100 项与 LBL-054-ADC 相关的临床结果
100 项与 LBL-054-ADC 相关的转化医学
100 项与 LBL-054-ADC 相关的专利(医药)
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项与 LBL-054-ADC 相关的新闻(医药)在刚刚过去的2025年美国癌症研究协会(AACR)年会上,抗体偶联药物(ADC)的研发进展成为全球肿瘤治疗领域的焦点;作为兼具靶向性和细胞毒杀伤能力的“生物导弹”,ADC在实体瘤治疗中的潜力进一步释放。本届会议不仅延续了对传统靶点的优化探索,更在双靶点、双载荷、联合治疗及技术创新等方面展现了突破性进展,尤其是中国药企展现出了强大的研发活力。一、靶点创新:从单点到多维的精准突破CDH17:CDH17(钙粘蛋白17)的异军突起,让消化道肿瘤治疗有了新的想象空间。这一靶点在胃癌、结直肠癌中高表达(50%-90%),却在正常组织中几乎“隐身”,成为ADC开发的热门选择。1.LBL-054(维立志博)由人源化CDH17IgG1单抗与拓扑异构酶抑制剂exatecan通过亲水可切割连接子偶联(DAR=6)。临床前数据显示,LBL-054在血浆中高度稳定,并在异种移植模型中展现出强效肿瘤消退能力,且旁观者效应显著,支持其进入临床开发。2.HDM2017(华东医药)采用CPT衍生物作为毒素,EC50低至0.1-1.0nM,在结直肠癌(CRC)和胃癌(GC)模型中分别实现71-97%和71-90%的肿瘤生长抑制(TGI);其高效内化(43-75%)和靶向特异性为其临床转化奠定基础。3.双靶点ADC VBC108(橙帆医药)全球首创的CDH17/CLDN18.2双抗ADC,通过协同靶向机制突破胃肠道癌症治疗瓶颈。临床前数据显示其可同时激活双靶点通路,降低脱靶毒性并提升疗效,已进入快速临床开发阶段。4.其他候选药物SCR-A008(先声药业):采用新型拓扑异构酶抑制剂CPT116(DAR=8),在实体瘤模型中显示潜在“最佳治疗药物”特性。YL217(宜联生物):基于TMALIN®平台开发,利用肿瘤微环境激活毒素释放,已获FDAIND许可。BSI-721(博奥信):MMAE偶联ADC,在CDH17低表达的胰腺癌模型中仍显著抑制肿瘤生长,展现广谱潜力。MSLN:间皮素(MSLN)在卵巢癌、胰腺癌等高致死率肿瘤中过表达,是ADC开发的经典靶点。本届会议重点呈现了两款差异化MSLN ADC:1.PF-08052666(辉瑞/诺纳生物)采用新型拓扑异构酶抑制剂SGD-12280和高DAR设计,克服了传统DM4毒素的局限性。在卵巢癌、肺癌及结直肠癌模型中,其疗效显著优于基准ADC,且可在可溶性MSLN存在下维持细胞毒性,目前处于I期临床试验(NCT06466187)。2.RC88(荣昌生物)通过Thiel-bridge偶联技术将MMAE与MSLN抗体结合,对MSLN不同区域(尤其是C端)具有独特结合动力学,在铂耐药卵巢癌中获FDA快速通道资格;I/II期试验(NCT04175847)显示其单药及联合治疗潜力。PSMA:前列腺特异性膜抗原(PSMA)是前列腺癌治疗的核心靶点。金赛药业开发的GenSci143作为双抗ADC,同时靶向B7-H3和PSMA,在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)模型中展现出优于DS-7300和ARX517的疗效;其血浆稳定性显著提升,且食蟹猴药代动力学数据支持其临床转化潜力。二、技术跃迁:双载荷与双靶点的协同效应双载荷ADC的崛起成为本届会议的一大亮点。康弘药业的KH815作为首款进入临床的双payloadADC,靶向TROP-2并结合拓扑异构酶抑制剂与RNA聚合酶2抑制剂,通过羧基和糖苷偶联技术实现双毒素协同杀伤,临床前数据显示其剂量耐受性高达40mg/kg/dose,可能为TROP-2阳性肿瘤提供新选择。