LQ-015

点击“蓝字”关注我们 作者：唐喜香 陈燕铭教授 单位：中山大学附属第八医院 引言：糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）是最常见的糖尿病微血管并发症，同时也是全球工作年龄人群首位致盲性眼病。随着人口老龄化及糖尿病发病率攀升，DR防治形势日趋严峻[1]。2025年，医工交叉技术突破、靶向治疗研究的深化及诊疗指南的更新，推动DR筛查、诊断与治疗取得里程碑式进展。本文将系统梳理年度核心进展，并且展望未来的治疗方向，迎接新挑战。 一、早筛早防：人工智能（AI）与大数据驱动精准化防控 AI与大数据是DR早筛的关键支撑，已形成技术验证、临床应用与标准化建设的完整体系[2]。自动视网膜成像分析系统（ARIAS）是DR筛查的核心工具，多项大样本研究证实其高诊断效能[3-5]。英格兰超20万人次真实世界研究表明，多个ARIAS商用系统对中重度及增殖期DR的检测敏感性超95%，且不受年龄、种族的影响，可作为一线分诊工具[3,4]。最新荟萃分析显示基于深度学习的ARIAS检测威胁视力DR性能高（AUC 0.974），在高收入国家具有明确成本效益[5]。 多模态眼成像AI模型实现临床落地。国内最新研发的多模态眼成像基础大模型EyeFM，整合彩色眼底照、OCT、超广角眼底照等五种核心影像模态，经视觉-语言预训练可精准识别病变、生成规范报告并应答医学问题。全球多中心RCT验证其显著提升基层诊疗准确率[6]。香港理工大学EyeCLIP多模态视觉基础模型，通过多模态对比学习解决了稀有病变识别难题[7]。 此外，AI可通过解析视网膜厚度图谱，明确其与基因组变异、代谢物及全身疾病的相关性[8]，使视网膜成为全身代谢免疫状态的评估窗口，拓展了DR筛查的价值。 标准化建设与伦理规范是AI-DR早筛技术规模化推广的核心保障。视网膜成像DICOM标准的缺失限制了AI模型跨中心研发，而AI-READI标准化数据集的推出为多模态DR研究提供了统一支撑[9]。AI“黑匣子”效应、数据隐私及算法偏见等问题需通过监管机构、医疗人员与开发者的协同建立规范体系，确保技术安全落地[10]。 二、机制解析与靶点研发 2025年DR基础研究聚焦病理网络解析、标志物发掘及靶点研发，取得多维度突破，覆盖免疫、代谢、肠-眼轴等，为精准诊疗奠定核心依据。 致病机制网络方面，研究揭示高糖通过单核细胞外泌体骨膜蛋白-HIF-1α轴驱动新生血管生成[11]；GLP-1受体激动剂可抑制STING通路保护血管内皮[12]；低血糖通过HIF-1α/2α破坏血-视网膜屏障[13,14]。肠-眼轴研究首次确立吲哚-3-丙酸为DR进展的肠道功能障碍标志物[15]，拓展了代谢-免疫互作认知。 分子分型与预警标志物方面，增殖期DR被精准分为免疫防御型与内皮线粒体功能障碍型[16]；泪液乳酸、房水RBP3及丛蛋白B2等与DR进展密切相关[17-19]。 治疗靶点与技术平台转化取得实质进展，EPCR-HO-1轴[20]、AGGF1-TNFSF12/FN14通路[21]可成为干预靶点，MFAP4阻断抗体在灵长类模型显效[22]，EMDV纳米系统可靶向调控线粒体稳态[23]。全球首个血管化视网膜类器官模型成功构建，整合神经视网膜、血管网络与小胶质细胞，可动态模拟DR炎症与血-视网膜屏障破坏过程[24]，为抗VEGF药物高通量筛选提供了病理微环境平台。 三、治疗策略的革新：靶点多元化与给药长效化 近年来，DR药物治疗已从传统抗VEGF单靶点干预逐步转向多通路协同调控。双特异性抗体Faricimab（Ang-2/VEGF-A双重抑制剂）在DR治疗的循证医学证据持续深化。YOSEMITE/RHINE试验事后分析揭示，Faricimab较阿柏西普显著增强血管稳定性，注射间隔可延长至16周，显著降低患者治疗负担[25,26]。英国FARWIDE-DMO真实世界研究的12个月数据验证了其在初治/经治糖尿病黄斑水肿（DME）患者中的有效性、耐久性及安全性[27]。以上证据确立了Ang-2/VEGF-A双重抑制在优化解剖结局、延长给药间隔及降低治疗负担中的临床价值。 