RAY-121

1. 定义 抗磷脂抗体综合征是一种以血栓形成和/或病态妊娠为主要临床表现，伴有持续性抗磷脂抗体（aPL）阳性的自身免疫性血栓炎症性疾病。其病理机制复杂，由抗体介导，具有高度的临床异质性。核心特征是血栓形成（包括静脉和动脉血栓）和产科并发症（如复发性流产、死胎、严重先兆子痫等），并可伴有一系列微血管和非血栓性临床表现。2. 流行病学 性别差异：APS在女性中更为常见。在欧洲千例患者注册研究中，原发性APS的男女比例为1:3.5，而继发于系统性红斑狼疮（SLE）的APS中，男女比例高达1:7。 年龄分布：可影响所有年龄组，但主要累及年轻人。发病年龄影响疾病表型，例如，儿童起病者更易出现舞蹈症，而50岁以上患者更易发生卒中和心绞痛。 种族与地域：存在种族和地域差异的报道，提示遗传和环境因素的作用，但相关数据仍较有限。 合并症：老年（>50岁）APS患者有更高的合并症 prevalence，特别是心血管危险因素。与年龄和性别匹配的高心血管风险患者相比，APS患者的心血管危险因素 prevalence 更高且达标控制率更低。 3. 发病机制 APS的发病机制涉及多个层面，文献重点强调了以下分子通路，构成了其“分子指纹”： 抗体核心作用：抗磷脂抗体（如抗心磷脂抗体aCL、抗β2糖蛋白I抗体anti-β2GPI、狼疮抗凝物LA）是致病核心。它们通过激活内皮细胞、单核细胞，并通过补体级联反应和血小板活化，诱导中性粒细胞活化和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，导致血栓性炎症。 遗传易感性：主要组织相容性复合体（MHC）区域基因（如HLA-DRA）以及非MHC基因（如STAT4）的变异与发病及血栓风险相关。灾难性APS（CAPS）患者中发现了补体调节相关基因（如CFHR1, THBD, CR1）的罕见种系变异。 分子信号通路： 转录组学：单核细胞、中性粒细胞中与线粒体功能、氧化应激、炎症（特别是I型和II型干扰素信号）、mTORC2-Akt通路相关的基因表达失调。 表观遗传学：microRNAs（如miR-19b, miR-125a/b）、剪接机制组件和DNA甲基化（如IL-8, 组织因子F3基因）的异常在调节促血栓过程中起关键作用。 蛋白质组学：血栓形成与补体蛋白、血小板衍生蛋白、NETs成分（如髓过氧化物酶）以及炎症因子（如多种白细胞介素）的蛋白谱改变相关 4. 临床表现 根据2023年ACR-EULAR分类标准，临床表现分为六大领域（Domain），这反映了不同的病理生理和治療反應： 血管性血栓形成：根据累及血管大小（大血管/微血管）和类型（静脉/动脉）进行定义。 产科表现：包括早期流产、晚期胎儿死亡、先兆子痫/子痫等。 心脏表现：如心脏瓣膜病变。 神经系统表现：如 chorea（舞蹈症）、认知功能障碍等。 肾脏表现：如APS肾病。 血液系统表现：如血小板减少症、溶血性贫血。 微血管和非血栓性表现通常对单纯抗凝治疗反应不佳，支持需要个体化治疗策略。5. 诊断标准 文献主要依据2023年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR-EULAR）APS分类标准。该标准包含一个风险分层过程，评估血栓发生时是否存在心血管危险因素。 实验室标准：依赖于持续性抗磷脂抗体阳性。 抗体类型与滴度：狼疮抗凝物（LA）、中高滴度的抗心磷脂抗体（aCL IgG/IgM）或抗β2糖蛋白I抗体（anti-β2GPI IgG/IgM）至关重要。 高风险抗体谱：LA阳性、双阳性或三阳性（aCL, anti-β2GPI, LA同时阳性）、或持续性高滴度aCL/anti-β2GPI抗体被定义为高风险抗体谱，与更强的血栓和产科事件预测价值相关。 抗体分型：在2023年标准中，aCL或anti-β2GPI的IgG同型体比IgM权重更高。抗β2GPI结构域I（anti-β2GPI-DI）抗体被证实能定义血栓和晚期产科并发症高风险亚组。