ArarisBiotech则进一步突破,推出三payloadADC,利用去糖基化IgG结合转谷氨酰胺酶技术(AraLinQ™),在靶向Nectin-4时展现出多毒素协同效应,克服了传统ADC的敏感性局限。康宁杰瑞的JSKN021和JSKN022则代表双靶点双载荷ADC的技术高峰:JSKN021靶向EGFR/HER3,通过糖基定点偶联技术将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T01与微管抑制剂MMAE精准偶联,在多种肿瘤模型中疗效显著优于单载荷ADC;JSKN022则整合PD-L1与ITGB6/8双靶点,利用恩沃利单抗(Envafolimab)的免疫调节机制,为PD-1/PD-L1耐药患者提供新方案。双抗ADC的研发同样呈现多样化。宜联生物的双毒素平台结合拓扑异构酶1抑制剂与微管蛋白抑制剂,旨在通过多机制协同克服耐药性。橙帆医药的CDH17/CLDN18.2双抗ADC则通过靶向空间分布互补的抗原,提升肿瘤细胞识别精准度,其Nectin4/TROP2双抗ADC此前已入选AACRLate-Breaking摘要,显示出策略前瞻性。三、临床转化:单药还是联合更有优势?恒瑞医药的SHR-A1811针对HER2突变非小细胞肺癌(NSCLC)的II期数据显示,ORR达74.5%,中位PFS为11.5个月,12个月OS率达88.2%,有望成为该适应症的一线选择。君实生物的JS107(CLDN18.2ADC)联合特瑞普利单抗及化疗一线治疗胃癌,ORR高达81%,首次证实CLDN18.2ADC联合免疫疗法的临床获益,且安全性可控。此外,JS107单药治疗CLDN18.2高表达胃癌的ORR为34.8%,中位PFS为4.11个月,显示其在不同治疗场景下的应用潜力。联合策略的创新不止于药物组合。CatalYm的研究表明,GDF-15中和抗体visugromab可通过逆转肿瘤微环境免疫抑制,增强ADC疗效,在卵巢癌和肝癌模型中验证了协同效应。乐普生物的GlycoConnect™和博锐生物的CysX™技术则通过优化偶联位点与DAR值,提升ADC均一性和稳定性,降低脱靶毒性。四、未来挑战:技术瓶颈如何破局?中国药企在本届AACR的表现堪称耀眼:全球97款ADC在研药物中,46款来自中国企业,CDH17、CLDN18.2等靶点布局密度全球领先;但这种繁荣背后暗藏隐忧——11款CDH17 ADC中,8款采用相似的exatecan毒素+可切割连接子设计,差异化创新明显不足。橙帆医药的双靶点ADC、康宁杰瑞的双载荷技术虽令人耳目一新,但其临床转化仍需跨越三重门:生产工艺的稳定性、毒副作用的可控性、商业化的成本效益比。全球竞争中,乐普生物的GlycoConnect技术通过糖基化位点实现均一性偶联,将批间差异控制在5%以内;博锐生物的CysX技术利用链间二硫键优化DAR值,使毒素释放精准度提升40%。但这些技术突破能否转化为临床优势?当辉瑞、阿斯利康等巨头加速布局双抗ADC时,中国企业的技术储备是否足以应对新一轮卡位战?五、结语2025年AACR大会标志着ADC领域从单点突破向系统创新的跨越,双靶点、双载荷设计拓展了治疗维度,联合策略与技术创新则提升了临床获益;中国药企凭借靶点选择的本土化、技术平台的差异化,正逐步从参与者转变为规则制定者。然而,如何在激烈竞争中保持持续创新能力,平衡研发速度与安全性,将是下一阶段的核心命题,随着更多临床数据的积累与技术壁垒的攻克,ADC有望重塑实体瘤治疗格局,为全球患者带来更精准、更持久的生存希望。药事纵横投稿须知:稿费已上调,欢迎投稿
抗体药物偶联物AACR会议临床1期快速通道突破性疗法
