达到统计学显著（P值分别为0.164和0.49）。 更要命的是，在第三个临床试验中，纽兰格林组的死亡风险，相比安慰剂组竟然上升了32.5%。 拿到这样惨淡的临床数据，泽生科技居然没有放弃。 对于第三个临床试验显示的纽兰格林组的更高死亡率的问题，泽生科技宣称是安慰剂组的问题。 泽生科技认为，安慰剂组的NYHA IV 级心衰患者，其实际的死亡率只有4.8%，远低于流行病学数据，因此影响了试验组与安慰剂组之间的死亡率差异。 简单说就是，这一届安慰剂组不行，该死的时候不配合，竟然比试验组的死亡风险还底。 对于这样的临床数据，药监局给出的结果自然是“不予上市”。 又一次临床试验失败 面对两次上市申请被否决，泽生科技仍然选择了坚持。 但是命运似乎还是没有站在泽生科技这一边。 2024年11月18日，泽生科技发布公告，宣布又一次临床试验未达到预设目标。 具体来说，泽生科技正在进行的安慰剂平行对照评价注射用重组人纽兰格林（临床批件号：2010L00444）对慢性收缩性心力衰竭患者心功能及逆转心室重构的影响的III期临床试验（ZS-01-308B，简称“308B试验”），已完成揭盲数据的统计分析，并由第三方统计机构出具了主要分析结果。 研究显示，针对该试验的主要估计指标，即35天时LVESVI与LVEDVI同时缩小超过或等于20ml/m2的应答率（达到这一标准的受试者例数在各组中所占比例），用药组高于对照组，但组间差异未达统计显著（P>0.05），即试验未达到预设的统计目标。 根据此前泽生科技与国家药监局药审中心的会议纪要，如果ZS-01-308B试验成功完成，泽生科技可申请重组人纽兰格林的新药附条件批准上市。 但是目前看来，这个预期已经极为渺茫。 好在，泽生科技手中还剩下最后一张牌：注射用重组人纽兰格林生存率获益确证性的III期临床试验（ZS-01-306）。 该临床试验方案为受试者用药10天及随后23周每周注射1次，共33次注射；随访期52周。 该试验目前正在进行，用于支持纽卡定®新药常规完整上市。 医药研究报告分享营 收集与分享全市场主流医药研究报告 每天仅需0.8元 畅享超过1900篇精选医药研究报告 未来一年新增额外500篇

这个月的医药板块，几家欢喜几家愁。随着半年报的披露，由仿转创的药企在业绩兑现后开始被投资者们所重视，同时兼具的前沿概念让它们在得到阶段性的数据兑现后都得到了比较惊喜的涨幅。投资者们的目光，开始聚焦于这类既有稳定营收又有前沿概念的药企上。 信立泰从七月开始便一直处于慢牛的趋势，而在今年8月26日公布半年报业绩后更是经历了一波一周多的上涨，一方面自然是营收度过了平台期得到了第二增长，另一方面，今年下半年的First in class药物的兑现，如果成功所将要发生的数据催化，也很有可能是对股价弹性影响巨大的因素。 这家公司由仿转创的确定性，将随着JK07管线数据的读出而愈发清晰起来。 1 股价慢牛催化剂——半年报的业绩兑现 信立泰近几年来最著名的事件，应该来源于2020年凯雷对信立泰部分股份的收购，这家全球VC龙头之一的亚洲并购团队当时收购信立泰5%的股份，大大增长了投资者们对这家公司的信心。 今年5月，凯雷对信立泰减持，投资者们纷纷进行悲观预期，而凯雷则出面解释是公司战略层面原因，与信立泰基本面无关。而后来，信立泰确实用惊艳的半年报数据让投资者们大幅度反转了预期。 营收端方面，信立泰算是度过了前面两年的平台期：2022年H1，信立泰营收16.68亿元，2023年H1，信立泰营收16.84亿元，虽然相对于2021年由于集采导致的营收低谷略有增长，但也算是经历了两年的平台期。而今年，信立泰终于突破了这个瓶颈，营收达到20.43亿元，同比增长21.28%。 成本端方面，研发费用的增长和营收的增长基本保持一致，今年上半年研发费用的数据是2.02亿元，同比去年增长23.15%。而销售费用则也在前面两年的平台期后经历了一次大幅度的增长，从前面两年同期的5-6亿元增长至今年7.41亿元，同比去年H1增长了44.24%。 从成本端来看，公司管理层已经对信立泰有了较为乐观的预期，才会在费用上这么“大开大合”，这与去年的降本增效，较大规模的砍研发砍销售形成了非常鲜明的对比，从营收到成本端的业绩信号都在预告着这家公司“winter is ending”。 