ME-3183

银屑病（又称“牛皮癣”）是一种由T淋巴细胞介导的慢性炎症性疾病，影响着全球2-3%的人口。该病患者的皮肤细胞会过度生成，从而引起发炎、鳞屑性斑块，有时还伴有瘙痒或疼痛。这种疾病除了影响患者的身体健康以外，也成为了包括情绪健康、人际关系和日常生活的压力源。 好在近年来，针对银屑病的疗法有了一定的进展。其中，TH17/IL-17通路已被证明在银屑病的发病机制中扮演着重要的角色，而如IL-17、IL-23、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症介质则成为了治疗该病的关键靶点。近期，《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇文章，对银屑病治疗领域现有的治疗方法和新兴在研疗法进行了盘点。在今天的文章中，药明康德内容团队将与读者一道分享该领域的治疗、研发现状。 银屑病的治疗取决于疾病的类型、部位和程度。大多数局限性、斑块型银屑病可以使用局部治疗，而对于严重、广泛分布的银屑病，可以使用各种全身性的药物，具体可分为以下几类： 1. 局部治疗 在治疗轻度银屑病方面，局部糖皮质激素治疗是一种有效的治疗方法，但长期使用可能会导致疗效下降和皮肤萎缩。维生素D类似物钙泊三醇（calcipotriene）和维甲酸衍生物他扎罗汀（tazarotene）也是有效的局部疗法。 2. 全身性小分子疗法 免疫抑制剂甲氨蝶呤在银屑病患者，特别是伴有银屑病性关节炎的患者中疗效显著。其他免疫抑制剂如羟基脲、6-巯基鸟嘌呤、硫唑嘌呤和环孢霉素也时常被用于治疗银屑病。阿维A酸（acitretin）是一种口服维甲酸，也可用于治疗严重银屑病，但由于其致畸性作用，其使用受到限制。口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂阿普斯特（apremilast）也已获批用于治疗银屑病和银屑病性关节炎。 除上述疗法外，2022年9月，中重度银屑病口服疗法领域迎来了近10年来的首个创新——美国FDA批准了首款用于治疗中重度银屑病成人患者的TYK2抑制剂。 TYK2是JAK家族成员之一，是一种介导IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。此前，靶向JAK家族成员的多种抑制剂已经获得批准，用于治疗炎症和免疫应答相关的多种疾病。但由于JAK家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路，业界关注的一个问题是如何降低它们可能带来的副作用。 Deucravacitinib则很好地解决了这个难题。它是一款通过靶向结合假激酶（pseudokinase）蛋白域抑制激酶活性的别构抑制剂，能够与TYK2的调节性结构域相结合，将TYK2“锁定”在失活的状态，从而选择性抑制TYK2的活性，避免抑制JAK家族的其它蛋白JAK1-3。不仅如此，deucravacitinib在药物开发时还使用了氘代手段来增强化合物的稳定性。 在支持其上市的两项3期临床试验中，deucravacitinib使过半银屑病患者的皮肤症状几乎完全清除，而且这一比例随着治疗的持续进一步提高。此外，deucravacitinib的疗效持久，超过80%的患者在接受治疗52周后仍然能够维持症状缓解状态。目前，该疗法在欧盟和中国也已获批。 3. 靶向促炎细胞因子的生物制品 在过去的二十年中，靶向促炎细胞因子的生物制剂已成为中度至重度斑块型银屑病的重要治疗选择。从2004年开始，第一批用于治疗银屑病的生物制品是靶向TNF的单克隆抗体，包括依那西普（etanercept）、英夫利昔单抗（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）。随后，靶向T17/IL-17通路、IL-17家族或其受体，以及IL-23的单克隆抗体开始涌现并先后获批上市，包括ustekinumab、secukinumab、ixekizumab、brodalumab、risankizumab,、tildrakizumab、guselkumab等等。 2021年9月，一款与众不同的的IL-17靶向单克隆抗体bimekizumab在欧盟和英国获批上市了，随后于2023年10月在美国获批。这款单克隆抗体的特殊之处在于它能够同时抑制IL-17A和IL-17F这两种细胞因子，它也是全球首款获得批准用于治疗银屑病的IL-17A/IL-17F抑制剂。 IL-17A与IL-17F具有大于50％的结构同源性和重叠的生物学功能，它们在多种发炎的人体组织中均上调，并与其他促炎细胞因子，例如TNF协同作用，放大炎症反应。同时结合这两种细胞因子，阻止它们与细胞表面表达的IL-17受体相互作用，让bimekizumab能更好地发挥抗炎症的功能。 