6. 治疗方案 当前治疗策略正从“一刀切”向基于精准医学的模式转变。 基础治疗： 抗凝治疗：欧洲抗风湿病联盟（EULAR）建议对已有静脉或动脉血栓的APS患者长期使用维生素K拮抗剂（如华法林）以预防复发。然而，相当一部分患者，尤其是高风险抗体谱者，在接受充分抗凝治疗后仍出现复发性血栓。 产科管理：低分子肝素联合低剂量阿司匹林是标准治疗方案，但部分患者仍出现不良妊娠结局。 辅助与靶向治疗（精准医疗方向）： B细胞/浆细胞靶向：利妥昔单抗（抗CD20）、贝利尤单抗（抗BLyS）、泰它西普（BLyS/APRIL抑制剂）、达雷妥尤单抗（抗CD38）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（如泽布替尼）、CAR-T细胞疗法等。 补体通路抑制剂：如埃库珠单抗（抗C5）、RAY121（C1s抑制剂）。 mTOR抑制剂：西罗莫司。 干扰素抑制剂、NETosis抑制剂等。 羟氯喹：回顾性研究和随机临床试验支持其作为标准治疗的附加方案，用于预防复发性血栓事件和产科表现。 其他免疫抑制剂：病例报告和系列病例显示，传统或新型免疫抑制剂对部分微血管APS表现有效。 免疫调节剂： 靶向生物制剂（基于发病机制）：众多针对特定通路的临床试验正在进行中，反映了精准医疗的探索（见文献中表格摘要）。 未来方向：整合临床、遗传和分子生物标志物，利用人工智能和生物信息学模型（如神经网络、随机森林）对患者进行分层，从而实现真正的个体化治疗，提高疗效并减少毒性。 原文：Lopez-Pedrera C, Pérez-Sánchez C, Tektonidou MG. Towards precision medicine in antiphospholipid syndrome. Lancet Rheumatol. 2025 Aug;7(8):e576-e589. doi: 10.1016/S2665-9913(25)00094-3. Epub 2025 May 23. PMID: 40418947.

反复发作的葡萄膜炎让28岁的白塞病患者王女士几近失明，传统的免疫抑制治疗对她效果有限，而最新研究发现她眼底的微血管正发生着肉眼无法察觉的病变。       白塞病是一种慢性多系统炎症性疾病，眼部受累是其最常见的致盲原因，约60-80% 的白塞病患者会出现眼部并发症。       作为眼科医生，我们面临的最大挑战是如何在不可逆视力损伤发生前进行早期干预。近年来，随着人工智能、蛋白质组学和单细胞测序等技术的应用，白塞病眼病的研究取得了显著进展。 01 发病机制新解：从中性粒细胞到单核细胞       长期以来，中性粒细胞在白塞病发病机制中的作用备受关注。2025年3月，上海交通大学医学院附属第九人民医院苏文如团队在《Advanced Science》上发表的研究，首次揭示了中性粒细胞胞外陷阱（NETs） 与Th17细胞间形成的 “NETs-CD44-IL-17A正反馈环路” 在白塞病性葡萄膜炎（BU）进展中的核心作用。       该研究证实，BU患者中性粒细胞中NETs相关基因PADI4及MPO的表达量较健康对照组分别上调3.05倍与3.42倍。       这一发现为解释BU患者中广泛的中性粒细胞浸润及NETs异常累积提供了机制基础。     同时，一项发表在《Scientific Reports》上的研究通过整合单细胞测序和批量转录组数据，系统解析了白塞病的免疫细胞图谱，发现单核细胞是疾病发生发展的关键触发细胞。     研究显示，单核细胞通过胆固醇-NLRP3-IL-1β轴驱动炎症级联反应，这为白塞病的治疗提供了新的潜在靶点。 02 诊断技术创新：AI与蛋白质芯片的突破       “白塞病的诊断主要依赖于临床症状，缺乏实验室生物标志物” ，这一困境有望得到解决。       2025年6月，北京医院、北京协和医院及北京蛋白质组研究中心合作在《Advanced Science》上发表的研究，首次构建了基于人工智能的白塞病诊断模型，曲线下面积（AUC）高达0.967。        