营收端的放量，原因主要来源于集采方面对营收影响的出清。信立泰之前长期靠拳头产品泰嘉（氯吡格雷的仿制药）来支撑营收增长，该药在当年让信立泰2019年实现了44.7亿元的营收与7.15亿元的净利润。不过同时也实在2019年9月的二次集采，氯吡格雷的价格开始大幅度内卷起来，多家仿制药都报出了3元以下的超低价格，更为吃惊的是，当时报出最低价的是原研方赛诺菲，价格为2.54元。那一年，泰嘉落标。次年，泰嘉的收入和净利润暴跌，达到了最近5年内的最低值。 这类由仿转创的药企，经历集采的重拳后，应该关注的则是营收结构的调整：能否实现创新药对仿制药营收支柱的替代。而这也是创新药扭转局面的关键所在：2023年，其创新药信立坦的营收已经超过了泰嘉，成为公司营收占比最大的单品。而泰嘉也在去年完成了续标，今年上半年营收得到了环比上涨。 今年年初公布的这个营收结构质的扭转使得投资者开始重新审视信立泰，目前中报的营收增长更让投资者强化了这个认知。这家公司的由仿转创，真正从量变到了质变。 2 创新药业绩初步兑现 目前，信立泰的创创新药布局集中在心脑血管慢性病领域，创新药信立坦已经上市，成为公司新的拳头产品，并且同时管线布局阶梯状，结构较为合理。 （图源：信立泰官网） 信立坦的化学名为阿利沙坦酯，是比较典型的血管紧张素受体拮抗剂。众所周知，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是非常经典的高血压治疗药物，氯沙坦等同类药物都常年出现在医生开给高血压患者的处方中，人卫版的药理书教材也对该靶点的降压药进行了浓墨重彩的介绍 信立坦是唯一由国内自主研发、拥有全球自主知识产权的ARB降压药。其差异化优势主要在于改良过后的结构使得其不会经过肝肾代谢。一方面，阿利沙坦由于直接通过胃肠道的脂质酶代谢来生成具有降压效果的活性成分，最后和粪便一起排出体外，使得它对肝肾功能的负担大大降低，能够被肝肾功能不全的患者长期使用，差异化占领了这一大片患者市场。另一方面，由于其不经过肝脏P450酶，因此不会有联合用药造成药物相互作用的风险。 根据米内网的数据，2021年信立坦在中国三大终端6大市场合计销售规模就已经突破10亿元。其专利期一直持续到2028年，目前值得关注的是随着今年上半年销售费用的拉升，下班能否实现该创新药销售业绩的进一步兑现。 信立泰的另一个值得关注的新单品是恩那度司他：去年6月份上市，今年年初便进入医保，适应症为非透析的成人慢性肾脏病（CKD）患者的贫血治疗。恩那度司他的主要意义在于迭代掉上一代的罗沙司他——一个由阿斯利康去商业化在该适应症独领风骚5年的大单品，其2023年销售额已经达到了20亿元。 但罗沙司他作为初代药物，虽然在肾性贫血方面表现惊艳，但在安全性上有自身的问题，这个问题在申报FDA时得到了暴露：FDA内部审评中认为罗沙司他存在增加死亡风险、血栓和严重感染等负面影响而没有批准它上市。 从这个角度去看，对于下一代药物而言，验证安全性是一件非常重要的事情。而恩那度司他作为下一代药物，在安全性方面得到了非常不错的提升。在血栓发生率方面，恩那度司他血栓发生率为0.7%，罗沙司这个数字达到了2.3%。 恩那度司他能够半年内就进入医保，对其放量爬坡速度有非常大的助力作用，今年大幅度增长的销售费用，也与该非常有竞争力的新单品密切相关。 目前，正是创新药单品商业化的初步兑现，使得公司的营收结构发生了质变。 另外，其创新药早期管线来看，布局也比较多元化，代谢领域有GLP-1的双靶点激动剂SAL0125；肿瘤方面，有CTLA-4/IL-5的融合蛋白，目前处于I期临床阶段。 此外，信立泰还布局了小核酸平台，是国内较为早期的玩家之一。 3 下一代潜在重磅炸弹 作为深耕心血管疾病领域的药企，信立泰在下一代药物研发上也开始做了非常前沿的布局，至少在目前来看，其布局的管线确实有眼光独到之处。 目前信立泰最有想象力的管线是JK07，这款药物的数据读出对股价的催化程度将非常值得验证。JK07是信立泰在美国的全资孙公司SalubrisBio自主开发的一款创新药，目前仍拥有全球知识产权，目前来看，该药有着对慢性心力衰竭的适应症进行降维打击的巨大潜力，能够一改慢性心衰的治疗格局。 