Terfenadine

开篇灵魂拷问：为什么90%的候选药物，倒在了临床试验的最后一公里？ 你或许听过这样一组触目惊心的数据：一款新药从靶点发现到最终上市，平均耗时10年、耗资超26亿美元，而成功率不足10%。在这些折戟沉沙的候选药物中，40%并非因为“药效不足”，而是栽在了“成药性”上——它们无法被人体有效吸收、在体内快速代谢失效，或是潜藏着致命的毒性风险。 这背后，正是药物研发领域的“隐形判官”—ADMET在发挥作用。它不是单一技术，而是一套评估药物“生存能力”的核心体系：吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）、毒性（Toxicity）。简单来说，一个化合物要成为真正的药物，不仅要“打得准”（针对靶点有活性），更要“走得通、留得住、排得净、无伤害”。 一、解密ADMET：药物的“人体生存法则”如果把药物分子比作一场“人体远征”的战士，ADMET就是它必须通关的五重考验：1. 吸收（Absorption）：能否突破“肠道防线”口服药物的第一道关卡，是穿过肠道上皮细胞进入血液循环。这需要平衡“水溶性”（溶解于胃肠液）和“脂溶性”（穿透细胞膜），还要避开P-糖蛋白等“外排转运体”的驱逐——就像战士要突破城墙，还得躲开巡逻卫兵。辉瑞新冠口服药Paxlovid的前身，就因肠道吸收效率过低险些被淘汰，最终通过氟化修饰才将生物利用度从8.5%提升至34%。2. 分布（Distribution）：能否精准抵达“战场”进入血液后，药物需挣脱白蛋白等血浆蛋白的“束缚”，才能穿透组织屏障（如血脑屏障、肿瘤组织）到达靶点。若药物过度吸附在蛋白上，就像战士陷入泥潭，无法发挥作用；若无法穿透血脑屏障，即便对脑部靶点活性再高，也难以治疗中枢神经系统疾病。3. 代谢（Metabolism）：是“赋能”还是“加速消亡”。肝脏的CYP450酶系是药物的“代谢工厂”，负责给药物分子加上“极性标签”，使其更容易被排出。但代谢是把双刃剑：过快代谢会让药物“短命”，未起效就被清除；而特非那定（曾热销的抗组胺药）因无法被CYP3A4代谢（被酮康唑抑制），在体内蓄积引发致命心脏毒性，最终被迫撤市，造成60亿美元损失。4. 排泄（Excretion）：能否“安全撤离”不蓄积药物及其代谢物需通过肾脏（尿液）或胆汁（粪便）排出体外。若排泄途径受阻，会导致药物在体内蓄积，放大毒性风险。肾脏的肾小球滤过、肾小管分泌与重吸收，构成了药物排泄的“三道过滤器”。5. 毒性（Toxicity）：底线不可逾越。这是最严苛的“生死关”。从肝毒性、心脏毒性（如hERG通道抑制）到免疫毒性，任何潜在风险都可能让药物在临床试验中功亏一篑。传统毒性测试单次耗资超50万元，而AI预测仅需500元，准确率却能达到90%以上。二、为什么ADMET是药物研发的“必修课”？早年药物研发曾陷入“唯活性论”的误区——认为只要对靶点活性足够高，就是好药。但无数失败案例证明：没有良好的ADMET特性，再强的药效也只是“纸上谈兵”。从经济成本看：临床III期因ADMET问题失败的药物，平均已投入10亿美元，撤市损失更是数以十亿计；从时间成本看：传统ADMET测试需1-2年，而通过早期筛选提前淘汰不合格化合物，可节省9个月以上研发周期；从患者安全看：ADMET评估能提前规避特非那定、 trovafloxacin（肝毒性撤市）这类“致命药物”，守护用药安全。如今，ADMET评估已从“临床前可选步骤”升级为“早期必筛项目”。药明康德等企业推出的“零级筛选”（Tier Zero）策略，在化合物合成前就通过虚拟模型预测ADMET特性，能将初始化合物库规模缩减8倍，大幅降低研发浪费。三、技术革新：AI让ADMET预测“精准提速”传统ADMET测试依赖体外实验（如Caco-2细胞渗透性、肝微粒体代谢），耗时费力且成本高昂。而人工智能的介入，正在掀起一场“预测革命”：1. 自动化机器学习（AutoML）：高效建模通过Hyperoptsklearn等框架，AI能自动选择算法、优化超参数，同时预测11种ADMET特性（包括CYP酶抑制、血脑屏障穿透性等），内部测试集AUC值均超0.8，性能显著优于传统工具。