Morcamilast

Icotrokinra（JNJ-2113）是一款由强生与Protagonist Therapeutics 联合开发的首款靶向IL-23受体的环肽药物，今年7月，强生宣布已向美国FDA提交NDA，用于治疗斑块型银屑病。不同于此前已经获批的靶向 IL-23药物：强生的古塞奇尤单抗（Guselkumab）和乌司奴单抗（Ustekinumab）、康哲药业的替瑞奇珠单抗、艾伯维和勃林格殷格翰的利生奇珠单抗（risankizumab）以及礼来的米吉珠单抗（Mirikizumab）需注射给药，Icotrokinra最显著的优势便是其给药方式为口服，这有望推动自身免疫疾病治疗进入一个更便捷、更精准的新时代。 研发：十年磨一环，JNJ-2113的进化史 JNJ-2113并非横空出世，它是Protagonist公司多肽技术平台迭代进化的产物。Protagonist的科学家利用其专有的Vectrix™平台，建立了一个巨大的二硫键丰富肽（Disulfide-RichPeptides, DRPs）库。这类肽模仿了自然界中（如蛇毒、海葵毒素）极其稳定的分子结构。不像线性肽那样是构象不稳定，而更像是预先组织好的微型抗体，在结合靶点时无需经历巨大的构象变化，从而保证了高亲和力。 JNJ-2113的前身是PTG-200。最初，强生与Protagonist在2017年达成9.9亿美元的合作协议时，目标并非系统性给药，而是开发一种肠道限制性疗法。 PTG-200的逻辑：既然多肽口服吸收差，那就顺水推舟，让药物只停留在肠道内，专门治疗炎症性肠病。这样既能利用高浓度的药物直接作用于病灶，又能避免药物入血带来的系统性免疫抑制副作用。 JNJ-2113的进化：随着研究的深入，团队发现了Vectrix™技术平台的更大潜力——如果能将亲和力提升到极致，哪怕只有极少量的药物进入血液，也能产生足够的疗效。这促使了研发方向的重大调整：从利用不吸收转向克服不吸收。在PTG-200的基础上，强生与Protagonist的药化团队对亲和力、稳定性、系统性活性都进行了改造，最终将JNJ-2113的亲和力提升了超过1000倍，Kd达到与抗体相当的7.1 pM水平，在抑制IL-23诱导的STAT3磷酸化实验中，IC50为5.6 pM，在全血IFN-γ释放实验中，IC50为9 pM，展现出极强的体外活性。 PTG-200向JNJ-2113的进化 效能提升之外，研发团队还面临的核心挑战是：如何让一个分子量在1500-2000的肽，既能扛住胃酸和蛋白酶的攻击，又能穿过致密的肠上皮细胞进入血液循环？ 大环刚性骨架 JNJ-2113不仅是一个肽，更是一个大环。线性肽进入胃肠道后，会像面条一样由于热运动暴露各种酶切位点，迅速被胰蛋白酶、凝乳蛋白酶切碎。而JNJ-2113通过二硫键将肽链首尾相连或引入内部约束，形成一个刚性的、紧凑的环状结构。这种刚性结构在锁定分子活性构象的同时隐藏了酰胺键等酶切位点，使其在胃肠道的恶劣环境中具有极高的代谢稳定性。用不同的胃肠道蛋白酶处理24 h, 仍有84%-100%的分子未被代谢，而用肝细胞孵育2h, 也仅有3%的JNJ-2113被破坏。  JNJ-2113分子结构（MW：1898.17） 促渗剂的使用 提高肽的稳定性通常会降低其透膜性，而JNJ-2113通过精妙的侧链修饰和大环化，在保持水溶性的同时，部分掩埋肽键等极性表面，从而降低整体的去溶剂化能垒。这一特性有助于环肽更有效地穿越细胞膜或肠黏膜等生物屏障，实现了一定的口服生物吸收。此外，JNJ-2113在制剂方面还采用了口服促渗透技术，在配方中添加癸酸钠、SNAC等双亲性分子，这些辅料能够在胃或小肠局部瞬时调节上皮细胞膜的流动性，或短暂打开细胞间的紧密连接，护送大环肽分子通过，促进JNJ-2113穿透肠粘膜。 根据JNJ-2113的临床前数据，其在大鼠和猴子的F%均在0.3%左右，但因为分子活性强，半衰期长，即使血药浓度较低，22.5 mpk剂量下Cmax为84 ng/mL，但也能维持较长时间的有效抑制，STAT3和IFN-γ的IC50在10-18 ng/mL。 JNJ-2113的动物PK  临床数据的三方会战 在自免疾病这个内卷的市场，JNJ-2113 面临着前有狼（抗体），后有虎（口服标准治疗Sotyktu）的夹击局面。Skyrizi（IL23抗体）和Stelara（IL12抗体）疗效好，但需要注射，Sotyktu口服给药但安全性和有效性明显不如抗体类分子。而JNJ-2113在设计之初，就是希望能将二者的优势糅合，真正实现口服级别的抗体疗效。 根据最新发表的III期数据，在中重度银屑病患者的治疗中，JNJ-2113在疗效上显著优于口服药的标准治疗Sotyktu，16周IGA 0/1达到了70%，Sotyktu为54%；16周PASI 100为32%，与Skyrizi的历史数据接近，同时是Sotyktu的2倍以上。未发现新的安全信号，常见的不良事件是鼻咽炎（6% vs 5% vs 9%）和上呼吸道感染（4% vs 3% vs 5%）。在SAE发生率上，JNJ-2113为2.8%，与Skyrizi及Sotyktu处于同一水平线，且未观察到剂量限制性毒性。这证明大环肽在保持高活性的同时，成功规避了传统小分子的脱靶风险。 中重度银屑病疗效比较 Ⅲ期临床银屑病， 头对头击败Sotyktu   针对斑块状银屑病的治疗，其畅销药物都是需要注射的抗体药物，全球获批的靶向疗法，其中仅安进的PDE4抑制剂阿普米司特和BMS的TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼（Deucravacitinib，Sotyktu）为口服。