©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓躲不过的内卷,不仅出现在可成药靶点领域,未成药靶点也可能难逃一劫。CDH17的研发,就充分诠释了这一点。根据OncologyPipeline的数据,目前全球已经有31个正在开发的CDH17分子,内卷程度达到了新高度。不仅ADC、多抗、CAR-T悉数入局,而且后来者已经在推陈出新,希望做一些“改善型”分子,而即便所谓的领先者进度优势微乎其微。OncologyPipeline统计显示,目前只有8个分子正在进行人体临床试验。也就是说,大家在临床前就已经呈现出“神仙打架”的局面。确实如此,在刚刚结束的AACR大会上,亮相的近20个临床前分子,充分体现了上述趋势。然而,火热的背后,却是CDH17的种种未知:与肿瘤相关的作用机制尚未完全阐明;理想成药靶点也只是建立在理论基础上,尚未得到人体研究的证明。当然,创新药的魅力也正在于此,突破无人区,获得高回报。在CDH17竞赛中,谁能脱颖而出,无疑是一个值得关注的话题。同时,更值得关注的是,类似于“CDH17”这样的竞赛会不会成为常态?/ 01 /理想成药靶点?CDH17的走红,或许让人感到意外。CDH17是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员。目前研究发现,其在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤组织中均有不同程度的表达。虽然一些研究表明,CDH17的高水平表达与患者预后和风险评估密切相关,但一个尴尬的现实是:CDH17与肿瘤相关作用机制,目前尚未完全阐明。这也导致,过去医学界对CDH17靶点的研发,一直是不温不火。至少在2022年之前,它仍属于极为冷门的靶点。直到这几年,CDH17才意外走红。至于近年来CDH17流行的原因,看起来与明星靶点Claudin18.2类似,外界将其视为一个理想的成药靶点。几乎所有药企在研发CDH17相关分子时都提到了同一个观点:在正常组织中,CDH17高度局限于侧膜,隐藏在难以接近的肠道紧密连接处。相比之下,在50%-90%的胃肠道癌症中,CDH17过表达且重新分布,导致其暴露于癌细胞表面,因此变得更容易被抗体药物靶向。上述差异,使得CDH17成为基于抗体治疗的有前途的靶点。例如,ADC药物可以凭借“精准导弹”的优势,对肿瘤细胞实现精准打击。然而,目前还没有人类数据可以在临床上支持这种说法。31个正在开发的CDH17项目中,只有8个进入人体临床。即便是进度最为领先的TRAILR2/CDH17双抗BI-905711,也仅公布了1a期临床数据,安全性相对良好,但活性数据并不亮眼。在这种情况下,CDH17依然吸引了诸多企业入局,并且还卷出了新高度。/ 02 /卷出了新高度CDH17靶点研发的卷,不仅在于研发分子的数量多,更在于多个维度。最直接的感受是,药企的想法极为多样,从ADC到双抗再到CAR-T,呈现出饱和式研发状态。在最近的AACR大会上公布的近20个分子中,最热门的是ADC路线,紧随其后的是双抗和CAR-T。同一家企业可能带来不止一个研发方向。例如,在今年的AACR大会上,维立志博和拓创生物分别提出了两种针对CDH17的不同模式。维立志博带来了ADC药物LBL-054和TCE分子LBL-054-CD3。拓创生物则带来了ADC药物TAVO307A和γ-δ T细胞接合器TAVO307B。当然,不同企业之间的研发思路也各不相同。例如,LBL-054和TAVO307A虽然都是ADC药物,但搭载的毒素不同;TAVO307B则使用pan-γδTCR,据称比主流的基于CD3的T细胞接合器更不容易引发细胞因子风暴。这也体现了一点:虽然大家都在同一起跑线上,但竞争早已开始。这种竞争不仅局限于CDH17靶点,还可能包括与其他药物的对垒。信达生物则瞄准了三抗,其在AACR大会上亮相的IBI3019是一款靶向EGFR、CDH17和CD16A的新型三特异性抗体,用于结直肠癌治疗。该分子的核心思路是通过靶向肿瘤高表达的CDH17来增强肿瘤特异性EGFR抑制作用,同时减少在EGFR疗法中常见的皮肤毒性。