JK07本身是两种抗体的融合蛋白或蛋白片段，分别是NRG-1活性片段和抗HER3单克隆抗体。该药主要是站在重组人纽兰格林（纽卡定）和Cimaglermin的基础上去研发的，后面二者都只有NRG-1活性片段，并且Cimaglermin进展并不算顺利由于肝毒素风险，目前该药已经暂停研发。 而JK07则在机制上实现了对上一代的突破。NRG-1的主要机理是和ErbBs结合，这个受体的另一身份是HER家族的成员。而NRG-1主要与细胞表面的HER3和HER4受体结合，以此来实现心肌细胞的增殖分化。但众所周知，HER家族和癌症息息相关，与HER3受体的结合会增加患者的致癌风险，因此，药物的优化上需要避免NRG-1蛋白片段与HER3的激活。而更重要的是，由于NRG-1蛋白的分子量很小（44kD）,因此在血液中容易被降解，导致其半衰期很短，因此需要很高的给药频率。 这是JK07需要在前人基础上解决的问题。而JK07加了一个HER3蛋白的意义就在于此，一方面，它把一个NRG-1这一蛋白的活性片段连在了HER3的单抗上，从而大大增加了药物的分子量，延长了药物的半衰期。另一方面更重要的意义在于，JK07的HER3抗体部分可以去结合HER3受体，从而大大降低了NRG-1部分去结合HER3受体的可能性，这样大大降低了药物致癌的几率。  （图源：salubrisbio官网） 设计如此精妙，自然是要在各方面去与上一代药物比较的。 首先是半衰期方面，纽卡定在静脉注射时半衰期只有10分钟，而皮下注射半衰期也不过1.5小时，算是小蛋白片段的经典桎梏。而JK07的半衰期是抗体水平，达到了25天。这已经形成了降维打击的差距。 其次是疗效和临床进度方面，仍然是和目前唯一能比的同机制药物纽卡定进行对比。 纽卡定的临床进度非常之慢，在2017年初，纽卡定已经在中国和美国完成了二期临床试验，中国已经进入三期临床，美国正在为三期临床做准备。而在今年7月22日，其原研方泽生科技才宣布纽卡定的III期临床ZS-01-308B完成全部受试者入组。用了七年时间才让III期临床正式开始。这也让JK07追上它的进度赢得宝贵的时间。 临床数据上，二者可以根据共同公布的数据指标LVEF（左室射血分数，本身是个百分数）来比较二者的疗效。纽卡定的LVEF数据如下表所示，疗效最显著，P值最小（数据最具有统计学价值）的组为0.6μg/kg剂量组，在30天时，其LVEF的变化值为4.98%，90天时，主变化值为6.51%。 （图源：https://max.book118.com/html/2023/1104/5220332034011003.shtm） 而JK07在美国Ib期试验的数据如下：在0.09mg剂量组中，其在给药30天后变化值达到了19%，90天后变化值达到了27%，而在180天后改变了49%，不仅在该剂量组表现出了相较于纽卡定出色非常多的疗效，而且也证明该药达到平台期时间相对很长，接下来还可以在III期临床中继续验证。 （图源：信立泰官微） 此外，不良反应问题表现也非常出色，JK07的Ib期临床中，仅在高剂量组发生了一起三级及以上的不良反应。而纽卡定的高剂量组60%的患者发生了重要不良反应事件。 目前的数据来看，无论从安全性，半衰期还是疗效，该药都对纽卡定形成了降维打击之势。该药在今年下半年的数据读出所形成的催化天花板将非常之高。 结语：信立泰是典型的“凤凰涅槃”型由仿转创的药企，经历了三年左右改革的阵痛期，经历过研发的大幅度扩张，也经历过寒冬期的大砍成本，凡此过往，皆成序章。这家公司，未来将会拥有含金量更高，技术更加确定的投资价值。 关于同写意  同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。 尊享多重企业/机构会员特权  ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。 入会请联系同写意秘书处  同写意创新链盟机构  （上下滑动查看更多） 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 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