Morcamilast

银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病。斑块状银屑病是最常见的银屑病类型,占比80%～90%。斑块状银屑病的治疗包括局部药物治疗、光疗和系统治疗等。近年来,针对银屑病发病机制的小分子靶向药研发进展很快,磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4,PDE4)抑制剂阿普米司特和酪氨酸蛋白激酶2(tyrosine kinase 2,TYK2)抑制剂氘可来昔替尼已被批准用于中重度斑块状银屑病患者的治疗。为规范及安全地使用该类药物,使广大银屑病患者获益,国内30余名皮肤科专家组成工作组,在参考相关文献和广泛讨论的基础上形成了《中重度斑块状银屑病小分子靶向药临床应用专家共识》,本共识主要涵盖小分子靶向药的作用机制与靶点、临床疗效、应用原则、安全性监测与管理及特殊人群应用注意事项等,供各级皮肤科及其他相关学科医师在临床工作中参考使用。 本共识制定依据包括小分子靶向药国内外获批适应证情况、国内外注册临床研究数据、真实世界研究数据、已发表的指南或专家共识以及编写组专家临床经验;证据质量和推荐强度以GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)标准为依据,使用数字+英文的组合形式来表示(如“1A”),其中1表示强推荐,2表示弱推荐,A、B、C、D分别表示证据质量由高至极低,其中高质量(A)代表非常有把握观察值接近真实值;中等质量(B)代表对观察值有中等把握,即观察值有可能接近真实值,但也有可能差别很大;低质量(C)代表对观察值的把握有限,即观察值可能与真实值有很大差别;极低质量(D)代表对观察值几乎没有把握,即观察值与真实值极可能有极大差别。 一、小分子靶向药的作用靶点及作用机制 免疫紊乱及皮肤和系统性炎症是银屑病的主要发病机制,针对核心信号通路关键分子进行靶向干预的策略,已成为当前银屑病治疗热点。小分子靶向药通过特异性作用于细胞内信号通路的关键分子,调节免疫反应和发挥抗炎作,此类药分子量相对较小(一般<0.5 kDa),可以穿透细胞膜,吸收速度快,半衰期短,主要通过口服给药,以肝脏及肾脏代谢为主。 小分子靶向药研发热点主要聚焦于银屑病各种炎症细胞因子的相关通路(包括与腺苷水解相关的通路、JAK-STAT通路、TYK2信号通路等)中的不同环节,如PDE4、JAK1/2/3、TYK2、鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)受体、维A酸相关孤核受体(retinoic acid receptor related orphan receptor,ROR)等。1.1 PDE4 PDE4是一种主要存在于免疫细胞中的代谢酶,通过抑制PDE4活性,减少环磷酸腺苷(cyclic adenosine 3′, 5′-monophosphate,cAMP)水解,间接提高细胞内cAMP 水平,调控cAMP依赖的信号通路(如蛋白激酶A,protein kinase A,PKA),抑制NF-κB、激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)等促炎症转录因子,减少TNF-α、IL-23、IL-22、IL-17A/F等促炎性细胞因子的合成,上调抗炎性细胞因子(如IL-10等)的表达,最终达到免疫调节和抗炎症反应的作用[7]。1.2 TYK2 TYK2属于JAK家族成员之一,主要介导IL-12和IL-23的信号传导。IL-23/Th17轴是银屑病核心致病通路,而TYK2是一种关键信号分子,在银屑病发病机制中发挥关键作用[8]。因此,若能够选择性抑制TYK2 ,使其构象发生变化而失去活性,就可阻断下游细胞内信号通路及炎症反应,达到治疗银屑病的目的。1.3 JAK1、JAK2、JAK3 与TYK2不同,JAK1、JAK2、JAK3参与多种类型炎症信号的细胞内传导,通过与细胞因子受体的相互作用传递信号,激活下游STAT蛋白而影响基因表达和细胞功能。