在支持其上市的三项3期临床试验中，接受bimekizumab治疗的患者在皮肤症状清除（PASI 90和IGA 0/1）方面的改善优于常见的获批银屑病疗法。不仅如此，bimekizumab的疗效也十分持久。在这些研究中，患者在接受治疗后第16周时获得的临床缓解可以维持长达一年。 目前，用于治疗银屑病的在研疗法依然围绕着PDE4、IL-17、IL-23、TYK2、JAK1等经过验证的靶点进行开发。这其中，进展较快的为靶向JAK家族成员的疗法。下面，我们将对其中一些已有较多临床结果的在研疗法进行介绍。 TAK-279是由Nimbus的全资子公司Nimbus Lakshmi开发的一种高选择性、口服别构TYK2抑制剂，正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。2022年12月，武田以40亿美元的预付款和20亿美元的商业里程碑付款达成了对Nimbus Lakshmi公司及其TYK2抑制剂TAK-279（此前被称为NDI-034858）的收购。在临床前研究中，TAK-279表现出优异的功能选择性和广泛的治疗范围。在1期临床研究中，TAK-279显示出良好的耐受性、探索性临床活性的剂量依赖性趋势、以及支持每天一次固体口服用药的药代动力学特征。 2023年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的2b期临床试验的积极结果。该研究达到其主要和次要终点，在12周时，与安慰剂组相比，5 mg、15 mg和30 mg TAK-279给药组中达到银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）降低75%、90%和100%的患者比例更高，并具有统计学意义。2023年9月，武田公布了TAK-279用于治疗活动性银屑病关节炎患者的2b期试验的积极结果。分析显示，该试验达到主要终点，与安慰剂相比，有较高比例接受每日一次TAK-279治疗的患者在第12周时其疾病体征和症状得到至少20%的改善。该疗法目前已进入3期临床阶段。 DC-806是礼来（Eli Lilly and Company）通过收购DICE Therapeutics公司获得的一款口服IL-17抑制剂。2022年10月，DICE Therapeutics公布了DC-806用于治疗银屑病的1期临床试验的积极结果。结果显示，治疗4周后，DC-806高剂量组的PASI比基线时减少的平均百分比为43.7%，而安慰剂组为13.3%。 基于这些积极结果，DC-806目前已推进到2期临床阶段，进一步检验其用于治疗银屑病和其它自身免疫性和炎症疾病的疗效。与DC-806相比，该公司的一款口服IL-17抑制剂DC-853具有更好的效力和代谢稳定性，目前正在1期临床试验中接受检验。 JNJ-2113是强生旗下杨森公司（Janssen Biotech）与Protagonist Therapeutics合作开发的针对IL-23受体的拮抗多肽，不仅能通过口服吸收，也能高亲和力地结合IL-23R。IL-23/IL-23R信号通路在免疫介导的炎症性疾病，包括银屑病的发病机制中起关键作用。JNJ-2113能选择性地有力阻止IL-23的信号通路和下游炎症细胞因子的产生。 2023年7月，两家公司共同宣布JNJ-2113在一项针对中度至重度斑块状银屑病成年患者的2b期临床试验中达到了所有主要和次要疗效终点。在第16周时，接受JNJ-2113治疗的患者中，达到PASI 75（主要终点）以及PASI 90和PASI 100的患者比例均超过安慰剂组。这些研究结果支持其进入3期临床开发。 Orismilast是由Union Therapeutics公司开发的下一代高效PDE4抑制剂。在一项2a期研究中，使用orismilast的即时释放制剂在第16周相较于安慰剂显著改善了患者的PASI评分。在健康受试者中，orismilast的改良释放制剂与即时释放制剂具有类似的药代动力学特性，但在胃肠道上的副作用更少。因此，该公司决定随后的开发将基于改良释放制剂。 2023年，Union Therapeutics公司报告了orismilast的2b期临床试验结果。在第16周时，40-49%接受orismilast治疗的患者达到了PASI 75，而接受安慰剂治疗的患者仅有17%达到了这一指标。该研究中未发现新的安全信号，证实了PDE4类药物具有良好的安全性。 ME3183是Meiji Seika Pharma公司发现的一种口服高活性、选择性PDE4抑制剂。在临床前研究中，该候选疗法对TNF-α信号的抑制效果比现有的口服型银屑病PDE4抑制剂高出约30倍，展现出更强的抗炎效果。同时，ME3183在大脑中的分布水平足够低。 2023年8月，该公司宣布，在美国和加拿大进行的针对中重度斑块状银屑病患者的2期临床试验中，ME3183达到了基于PASI-75的主要终点。