HPV vaccine (Stemirna Therapeutics)

提起九价HPV（人乳头瘤病毒）疫苗，不少人想到的词就是“价格高”“一针难求”。过去很长一段时间里，国内九价HPV疫苗都处于“人等苗”的状态，还有不少人被进口九价疫苗高昂价格劝退。然而这一情况正在发生改变。近日，全球第二款、国内首款九价HPV疫苗馨可宁®9获得国家药品监督管理局批准上市，结束了进口九价HPV疫苗长达十余年的市场垄断，我国成为继美国后第二个具有独立自主供应高价次HPV疫苗能力的国家。据了解，国产九价HPV疫苗由厦门大学、翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰疫苗联合研制。这款疫苗是如何诞生的？有何独到之处？生产过程又如何把控疫苗质量？带着这些问题，新华网记者走进厦门大学和万泰疫苗，寻找答案。全球首创！使用大肠杆菌原核表达系统仲夏时节，走进厦门大学翔安校区，群翠环绕，建筑恢弘，一座被称为“椭圆楼”的建筑掩映在树木之间。“科学之创新，恒须突破此圆之阻力，而拓之为椭圆。”“椭圆楼”就是厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心所在地，首个国产九价HPV疫苗在这里诞生。在“椭圆楼”的实验室里，夏宁邵团队成员、厦门大学公共卫生学院院长张军对记者介绍九价HPV疫苗研发的缘由。“我们最早开始HPV疫苗研究是在2002年，当时注意到国外HPV疫苗已经进入临床试验阶段。以前认为，疫苗只是用来预防传染病，用疫苗来预防宫颈癌肿瘤，是不是行得通？作为公共卫生领域的科研人员，我们有必要也有责任开展HPV疫苗领域的相关研究。”张军说。宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，主要由高危型人乳头瘤病毒（HPV)持续感染引起。世界卫生组织国际癌症研究所数据显示，2022年中国宫颈癌新发病例为15.07万，死亡病例为5.57万，分别约占全球发病和死亡总数的22.8%和16.0%。目前，预防宫颈癌最有效和经济的方式就是接种HPV疫苗。然而，我国九价HPV疫苗长期依赖进口。在此次国产九价HPV疫苗获批上市前，接种九价HPV疫苗仅有一款美国进口产品可选。HPV疫苗研发箭在弦上，面临的第一关却是专利问题。“世界主流基因工程疫苗采用酵母细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞等真核细胞作为制备疫苗的表达系统，但国外企业通过专利申请方式将核心技术垄断，想要使用必须支付高昂的授权费用。我们需要找到与原有疫苗不同的制作方法，才能打破国际制药巨头的专利壁垒。”张军说。厦门大学疫苗研发团队选择另辟蹊径，采用大肠杆菌原核表达病毒样颗粒疫苗技术体系。看似“剑走偏锋”的选择，实则是我国生物医药领域自主创新的战略突围。彼时，用大肠杆菌表达的构想仅零星出现在科研文献中，技术路线的变化意味着从零开始。张军说，难就难在如何找到方法，让细菌“听话”，去模拟高等生物制造病毒蛋白质。“这条从‘0到1’的路，我们走了18年。”在疫苗制作中，大肠杆菌是细胞界的超级“打工人”。在合适的培养条件下，大肠杆菌的生长速度非常快，每20分钟左右就能分裂一次。“其遗传背景清楚、转化效率高，这就使得基于大肠杆菌原核表达系统研制而成的疫苗产量高且工艺稳定。”张军说。创新之路虽然艰难，但最终结出了硕果。2012年，厦门大学夏宁邵团队与万泰疫苗采用全球首创的原核表达病毒样颗粒疫苗技术体系，加上自主发现的戊肝病毒保护性抗原分子，成功研制出全球首款戊肝疫苗。2019年，同样基于这项原创疫苗技术，双方团队克服关键性技术难题，历时18年研制出首款国产二价HPV疫苗（馨可宁®）,这也是全球第四支HPV疫苗。凭借对HPV16、18型的高保护率和良好安全性，万泰疫苗二价HPV疫苗已被纳入全国十余个省市的适龄女孩免费HPV疫苗接种项目。2021年，万泰疫苗二价HPV疫苗通过世界卫生组织预认证（WHO PQ），目前已成功获得20余个海外国家的市场准入并入选8个国家的HPV疫苗免疫规划项目，加速全球宫颈癌防控进程。在2007年二价HPV疫苗成功进入临床试验验证后，研发团队瞄准第二代九价HPV疫苗。历经18年攻关，九价HPV疫苗如今正式获批，再次验证当前选择重组（大肠杆菌）病毒样颗粒疫苗技术平台的科学性。张军介绍，自2019年起，该九价HPV疫苗已在全国开展了5项临床试验，累计纳入1.1万余名9至45岁健康志愿者，在整个临床研究观察期间安全性良好。2023年7月刊发在《柳叶刀·感染病学》上的头对头临床试验结果表明，馨可宁®9与进口九价HPV疫苗具有相似的免疫应答及安全性。此外，九价HPV疫苗男性临床试验正在进行中，覆盖更多病毒型别的二十一价HPV疫苗也处于研发中。从戊肝疫苗到HPV疫苗，中国生物医药正在完成从“跟跑仿制”到“底层原创”的惊险一跃。国产二价和九价HPV疫苗的研发成功，彻底扭转了国际学界“原核系统不能用于病毒疫苗研制”的认知，开创了疫苗研发新范式。中国科学家用大肠杆菌搭建的“平民化”技术平台，正在为全球宫颈癌防治提供普惠解决方案，全球HPV疫苗产业格局必将迎来更深刻的变革。