JAK-STAT信号通路在固有免疫反应及适应性免疫反应中均发挥重要作用。其中JAK1与IFN、IL-6和IL-10受体以及与含共用γ链或 gp130 亚基的受体相关;JAK2与IL-3、IL-5、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)等受体相关;而JAK3主要表达于造血细胞、NK细胞以及活化的B淋巴细胞和T淋巴细胞,主要与IL-2受体家族相关。JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中扮演着重要角色。JAK家族抑制剂通过抑制JAK-STAT信号通路以阻断银屑病发病机制中相关促炎性细胞因子的产生。1.4 其他靶点 其他在研靶点及药物包括:芳香烃受体(aryl-hydrocarbon receptor,AhR)激动剂、S1P受体激动剂、RORγt抑制剂和受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1)抑制剂等。其中芳香烃受体激动剂本维莫德主要用于轻中度银屑病的外用治疗,其他靶点药物还处于早期研究阶段。二、小分子靶向药的临床应用2.1 PDE4抑制剂 阿普米司特(Apremilast):2014年美国食品药品监督管理局批准用于治疗中重度斑块状银屑病以及关节病性银屑病;2021年中国批准该药物用于治疗符合接受光疗或系统治疗指征的中重度斑块状银屑病成人患者。全球两项Ⅲ期临床研究报道,治疗16周,银屑病皮损面积与严重程度指数(psoriasis area and severity index,PASI)改善达到75%(PASI 75)应答率分别为28.8%和33.1%。 此外,还有若干在研的PDE4抑制剂,包括Orismilast、罗氟司特(Roflumilast)、ME3183、莫米司特(Hemay005)及HPP737等。2.2 TYK2抑制剂 氘可来昔替尼(Deucravacitinib):全球首个获批上市的口服选择性TYK2变构抑制剂,分别于2022年和2023年获得美国食品药品监督管理局及中国国家药品监督管理局批准用于治疗适合系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。氘可来昔替尼通过变构抑制特异性地结合TYK2调节结构域,且其氘代稳定结构,可有效规避低选择性伯酰胺代谢物的产生。全球两项Ⅲ期临床研究报道,治疗16周后PASI 75应答率分别为53.0%和58.4%,显著优于阿普米司特组和安慰剂组。以中国人群为主的一项亚洲Ⅲ期研究PEOTYK PSO-3结果显示,治疗16周和24周后PASI 75应答率分别为68.8%和72.4%。 其他国外在研TYK2抑制剂,包括Zasocitinib(TAK-279)、Ropsacitinib(PF-06826647)、ESK-001和Brepocitinib等。目前国内自主研发的TYK2变构抑制剂ICP-488已完成Ⅱ期临床试验。2.3 JAK抑制剂 JAK抑制剂是一类针对Janus激酶家族成员的抑制剂。尽管全球范围内已有多款JAK抑制剂获批上市,以JAK1/3抑制剂托法替布与JAK1抑制剂乌帕替尼为代表的JAK抑制剂已在银屑病中进行了临床研究,但基于疗效与安全性考量,目前尚无JAK抑制剂被批准用于治疗斑块状银屑病患者。当前,包括Peficitinib、Solcitinib、Itacitinib、吉卡昔替尼等在内的JAK抑制剂的临床研发均处于Ⅱ期临床试验或更早阶段,其在银屑病治疗中应用的可能性有待进一步的临床研究。三、小分子靶向药的应用原则3.1 适用人群 目前,两款已获批的小分子靶向药(阿普米司特和氘可来昔替尼)可用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。 