并且,IBI3019已经开始对标目前主流的EGFR抗体药物。根据公司描述,IBI3019在体内外实验中都显示出比Cetuximab(EGFR单抗)和Amivantamab(EGFR/c-Met双抗)更强的抗肿瘤效果。这或许也是充分考虑了未来如果IBI3019能够成药,将与EGFR抗体药物的正面交锋。显然,随着低垂的创新果实被采摘殆尽,竞争日益激烈,创新药企之间的较量也愈发前置。这也使得,如CDH17般仍处于极早期的靶点,药企也不得不花费更多心思,让整个市场变得更卷、更热闹。/ 03 /会成为常态吗?虽然是否能够成药还有待验证,但CDH17靶点的内卷充分说明了一点:在中国药企的搅局下,创新药的研发秩序正在被重新改写。目前,入局CDH17靶点研发的,主要是中国药企。在今年的AACR大会上,亮相的除了上文提到的拓创生物、维立志博、信达生物,还包括华东医药、先声药业等药企,占比超过80%。这得益于工程师红利,但同时,也因为中国药企的脑洞越来越大。很显然,中国创新药企已经跳出“做题家”的范畴,成为全球创新药的搅局者。不只是在CDH17靶点,其他领域的竞争也是如此。美国biotech创始人David Li曾表示,公司管线中的每一款药物,都有好几个来自中国的竞争对手;加拿大投资公司Canaan的普通合伙人Nina Kjellson认为,几乎所有的抗体在中国都有至少5个以上的在研项目。生物技术风投公司Curie.Bio的创始人Alexis Borisy则表示,在生物技术和制药行业所做的任何事情,在中国生态系统中都能找到10到50个版本。他们甚至发现,这些来自中国的竞争者们,临床进度并不比北美市场慢,“如果按美国的标准尺度,很多甚至领先一年半到两年时间。”日前,FDA前局长Scott Gottlieb还发文,讨论了新药研发工作正从美国流出,尤其是转到中国的趋势。他认为,如果美国不做出改变,其生物制药创新高地的地位将不保。这也意味着,在中国药企的努力之下,创新药的研发强度正在走向新高度。那么,你做好应对新局势的准备了吗?PS:欢迎扫描下方二维码,添加氨基君微信号交流。
抗体药物偶联物AACR会议免疫疗法细胞疗法临床1期
李昀 | 撰文又一 | 编辑上周(4月30日),为期六天的AACR(美国癌症研究协会)年会在芝加哥闭幕。作为领域内最重要的展示平台和交流机会,来自中国的参会者给出了足够高的关注。“每年AACR来自中国的参会者都越来越多,但今年和去年相比,感觉是爆发式的增长。亚洲面孔充斥了各种场合,尤其是一些我们擅长的领域,比如ADC。”一名参会多年的行业人士说到。根据统计,这次来参会的中国药企有111家,设计创新药246款;其中ADC就有86款,占比35%。其中不少公司,已经在今年的JPM上有过亮相。但AACR和JPM、ASCO的侧重点略有不同,因此参会目的也不同。“在JPM上,投资者是主角。公司的团队也是希望能拿到合作和资金。而AACR和ASCO则更偏向科研:其中AACR上来自公司的研发人员比较多,而ASCO来的临床医生会比较多。”“所以和JPM相比,AACR的会间谈话都是有点nerd的。”上述人士调侃道,“氛围上有细微的差别。在JPM上大家身上多少带着些任务,但是来AACR就感觉就是纯粹来上学的,聊天的都是同学。”随着今年国内资本环境没有明显转好,而出海的口子却越扩越大,因此,在学术展示和交流之外,参会企业也会尤其留心两类信息:一是MNC都在干什么;二是公司核心管线的竞品数据。“有些公司会选择在JPM上接触MNC。但在JPM上,MNC展示的一般都是比较成熟的管线;而在AACR上,你能看到这些MNC又有什么新方向。可能数据的不确定性还很高,但这正是可以合作的地方。”一名在美工作的BD说到。-01-来自MNC的消息由于AACR是很多新药和新疗法首次亮相的舞台,因此展出内容以早中期临床分析为主。其中不少展现出令人惊艳的潜力,但由于距离成功还有一段距离,因此外界关注度一般。