III期ICONIC-LEAD试验中，Icotrokinra 治疗的近半数患者（48%）在24周达到皮损完全清除（PASI 100）；ICONIC-ADVANCE 1&2研究的汇总分析显示，Icotrokinra在PASI 100应答率（45% vs. 23%）和PGA 0/1应答率（63% vs. 39%）上均显著优于口服小分子对照药Sotyktu；在安全性方面，未发现新的安全信号，感染相关不良事件发生率与对照组相当。 Icotrokinra III期临床研究关键结果 Icotrokinra不仅在中重度斑块型银屑病中处于关键III期临床开发阶段，强生还将继续推进Icotrokinra的临床开发计划：在活动性银屑病关节炎及中重度活动性溃疡性结肠炎的研究中展开2b期试验，旨在为全球患者提供更多创新的治疗选择。 扫码报名临床，免费用新药，当地三甲医院用药 扫码进银屑病/银屑病关节炎病友交流群 治疗银屑病的新兴在研疗法 目前，用于治疗银屑病的在研疗法依然围绕着PDE4、IL-17、IL-23、TYK2、JAK1等经过验证的靶点进行开发。这其中，进展较快的为靶向JAK家族成员的疗法。下面，我们将对其中一些已有较多临床结果的在研疗法进行介绍。 ▲治疗银屑病的新兴在研疗法列表（图片来源：药明康德内容团队根据参考资料[1]制图） 药物名：TAK-279 TAK-279是由Nimbus的全资子公司Nimbus Lakshmi开发的一种高选择性、口服别构TYK2抑制剂，正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。2022年12月，武田以40亿美元的预付款和20亿美元的商业里程碑付款达成了对Nimbus Lakshmi公司及其TYK2抑制剂TAK-279（此前被称为NDI-034858）的收购。在临床前研究中，TAK-279表现出优异的功能选择性和广泛的治疗范围。在1期临床研究中，TAK-279显示出良好的耐受性、探索性临床活性的剂量依赖性趋势、以及支持每天一次固体口服用药的药代动力学特征。 2023年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的2b期临床试验的积极结果。该研究达到其主要和次要终点，在12周时，与安慰剂组相比，5 mg、15 mg和30 mg TAK-279给药组中达到银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）降低75%、90%和100%的患者比例更高，并具有统计学意义。2023年9月，武田公布了TAK-279用于治疗活动性银屑病关节炎患者的2b期试验的积极结果。分析显示，该试验达到主要终点，与安慰剂相比，有较高比例接受每日一次TAK-279治疗的患者在第12周时其疾病体征和症状得到至少20%的改善。该疗法目前已进入3期临床阶段。 药物名：DC-806 DC-806是礼来（Eli Lilly and Company）通过收购DICE Therapeutics公司获得的一款口服IL-17抑制剂。2022年10月，DICE Therapeutics公布了DC-806用于治疗银屑病的1期临床试验的积极结果。结果显示，治疗4周后，DC-806高剂量组的PASI比基线时减少的平均百分比为43.7%，而安慰剂组为13.3%。 基于这些积极结果，DC-806目前已推进到2期临床阶段，进一步检验其用于治疗银屑病和其它自身免疫性和炎症疾病的疗效。与DC-806相比，该公司的一款口服IL-17抑制剂DC-853具有更好的效力和代谢稳定性，目前正在1期临床试验中接受检验。 药物名：Orismilast Orismilast是由Union Therapeutics公司开发的下一代高效PDE4抑制剂。在一项2a期研究中，使用orismilast的即时释放制剂在第16周相较于安慰剂显著改善了患者的PASI评分。在健康受试者中，orismilast的改良释放制剂与即时释放制剂具有类似的药代动力学特性，但在胃肠道上的副作用更少。因此，该公司决定随后的开发将基于改良释放制剂。 2023年，Union Therapeutics公司报告了orismilast的2b期临床试验结果。在第16周时，40-49%接受orismilast治疗的患者达到了PASI 75，而接受安慰剂治疗的患者仅有17%达到了这一指标。该研究中未发现新的安全信号，证实了PDE4类药物具有良好的安全性。 药物名：ME3183 ME3183是Meiji Seika Pharma公司发现的一种口服高活性、选择性PDE4抑制剂。在临床前研究中，该候选疗法对TNF-α信号的抑制效果比现有的口服型银屑病PDE4抑制剂高出约30倍，展现出更强的抗炎效果。同时，ME3183在大脑中的分布水平足够低。 2023年8月，该公司宣布，在美国和加拿大进行的针对中重度斑块状银屑病患者的2期临床试验中，ME3183达到了基于PASI-75的主要终点。与安慰剂组相比，ME3183治疗组的PASI-75改善比例明显更高。此外，接受ME3183治疗的患者在用药早期PASI即有所改善。研究还表明，ME3183的安全和耐受性良好。 大家都在看 药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。 ▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] The pipeline and market for psoriasis drugs. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00018-2 [2] Bimekizumab Overview. Retrieved September 6, 2021, from　https://www.creativebiolabs.net/bimekizumab-overview.htm 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。