产学研深度融合开创疫苗研发新范式张军介绍，九价HPV疫苗不仅继承了二价疫苗对HPV16、18型的出色保护效果，还覆盖了更多高危型别，如HPV31、33、45、52和58型，其对相关持续感染的保护率超过98%。这一成果标志着我国在HPV疫苗研发领域达到了国际领先水平。回看国产九价HPV疫苗的研发历史，其背后是厦门大学夏宁邵团队与万泰疫苗二十余年产学研协同创新的成果。早在2005年，万泰疫苗就携手厦门大学夏宁邵团队共建国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心，探索产学研融合模式。中心承担了国家863计划重大项目、国家科技重大专项、国家支撑计划、国际科技合作重大项目、国家重点研发计划等20余项国家级重大重点科研项目，在传染病诊断试剂和疫苗的原创性研究方面已形成了独特优势，是该领域国内领先的实验室之一。在厦门大学，流传着这样一个故事：万泰疫苗的母公司万泰生物前任董事长钟睒睒二十多年前曾在夜晚12点“潜入”厦大校园，就为了看看哪间实验室的灯还亮着。他发现，有一间实验室总是亮着灯，这就是常常工作到深夜的夏宁邵团队。在厦门大学的一次产业论坛上，钟睒睒曾提到与夏宁邵团队的合作：“我有时候会‘推’一把，‘推’要掌握力度，要充分尊重高校的知识边界和学术自由度，不能限制科学家发散思维和想象空间。”这段话被业内形容为“不问过程的高度信任”。也正是这份信任，让国产疫苗企业终于掌握核心技术路线，也证明坚守创新的巨大价值。HPV疫苗的研发之路上，万泰疫苗持续投入科研资金。据最新披露的数据，截至2025年5月，仅九价HPV疫苗，已完成研发投入约10亿元。国产HPV疫苗研发之路虽然崎岖，但步履坚实。回顾科研之路，张军感慨地说，“18年来，近千位研究生不同程度参与了这一项目的研发。团队研发人员常常一天工作13个小时，不分节假日连续工作。尽管面临诸多挑战，团队一直对技术的先进性和成熟度充满信心，相信这条技术路线一定能走得通。”树高叶茂，系于根深。张军表示，万泰疫苗九价HPV疫苗的成功研制获得了国家重点研发计划、重大新药创制国家科技重大专项、国家自然科学基金、福建省科技重大专项、翔安创新实验室科技计划等项目支持。“‘从0到1’‘从1到100’的突破背后，是持续优化的创新生态。”张军说，科研创新成果从“实验室”走向“生产线”，离不开政府部门、企业、高校等多方力量的支持与协作。只有科技创新和产业发展协同共振，科技成果转移转化渠道才能日益通畅，不断释放基础研究成果价值，为造福人类健康贡献智慧和力量。九价HPV疫苗迈入国产时代 极大提升市场供应九价HPV疫苗获批上市后，如何实现量化生产？万泰生物全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺介绍，万泰沧海已通过《药品生产质量管理规范》符合性检查。九价HPV疫苗生产线分两阶段建设6条原液生产线，目前已完成一期2条原液生产线的建设，设计产能约为2000万支/年，二期规划建设增加4条生产线，将大大提升国内九价HPV疫苗的市场供应。据悉，九价HPV疫苗生产过程主要分为原液生产、制剂生产、灯检包装三个阶段。在原液生产阶段，先利用发酵工序使大肠杆菌表达出抗原，再经高压均质破碎和离心方式取出抗原，随后通过纯化工序得到高纯度抗原；制剂生产则分为配制和无菌分装等步骤。李仲艺表示，九价HPV疫苗在研发阶段就考虑工艺路线选择，满足产业化需求。大肠杆菌作为原核表达系统，以往难以表达复杂颗粒蛋白，但厦门大学实验室实现了技术突破，使其能够组装成病毒样颗粒。生产过程中采用全自动管式离心机等先进设备，利用数字化工具实时采集生产数据，通过大数据分析及时调整工艺参数，确保生产过程工艺的稳健性和产品质量的稳定性。“与酵母、细胞等表达系统相比，大肠杆菌的培养周期更短，仅需20个小时左右，同时通过激发产能利用率、精益管理等方式，进一步提高生产效率。”李仲艺说。此外，九价HPV疫苗在生产工序方面也进行了优化，（其中一个工序）从二价HPV疫苗的6个步骤简化为2个步骤，大大提升了单产产量和生产效率。值得关注的是，万泰疫苗九价HPV疫苗9岁至17岁女性可接种两针，18岁至45岁女性接种三针，而其他九价HPV疫苗9岁至14岁接种两针，15岁至45岁接种三针。也就是说，如果15岁至17岁的女性接种万泰疫苗的九价HPV疫苗可以少打一针，进一步降低接种费用。在价格方面，7月8日，新华网从万泰生物获悉，国产九价HPV疫苗“馨可宁®9”定价为499元/支，价格约为进口九价HPV疫苗的40%。业内分析，随着HPV疫苗生产企业不断提升产能，国内HPV疫苗的可及性将进一步提升。2020年，世界卫生组织正式提出“加速消除宫颈癌全球战略”，我国亦提出《加速消除宫颈癌行动计划》，并将“促进HPV疫苗接种”列为行动主要目标之一。首款国产九价HPV疫苗的问世，不仅是我国生物医药产业高质量发展的生动体现，更是中国在全球健康治理中角色转变的缩影。当价格优势与技术突破形成共振，当政策支持与市场需求深度耦合，这场疫苗革命将加速推动国内HPV疫苗普及，以中国力量推动“2030年消除宫颈癌”这一全球目标加速实现。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！