2. 生成式AI：主动优化分子辉瑞在Paxlovid研发中，利用生成式模型改造分子结构，解决了代谢稳定性差的问题，让药物从概念到上市仅用6个月；英矽智能通过GAN模型设计的抗纤维化药物，ADMET优化与临床前候选化合物筛选同步完成，效率提升6倍。3. 跨物种模拟：减少动物实验依赖AI能精准预测药物在人体与动物模型中的代谢差异，荷兰Merus公司借此将临床前研究时间缩短40%，同时降低动物实验成本与伦理争议。四、未来趋势：ADMET影响下的药物研发格局随着技术迭代，ADMET评估正朝着“更早、更准、更全”的方向发展：早期化：从“临床前筛选”提前至“化合物设计阶段”，通过虚拟筛选让“坏分子”胎死腹中；精准化：结合患者基因数据（如CYP2D6基因多态性），实现ADMET特性的个体化预测，助力精准医疗；一体化：与靶点活性、剂型优化等环节深度融合，形成“设计-预测-优化”的闭环研发模式。结语：好药不仅要“有效”，更要“可行”ADMET的核心价值，在于让药物研发从“盲目试错”走向“精准设计”。它告诉我们：一款成功的新药，不仅要能“击中”疾病靶点，更要能“适应”人体环境——这既是科学的严谨，也是对患者的负责。未来，随着更多前沿技术的融入，我们有理由相信：新药研发的成功率将大幅提升，更多患者将更快迎来安全有效的治疗方案。参考资料：[1]ADME策略：加速发现和开发SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir.[2]揭秘药物研发关键：ADME 过程、体外模型及 PK 参数核心攻略.[3]AIDD-人工智能药物设计-利用自动化机器学习（AutoML）方法促进计算机模拟的ADMET特性预测.[4]AI设计小分子药物的三大底层逻辑.[5]https://www.pharmaron.com/knowledge-center/admet-predictor-simulations/?webview_progress_bar=1&show_loading=0&push_animated=1&theme=light

hERG检测在预测新药致心律失常潜力方面的价值 QT间期延长和TdP QT间期延长是发生尖端扭转型室速（TdP）——一种潜在致命的药物相关性室性心律失常——的危险因素。延长的QTc间期代表了心室动作电位复极期的延长。获得性长QT综合征主要由心脏病、电解质异常或暴露于阻断钾电流（尤其是快速延迟整流钾电流IKr）的药物引起。TdP是一种罕见的多种形态室性心律失常，可导致头晕、心悸、晕厥和癫痫症状，并可能恶化为心室颤动和心源性猝死。其风险因素包括年龄大于65岁、女性、先天性长QT综合征、心动过缓、电解质异常、心脏病、肝药物代谢受损以及使用已知可延长QT间期的药物等。多种药物，如抗心律失常药、大环内酯类、氟喹诺酮类、抗精神病药等，均与TdP相关。 hERG hERG蛋白，也称为电压门控钾通道亚基Kv11.1，在心脏复极化中扮演重要角色，它形成了负责复极化IKr电流的hERG通道的孔道。抑制该通道是许多非抗心律失常药物引起QT延长相关TdP的原因。研究表明，hERG半数抑制浓度（IC50）与最大血浆浓度（Cmax）的比值与肇事药物的TdP发生率相关，支持其在临床决策中的应用。目前正在开发调节hERG通道活性的新药理学策略以及挽救有缺陷的hERG通道运输的方法。 ICH关于心脏复极化延迟的指南 过去二十年，评估药物引起QT间期延长和TdP心律失常倾向的心脏安全性筛查一直依据ICH指南进行：ICH S7B安全性指南和ICH E14有效性指南。ICH S7B指南提出了确定非心血管药物延迟心室复极化倾向的非临床测试策略，推荐进行体外hERG检测。ICH E14指南则提供了评估药物延迟心脏复极化潜力的临床研究的设计、实施、分析和解释的建议。这些指南的实施标志着致心律失常心脏安全性评估的规范化。 体外hERG检测 体外hERG检测评估药物对hERG介导的离子电流的影响，在早期心脏风险检测中起着重要作用。