与安慰剂组相比，ME3183治疗组的PASI-75改善比例明显更高。此外，接受ME3183治疗的患者在用药早期PASI即有所改善。研究还表明，ME3183的安全和耐受性良好。 在无数科学家和新药研发人员的共同持续努力下，我们在短短二十年多间就见证了银屑病治疗领域的重要进展。期待在不久的将来，目前的在研疗法能尽快取得更多积极结果，也希望看到更多创新机制疗法和有效治疗靶点的涌现，为此类患者提供更广阔的治疗选择空间。 参考资料： [1] The pipeline and market for psoriasis drugs. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00018-2 [2] Bimekizumab Overview. Retrieved September 6, 2021, from　https://www.creativebiolabs.net/bimekizumab-overview.htm 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

前言银屑病是一种由T淋巴细胞介导的慢性炎症性疾病，影响全球2-3%的人口。它与角质形成细胞增殖异常有关，临床特征为红斑、界限清晰的丘疹和圆形斑块。大约75%的银屑病患者至少有一种合并症，其中银屑病关节炎最为常见。银屑病是环境和遗传因素之间复杂相互作用的结果，涉及先天和适应性免疫系统的异常反应，导致皮肤损伤。在过去的15年中，研究已经表明TH17/ IL-17通路在银屑病的发病机制中起着主要作用，而炎症介质如IL-17、IL-23和肿瘤坏死因子（TNF）是治疗的关键靶点。已获批的疗法银屑病的治疗取决于疾病的类型、部位和程度。大多数局限性斑块型银屑病可以用局部糖皮质激素治疗，然而长期使用可能会因疗效丧失和皮肤萎缩而变得复杂。钙三烯（一种维生素D类似物）和他扎罗汀（一种视黄酸衍生物）也能有效治疗局限性银屑病。紫外线是许多广泛银屑病患者的有效治疗方法，但它可能会增加皮肤癌症的发病率，应谨慎应用于免疫功能低下的患者。各种全身性药物可用于严重、广泛的银屑病。如甲氨蝶呤，尤其是对银屑病关节炎患者；有时也会使用其他免疫抑制剂，包括羟基脲、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤和环孢菌素。阿曲汀是一种口服类视黄醇，也可用于治疗严重的银屑病，但其受到致畸性的限制。阿普雷司特是一种口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，已被批准用于银屑病和银屑病关节炎。在过去的二十年里，靶向促炎细胞因子的多种生物制剂由于其强大的疗效和可接受的耐受性，已成为中重度斑块型银屑病的重要治疗选择。从2004年起，首批获批的生物药是抑制TNF的单克隆抗体，包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。自那以后，抑制TH17/IL-17途径的单克隆抗体也加入了市场，从2009年开始使用ustekinumab，一种IL-12和IL-23的抑制剂，靶向包括TH17/IL-18途径在内的多种TH细胞途径。靶向IL-17家族成员或其受体的几种单克隆抗体也已获得批准，包括secukinumab、ixekizumab和brodalumab，以及靶向IL-23的单克隆抗体，包括risankizumab、tildrakizumab和guselkumab。新兴疗法Deurefacitinib是酪氨酸激酶2（TYK2）的口服选择性抑制剂，分别于2022年和2023年被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟批准用于治疗成人中重度斑块型银屑病。Deurefacitinib介导参与银屑病发病机制细胞因子的信号传导，这是唯一一种被批准的选择性靶向JAK激酶家族成员TYK2的疗法。JAK抑制剂也被批准用于其他免疫炎症性疾病，但有严重不良事件有关，FDA在所有JAK抑制剂的标签上都有黑框警告。而Deurefacitinib的作用机制与其他JAK抑制剂不同，因为它与变构位点而非ATP结合位点结合，其对TYK2的选择性可能会限制其副作用。因此，目前FDA在其标签中没有加入黑框警告。在支持批准deurefacitinib的III期临床试验（POETYK PSORIASIS-1和POETYK-PSORIASIS-2）中，58%和53%的患者在第16周的银屑病面积和严重程度指数评分（PASI75）改善了75%或75%以上，而安慰剂组的改善率为13%和9%，而接受apremilast对照组的患者治疗改善率分别为35%和40%。此外，在第16周时，36%和27%的Deurefacitinib给药患者达到PASI90，而在接受apremilast治疗的患者中，这一比例分别为20%和18%。