研究人员通过工业化蛋白质芯片技术，对健康对照及轻、中、重度白塞病患者样本进行检测，确定了F11、ITIH4、SERPINA3等关键生物标志物，被认为是BD诊断的关键变量。        同样，卡内基梅隆大学等团队通过整合单细胞测序和转录组数据，筛选出5个新型诊断基因——NRTN、TRDJ1、IGLV4-69、PDIA2和AVPR1A。         这些标志物的联合应用为白塞病的实验室诊断提供了新工具。 03 微血管病变探查：OCTA的早期识别价值       白塞病眼部受累的早期诊断一直是个难题。2025年10月发表在《International Ophthalmology》上的研究，通过光学相干断层扫描血管成像（OCTA） 技术发现，即使没有眼部症状的神经白塞病患者，其视盘下方象限血管密度、黄斑区浅/深毛细血管丛密度及脉络膜毛细血管血流速率也已显著降低。        这意味着OCTA技术可以揭示神经白塞病的亚临床微血管病变，为疾病监测提供新视角。        对于眼科医生来说，这提供了一个在临床症状出现前就进行干预的窗口期，对防止不可逆视力损伤具有重要意义。 04 治疗策略进展：从免疫抑制到靶向治疗       白塞病治疗策略也有新探索。东京医科大学研究人员在2025年5月发表在《Graefe‘s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》上的研究，通过机器学习和无监督分层聚类分析，将白塞病患者分为4个不同的临床表型。       研究发现，单核细胞百分比和平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC） 是肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂启动的重要预测指标。       这意味着医生可以根据这些生物标志物，更精准地评估患者病情，为不同患者制定个性化治疗方案。        在靶向治疗方面，苏文如团队的研究指出，靶向“NETs-CD44-IL-17A正反馈环路”的关键节点（如CD44）可有效阻断炎症级联反应，为BU的精准治疗提供了新思路。        此外，一项关于RAY121（一种抑制经典补体途径的药物）的1b期临床试验正在包括白塞氏综合征在内的多种免疫性疾病患者中进行，旨在评估其长期安全性和有效性。 05 血管并发症管理：抗凝治疗的再评估        血管受累是白塞病的重要致死致残原因。2025年10月发表在《Nature Reviews Rheumatology》上的一篇通讯文章指出，虽然免疫抑制是血管白塞病管理的基石，但添加抗凝治疗可能会进一步降低血栓复发风险。        作者引用了一项2024年的研究，表明白塞病患者在接受免疫抑制剂联合抗凝治疗后，复发性静脉血栓栓塞率显著低于仅接受免疫抑制剂治疗的患者。        值得注意的是，一项名为BETTER的III期多中心临床试验正在土耳其进行，旨在比较单独免疫抑制治疗与免疫抑制加口服抗凝药（利伐沙班）对白塞病相关下肢静脉血栓形成的疗效和安全性。       该研究预计于2025年4月完成，结果将为白塞病血管并发症的治疗提供高级别证据。        复旦大学附属华东医院团队的一项横断面研究分析了316例心血管受累白塞综合征患者，发现心脏与血管白塞病在危险因素、临床表现及实验室指标存在显著差异，这提示我们需要针对不同表型采取个体化治疗策略。        随着对白塞病发病机制理解的加深，眼科医生手中的工具不再仅限于传统的免疫抑制剂和生物制剂。从蛋白质组学到单细胞测序，从人工智能到OCTA，白塞病的诊疗正逐步迈向精准医疗新时代。        未来，我们有望通过血液生物标志物筛查高风险患者，借助OCTA发现早期微血管病变，针对不同临床表型选择特异性治疗方案，在不可逆损伤发生前进行有效干预。