该检测通常在异源过表达人hERG通道蛋白的细胞上进行，通过单细胞膜片钳电生理学研究，记录不同浓度受试药物作用下的hERG介导电流。该检测灵敏度高，能够识别出在体内表现出与hERG抑制相关的心脏毒性的化合物，例如特非那定、阿司咪唑和西沙必利。然而，该检测也可能缺乏灵敏度，因为不直接阻断hERG的化合物仍可能引起QT延长；同时其特异性不足，并非所有在体外抑制hERG活性的化合物都会在体内引起心脏毒性，例如雷诺嗪、维拉帕米和胺碘酮。hERG检测结果的局限性导致了显著的研发成本，包括潜在创新候选药物的过早终止、临床阶段需要密集的心电图（ECG）监测等。其临床预测性有限，因为它仅评估hERG钾离子通道，而未评估其他临床相关的心脏离子通道及其正常相互作用，也未评估与心肌细胞活力相关的生物学效应，可能导致假阴性和假阳性预测。 CiPA ICH S7B和E14监管指南成功地防止了潜在致心律失常药物上市，它们灵敏度高但对预测哪些药物具有致心律失常性并不特异。为此，美国食品药品监督管理局（FDA）提出了CiPA倡议，旨在提高预测准确性和选择性，开发全球合作，并消除对常规全面QT（TQT）研究的需求。CiPA由多个合作者组成，旨在开发和验证一种新的体外心脏安全性评估范式，提供更准确、更全面的基于机制的致心律失常潜力评估。CiPA的四个组成部分包括：药物对多个人类心脏离子电流的影响；人类心室电生理的计算机（in silico）重建；药物对人类干细胞来源的心室肌细胞的体外影响；以及对意外电生理学的临床评估。基于药物对多种心脏离子通道电流的体外数据，CiPA的计算机模型将药物分类为TdP“低风险”、“中风险”或“高风险”。若成功实施，CiPA将能够应用机制性方法指导早期药物筛选，为具有hERG阻断和/或QTc延长但致心律失常风险低的药物提供发展路径，并更新药物标签信息。CiPA范式与ICH S7B/E14方法的关键区别在于其目标是基于机制（人类）研究定义致心律失常风险，而不仅仅是检测复极化延迟。 当前挑战 CiPA倡议面临一些挑战和局限，包括需要大量工作和数年测试才能最终更新监管指南、方法全面验证所需的时间精力，以及现有技术多在室温而非生理温度下进行高通量离子通道工作等。ICH S7B和E14工作组正在讨论监管文件的修订，包括引入了双重阴性非临床情景（即hERG检测和体内QTc研究均为阴性）以证明药物无QT风险。对于多肽和蛋白质药物，ICH S7B体外检测通常不适用，因为这类分子直接作用于心脏离子通道的可能性低。许多研究者认为，人类诱导多能干细胞（hiPSC）来源的心肌细胞是一种有前景的人类心脏体外模型系统，可用于评估新药候选物的致心律失常和非致心律失常心脏毒性，并可能补充CiPA用于监管目的。此外，在当前“大数据”时代，使用人工智能（AI）方法预测hERG通道抑制和心脏毒性也显示出巨大潜力，多种机器学习模型已被开发并显示出良好的预测性能。 结语 QT延长是临床实践中严重的不良反应，也是药物撤市的重要原因，因其可能与致命性室性心律失常TdP相关。因此，在早期药物研发中应常规进行全面的心血管风险评估。hERG通道抑制试验是识别体内hERG抑制相关心脏毒性化合物的敏感测量方法。ICH S7B和E14指南自2005年以来确保了TdP风险的充分评估。然而，hERG检测和QT间期对其阳性预测价值及致心律失常风险的预测存在不足，且并非所有体外抑制hERG活性的化合物都会在体内引起心脏毒性。由于临床前和临床试验中TdP发生率极低且其发病机制尚未完全阐明，TdP的替代标志物仍然难以找到。CiPA倡议旨在设计一种比hERG检测加TQT研究具有更高特异性的新药致心律失常潜力评估方法。在早期药物研发中进行密集的ECG监测与暴露反应分析，结合CiPA倡议所述的更稳健的临床前评估，可能减少对TQT研究的需求。使用hiPSC来源的心肌细胞进行药物效应的非临床研究可能为评估药物安全性和有效性提供新的可能性。此外，AI模型也有望成为预测新药hERG倾向性的有力工具。未来关于致心律失常风险评估的研究需要药物监管机构、学术界、制药工业和医疗专业人员之间采取综合方法。