我国自主研发的全球首创VEGF/FGF双靶融合蛋白RC28-E，在一项多中心、随机、开放标签Ⅱ期临床试验中，对照单靶抗VEGF药物治疗DME。结果显示RC28-E可显著提升最佳矫正视力，降低黄斑中心视网膜厚度，有效缓解黄斑水肿[28]。 更多治疗DR的新药涌现，如候选药物新药EXN407（局部SRPK1抑制剂）1b/2a期试验显示视网膜血管渗漏减少，安全耐受，无严重不良事件且依从性高，将启动2b期临床试验治疗非增生期DR。 中西医结合是治疗DR的重要手段，中药多靶点作用覆盖DR复杂病理，早期个体化干预阻断病变进展。复方丹参滴丸作为代表性药物之一，其指南推荐地位逐步上升，获2025年多部指南/专家共识强推荐用于DR治疗，明确其可改善视功能、减少出血及渗漏、降低黄斑厚度、提升治疗有效率[29-32]。 四、创新治疗手段的开发 纳米递药技术突破血-视网膜屏障 针对传统抗VEGF药物需反复玻璃体注射的痛点，纳米药物递送技术实现关键突破。陈燕铭团队[33]开发的TAT-iRGD双靶向纳米滴眼液，可搭载STING抑制剂穿透血-视网膜屏障，抑制新生血管生成，使动物模型视网膜渗漏减少65%。Chen等[34]报道的Pene/LQ015滴眼液（含抗VEGFA纳米抗体及穿膜肽）在食蟹猴模型中可持续抑制新生血管，安全耐受；Nguyen等[35]设计的可降解硅纳米针结膜下贴片实现贝伐单抗一年长效缓释，使兔模型视网膜新生血管降低85%。此外，纳米载体可高效递送核酸，非病毒制剂通过增强药物稳定性、精准靶向，减少眼内炎风险，为DR提供非侵入、长效治疗新路径[36,37]。 间充质干细胞及外泌体治疗 间充质干细胞来源细胞外囊泡（MEVs）及其工程化外泌体为DR治疗提供了无细胞精准递送策略。Guan等[38]报道，CP05/KV11双修饰外泌体可靶向递送抗炎药物，使黄斑水肿消退率提升58%。Sun等[39]证实，MEVs通过递送去泛素化酶USP25抑制CRYAA蛋白泛素化，改善db/db小鼠视网膜功能并抑制光感受器凋亡；且经光感受器靶向肽MH42修饰后修复效率更高。工程化细胞外囊泡具有靶向性强、可荷载多分子、免疫原性低等优势，为DR血管-神经双维度干预提供了创新方向。 基因治疗探索 以RGX-314（Sura-vec）为代表的视网膜基因疗法取得里程碑进展。ABBV-RGX-314通过AAV8载体递送抗VEGF抗体片段，抑制异常血管生成。2025年美国眼科学会（AAO）年会报道的II期ALTITUDE试验2年结果显示高剂量组NPDR患者100%病情稳定，视力威胁事件风险下降89%，且无严重不良反应。首个获批眼部基因疗法Luxturna®的临床应用验证了该领域可行性，双AAV载体、脂质纳米粒等递送系统革新进一步提升视网膜靶向效率。当前，病毒载体免疫原性、细胞转导效率受限等问题仍待突破，CRISPR/Cas介导的基因组编辑、prime编辑及干细胞移植联用等技术的发展将为突破瓶颈提供关键支撑[40,41]。 五、挑战与未来展望 2025年DR诊疗技术革新推动临床模式从“被动对症治疗”向“风险预警-精准干预-全程管理”转变，但仍面临诸多现实挑战：中低收入国家DR筛查覆盖率低，晚期增殖期DR治疗成本高，且AI辅助诊断模型在基层的可及性与实用性待提升。未来DR领域的发展聚焦三大核心方向：①深化AI与人机协同技术临床应用，研发便携低成本的基层筛查设备以提高早期诊断率；②加速基因治疗、纳米递送及干细胞外泌体等创新技术转化，实现DR长效微创治疗；③构建分级防控体系，整合泪液特异性标志物检测与AI风险预测模型，优化医疗资源的纵向配置。随着精准医学与医工交叉技术深度融合，DR“早发现、早干预、低损伤”的诊疗目标逐步达成。后续需加强多中心临床协作，推动诊疗指南下沉与技术普及，降低糖尿病相关失明风险，为全球DR患者提供全周期视觉健康保障。 参考文献 （上下滑动可查看） [1].Sivaprasad, S, Wong, TY, Gardner, TW, et al. 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