对于中度患者,即银屑病皮损体表面积(body surface area, BSA)3%～<10%或PASI 3～<10分或皮肤病生活质量指数(dermatology life quality index, DLQI)6～<10分,局部外用或传统口服治疗可能不足以控制症状,而小分子靶向药具有高效、安全和便捷等优势,建议其可作为该类患者的治疗药物。 小分子靶向药在特殊部位银屑病中表现出良好疗效。针对头皮银屑病,阿普米司特16周头皮银屑病医师整体评估(scalp physician’s global assessment,ScPGA)0/1应答率为40.9%～46.5%;氘可来昔替尼16周头皮银屑病特异性医师整体评估(scalp-specific physician global assessment,ssPGA) 0/1的应答率为64.0%,24周应答率为64.4%。掌跖银屑病治疗中,阿普米司特治疗16周掌跖银屑病医师整体评估(palmoplantar physician global assessment,pp-PGA)0/1应答率为48%;氘可来昔替尼治疗16周pp-PGA 0/1应答率为49.1%,24周应答率为56.1%。甲银屑病治疗上,阿普米司特治疗16周甲银屑病严重程度指数(nail psoriasis severity index,NAPSI)改善达50%(NAPSI 50)应答率为33.3%～44.6%;氘可来昔替尼治疗16周甲银屑病医师整体评估(PGA-fingernail,PGA-F)0/1应答率20.5%,24周应答率为32.1%。治疗屈侧银屑病,阿普米司特和氘可来昔替尼使用16周均有良好应答。因此,对于特殊部位受累患者,专家一致认为应尽早启用小分子靶向药治疗。 在治疗决策中,患者自身意愿应予以充分考量。国内外调研结果显示,患者在启动系统治疗时倾向选择口服药物,而非注射类生物制剂,尤其是中度银屑病患者。考虑到患者依从性及治疗体验,小分子靶向药口服给药方式符合患者期望,可作为此类患者的治疗选择。 专家建议1:建议小分子靶向药用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者,尤其适用于:①中度患者;②累及头皮等特殊部位患者;③倾向口服药物或生物制剂使用受限患者(推荐等级:1A)。3.2 治疗时机选择 银屑病临床治疗药物多样且各具特点,需要合理规划各类药物布局及优化应用时机,使得患者最大化获益。 中重度银屑病患者接受局部外用治疗,多因症状控制不佳或给药方式等问题,导致治疗依从性较差。《中国银屑病诊疗指南(2023版)》提出局部治疗失败的患者应尽早启动系统治疗。传统口服药物虽在治疗中具有重要作用,但因其剂量调整复杂、需频繁进行实验室检查监测等问题,在疾病长期管理中的适用性受到限制。在此背景下,小分子靶向药具有高效、安全、便捷的特点,建议可作为局部治疗不佳或传统口服药物升级的优选系统治疗方案。 生物制剂作为银屑病重要的系统治疗药物之一,其疗效在多数患者中已被证实,但长期使用过程中,部分患者可能出现疗效衰减的情况,且以皮肤症状为主的矛盾性不良反应发生率有所上升,常导致治疗中断。在此情况下,结合患者病情和需求,可考虑更换为小分子靶向药治疗。 专家建议2:建议小分子靶向药可作为中重度银屑病患者局部外用药物治疗不佳或传统口服药物升级的系统治疗选择(推荐等级:1A);生物制剂治疗时如果发生疗效衰减或矛盾性反应,在病情允许时,可考虑更换为小分子靶向药(推荐等级:1A)。四、中西医病因病机 西医认为，银屑病是免疫失调与代谢异常交织的结果。中医认为，银屑病的病因病机主要涉及外邪侵袭、血分异常和脏腑失调等多方面因素，外邪如风寒湿邪、热毒和血毒可侵入人体，导致病情的发生与加重。血热、血燥、血瘀等血分异常是银屑病的重要病理基础。脏腑功能失调，尤其是肝、脾、肺、肾的功能紊乱，导致湿热、血瘀等致病因素生成，使银屑病症状持续加重。在治疗上强调调和脏腑、疏通气血、清热解毒、祛湿活血等方法。五、中医拔罐技术在银屑病患者中的应用5.1 单纯拔罐治疗 单纯拔罐治疗银屑病有显著效果，不仅改善皮损和中医症状，还能有效降低炎症因子水平，提高患者的生活质量，体现了中医治疗优势。