但不可否认的是,它们提示了未来行业的可能性。比如来自勃林格殷格翰的HER2突变NSCLC新药 Zongertinib,在这次大会上就受到了很大关注。这是一种TKI类药物,最新公布的三期临床数据极其乐观:ORR高达71%,为该亚型癌症中前所未有的高水平。要知道,上一个同适应症新药Enhertu在去年的全球销售额达到了37.54亿美元。这说明虽然针对HER2这一靶点的研究已经不算新鲜,但其可能带来的商业价值还远远未饱和。而Enhertu的ORR为50%左右,仅这一点而言Zongertinib就表现出很大的潜能。同时,Zongertinib 的给药方式为口服,和注射的Enhertu相比依从性更好。“单就这一个适应症而言,Zongertinib未来成为标准疗法的可能性很大。但是技术手段不同,TKI对突变位点的要求更高,所以不太适合跨癌种。”另一款引发重点讨论的新药是来自GSK的Jemperli。年会上,GSK主要展示了这款PD-1单抗的最新治疗数据:在治疗103名dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者时,84名出现临床完全缓解,即没有癌症迹象,而其中82名患者未接受手术。这项研究之所以重要,是因为它给予了一种可能性:未来的癌症治疗,患者不需要手术、化疗或放疗,可以实现器官保留。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究负责人也对这项研究高度评价:如果在更大规模的试验中证实这一结果,单独使用免疫疗法是完全可能实现的。因此,尽管dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌属于小适应症,但它提示了免疫治疗在“完全治愈”和“替代入侵式治疗”上存在很大发展空间,或许会颠覆目前局部癌症的治疗模式。K药也带来了一些新鲜的适应症。比如Keynote-689这项针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌的临床,将患者的复发或死亡风险降低了27%。虽然和其它适应症相比,K药这次数据表现比较一般,但这是该癌种“在二十多年来的首个阳性实验”,因此对患者而言具有里程碑的意义。该适应症的上市申请正在接受FDA 优先审查,将于6月得到答复。可以看到,在这次的AACR上,曝光度比较高的还是一些老药和老靶点。也因此,不少参会者认为今年是“小年”。“今年大药企很多都是公布随访数据,没有什么FIC的新动作。之后在ASCO上会有更加详细的数据释出,目的还是为临床推广做准备。”上述参会人员说到。-02-KRAS受到关注在今年AACR上,对于KRAS这一靶点来说足以称得上是大年了。在过去几年的重要行业年会上,KRAS的风头一直被TROP2、CLDN18.2等热门靶点盖过,直到今年多个KRAS G12D抑制剂首次公布临床前或临床I期数据,并表现出优异效果,引起了各方兴趣。“KRAS G12C曾经火过一阵子,但效果相对其它治疗方式,确实没有太突出的地方。现在轮到G12D了,相对于G12C来说,它适合的胰腺癌没有太多靶向药物,所以突破的意义更大。”上述参会人员解释道。劲方医药和Verastem联合开发的VS-7375公布了一项临床前数据,显示其在治疗KRAS G12D突变的胰腺癌患者上有一定发现。研究显示,VS-7375能同时作用于KRAS 蛋白的 “开启”和“关闭”状态,这意味着无论该蛋白是否促进细胞增殖,它都能发挥作用。目前,劲方已在国内开展该药的II期临床试验,而Verastem则预计于年中开启I/IIa期试验。来自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期结果:在 90 例KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中,对其中18 例可评估疗效的非小细胞肺癌患者进行分析,ORR为 61%,DCR为89%,中位缓解时间为1.4 个月,这表明药物起效相对较快,且与传统标准治疗多西他赛相比有显著提高。