Deurefacitinib也显示出长期疗效，82%的患者在第24周达到PASI75，并维持到第52周。武田正在开发另一种TYK2抑制剂TAK-279，用于治疗银屑病。TAK-279的IIb期临床试验的阳性结果于2022年11月公布。在第12周，与安慰剂（6%）相比，接受TAK-279的患者中有更大比例达到PASI75，5 mg、15 mg和30 mg剂量组分别为44%、68%和67%。第三阶段研究已于2023年10月开始。另一方面，Ventyx Biosciences基于II期试验结果停止了用于治疗银屑病的TYK2抑制剂VTX958的开发。在II期试验中，其达到了主要疗效终点，但疗效的大小没有达到期望的目标。Bimekizumab（Bimzelx；UCB Pharma）是一种抑制TH17/IL-17通路的单克隆抗体，于2022年在欧盟和英国被批准用于治疗银屑病，2023年在美国被批准用于银屑病。与其他IL-17靶向单克隆抗体不同，Bimekizumab同时抑制IL-17A和IL-17F。另一种正在开发中的抑制TH17/IL-17途径的潜在疗法是口服小分子IL-17抑制剂DC-806。2022年，DICE Therapeutics公布了DC-806治疗银屑病的I期试验的阳性数据，报告称高剂量组在4周时PASI比基线平均减少44%，而安慰剂组为13%。DICE于2023年被礼来公司以24亿美元收购，DC-806目前处于II期研究中。DC-853是一种口服的下一代化合物，与DC-806相比，其效力和代谢稳定性有所提高，目前处于I期研究中。Union Therapeutics正在开发一种新一代高效PDE4抑制剂Orismilast。在一项IIa期研究中，与安慰剂相比，使用Orismilast治疗在第16周可显著改善PASI评分。此外，在健康受试者中，Orismilast的改良释放制剂显示出相似的药代动力学特性和较少的胃肠道副作用，后续开发将基于改良释放制剂。2023年报告的IIb期结果显示，40-49%的患者在第16周达到PASI75，而接受安慰剂治疗的患者为17%。没有发现新的安全信号，证实了PDE4抑制剂的良好安全性。 另一种治疗银屑病的PDE4抑制剂是ME3183，它正在由Meiji Pharma开发。2023年8月，ME3183在二期试验中达到PASI75的主要终点。该疗法显示早期PASI改善，并显示出良好的耐受性。JNJ-2113是一种IL-23受体的肽抑制剂，口服给药。在FRONTIER 1的 IIb期试验中达到了主要终点，37–79%接受不同剂量的JNJ-2113的患者在第16周达到PASI75，而接受安慰剂的患者为9%。最后，用于治疗斑块型银屑病的口服TYK2/JAK1抑制剂TLL018-205（HighlightLL Pharma）的II期试验正在进行中。银屑病药物的市场分析在截至2023年6月的12个月内，全球银屑病药物市场价值约340亿美元，约占免疫疾病总市场的30%。美国仍然是银屑病疗法的主导国家市场，约占总销售额的78%、，在过去五年中，它以约18%的复合年增长率增长。IL-23抑制剂risankizumab和guselkumab以约31%的市场份额主导美国银屑病市场，其次是IL-17抑制剂ixekizumab和secukinumab，约占23%l；TNF抑制剂占23%，ustekinumab占13%。Deurefacitinib是美国银屑病市场的最新进入者，根据BMS的数据，2023年第三季度，deucreacitinib在美国的销售额为6200万美元。自2022年9月批准以来，该疗法的接受率一直很低，主要是由于来源和报销有限；然而，随着人们对口服药物治疗越来越感兴趣，这种情况预计在未来几年会发生变化。目前，全球银屑病市场的前景看起来很有希望，预计2023年至2030年的复合年增长率为8-10%。这一增长将主要由人口老龄化、几种新的口服疗法的引入以及政府提高银屑病防治意识举措的扩大推动。按照目前的增长速度，预计到2030年市场规模将达到580亿至670亿美元。然而，随着阿达木单抗的生物仿制药进入美国市场，新疗法将受到越来越多生物仿制药的挑战。其他领先的生物制剂，包括ustekinumab、ixekizumab和secukinumab，将在不久的将来失去美国市场的排他性，也将面临生物仿制药的竞争。参考文献：1. The pipeline and market for psoriasis drugs. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jan 31封面图来源：123rf药王风云录：修美乐之后，司美格鲁肽之前……Biotech复苏的信号越来越多了！祝愿龙年里中国药企快速跟进，龙行龘龘，前程朤朤！又放大招，Sarepta新产品能否成为下一个王牌？点击这里，发现药时代的秘密！