薛凯元等通过对寻常型银屑病血热证患者进行治疗，治疗组给予秦艽丸加减联合刺络拔罐疗法，对照组仅接受刺络拔罐疗法，结果显示治疗组总有效率显著高于对照组，治疗后治疗组的皮损银屑病面积与严重程度指数（PASI）评分、皮肤病生活质量指数（DLQI）和中医证候评分均显著降低，并且血清炎症因子水平均显著改善，治疗组的指标明显优于对照组。林子龙治疗斑块型银屑病，观察组在口服复方泽漆颗粒的基础上每3天进行一次刺络拔罐疗法，治疗皮肤平坦及肌肉丰厚的皮损部位，对照组仅口服复方泽漆颗粒，结果显示观察组的总有效率明显高于对照组，并且观察组在改善皮损、PASI评分、血瘀证候评分和生活质量方面效果显著，且治疗期间未见严重不良反应。熊佳玫等研究探讨了消银汤联合走罐疗法在气滞血瘀型银屑病治疗中的临床效果，研究中走罐疗法主要在背部腧穴处进行，具体包括肺俞、心俞、肝俞、脾俞和肾俞等穴位，结果表明观察组在改善临床症状、减轻炎症反应、改善免疫功能、降低血液黏度等方面效果显著，且复发率较低，未出现显著的不良反应。5.2 药罐结合治疗 药罐结合治疗通过将中医封包与走罐相结合，治疗银屑病有显著效果，能够有效改善皮损、调节免疫反应，并且具有较高的安全性。邱纬等通过中医封包配合药油走罐治疗斑块状银屑病患者，治疗组在药油走罐基础上结合中医封包护理，治疗后治疗组的PASI评分显著低于药油走罐组和药物外搽组，且治疗组的总有效率也优于其他两组。钱志彪等通过走罐联合活血散瘀膏封包治疗银屑病，观察组在活血散瘀膏封包基础上结合走罐疗法，治疗后观察组的PASI和DLQI评分均显著低于对照组，且临床疗效显著优于对照组，且具有较好的安全性。5.3 针罐结合治疗 针罐结合治疗在改善银屑病患者的皮损、减轻疼痛及提高生活质量方面显示出显著疗效，并在调节免疫反应和微循环方面展现了独特的治疗优势。邱纬等通过对银屑病患者进行拔罐联合火针治疗，观察组在常规护理基础上进行拔罐联合火针护理，对照组仅进行常规护理，治疗后观察组的疼痛程度（VAS评分）、皮损严重程度（PASI评分）均显著低于对照组，生活质量（世界卫生组织生活质量测定量表简表评分）也显著提高，观察组的VAS和PASI评分改善幅度明显优于对照组，且生活质量的各领域评分也更高。孟睿等通过对气滞血瘀证斑块状银屑病患者进行针罐疗法治疗，观察组在活血散瘀汤基础上结合针罐疗法，治疗后观察组的总有效率显著高于对照组，观察组的中医证候积分、PASI评分、甲皱襞微循环形态变化、血液流变学指标均显著改善，且明显优于对照组。吴盘红等研究了火针联合刺络拔罐干预稳定期轻度寻常型银屑病血瘀证的临床疗效，治疗组在改善PASI评分、VAS评分方面均显著优于对照组，且未发现明显的不良反应。5.4 刺络放血拔罐 刺络放血拔罐疗法在寻常型银屑病的临床应用中展示了显著的疗效，能够有效改善皮损症状、调节免疫功能，并有较好的安全性。冯爱民等研究了基于辨证的刺络拔罐疗法在寻常型银屑病中的应用，观察组在对照组的常规西医治疗基础上结合刺络拔罐疗法，治疗后观察组的总有效率显著高于对照组，PASI评分和临床症状明显改善，且观察组的改善更为显著。黄玉华等通过对瘀滞肌肤型银屑病患者进行临床观察，治疗组予无菌针头对患处点刺后立即进行火罐疗法，随后外用普连膏涂抹于皮损处，对照组使用卡泊三醇乳膏，结果显示治疗组PASI评分明显低于治疗前，且明显优于对照组，总有效率高于对照组。孙凯亮等通过刺络放血拔罐治疗银屑病患者，观察组在维生素E乳膏治疗的基础上联合宣肺理脾汤和刺络放血拔罐，结果发现治疗后观察组的PASI评分、DLQI评分较治疗前显著降低，且优于对照组，治疗组的不良反应发生率显著低于对照组，表明宣肺理脾汤联合刺络放血拔罐能有效改善寻常型银屑病患者的皮损症状，具有较好的安全性。六、小结 银屑病病程迁延，皮损顽固，患者常面临身心双重负担。中医拔罐疗法通过负压吸引作用于经络腧穴与皮部，能够引邪外出、疏通气血，其在缓解皮损症状、改善免疫功能和减轻炎症反应方面有显著效果，尤其是在调节局部血液循环和免疫系统方面表现突出，且具有较高的安全性，结合中药、火针或药物封包等联合疗法可进一步提高疗效。