除了KRAS G12D以外,已有药品上市的KRAS G12C药物也在曾经困扰过的问题上有了一些突破。来自安进的Sotorasib和来自Mirati的Adagrasib都属于已经上市的KRAS G12C药物,用以治疗相关突变NSCLC,在耐药性上被市场验证为较差。而在此次AACR大会上,一些新思路提供了解决方向:比如Genprex公司的研究展示了通过基因疗法克服Sotorasib获得性耐药问题等。同时,之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治疗,而此次AACR上的报告显示:其与EGFR 抗体Sotorasib + 帕尼单抗,Adagrasib + 西妥昔单抗)的联合治疗对结直肠癌也很有效果。两家公司都在今年对临床的最新进展做了汇报。除了上述提到的几款药物,还有礼来的LY4066434、阿斯利康的AZD0240带来了相关内容的展示。由于阶段尚早,展示内容主要集中在抗肿瘤活性上。但这两家公司切入KRAS的方式比较特别:礼来做的是泛KRAS抑制剂,旨在应对多种突变;阿斯利康做的则是TCR-T疗法。那么,这一次的KRAS热是否会是昙花一现?上述BD人士认为,这股热潮能否持续下去,还要看后续的证据支持。“接下来的ASCO上,大概率会有更多相关的数据展出。但这个领域的探索比较少,临床风险比较高,所以不太可能出现一窝蜂内卷的情况。”-03-ADC的天下和之前几届一样,这一届AACR的ADC展示,依然被中国药企承包了。而一些ADC新靶点的展示,也为这次有些沉寂的大会带来了一些变化。其中讨论度最高的就是CDH17。这一靶点虽然具有很多理想特性:比如组织特异性,但它在部分正常组织中仍有可检测水平。以前,当ADC的连接子还不够稳定时,这种研发风险较高的靶点常常被视为边缘。而如今随着ADC技术的提升,对这一新靶点的尝试也越来越多。今年的AACR上,做出相关报告的中国企业就不胜枚举:包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。同样第一个开始吃螃蟹的还有基石药业的CS5006,这是同类首创、靶向全新靶点ITGB4 的ADC,目标适应症包括NSCLC、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等。AACR上展示的临床前研究显示,CS5006在多种动物模型中均表现出强效的抑瘤作用,且耐受性良好。除了新靶点以外,不少公司在技术手段上也多有探索。比如康弘药业的KH815,就是全球首款进入临床阶段的双毒素 ADC 新药。它搭载了拓扑异构酶1 抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂两种有效载荷,可以通过协同作用进行多维打击,从而克服传统单毒素 ADC 存在的耐药现象。再比如宜联生物开发的非内吞ADC,通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素,进一步打开了 ADC 药物的应用空间。尽管上述创新度较高的管线目前还处于临床前或临床早期,但它们的大部分都被高盛选为今年大会上最值得关注的中国资产。由此可以看出不仅是MNC,国外资本同样意识到了国内早期开发工作的价值所在。“这次ADC展出给我的总体感觉是,国内企业的胆子确实越来越大了。”上述BD人士由于长期不在国内,同时也不是ADC领域从业者,因此对这次的全新印象感到有些惊讶。“这说明很大情况下,‘内卷’是信心不足的结果。在积累了那么多出海的成功案例之后,感觉国内越来越放开手脚了。”就在一个月后,同样在芝加哥,另一场行业盛会ASCO也将举行。尽管大环境的向好变化很难体察,但可以肯定的是:这些公司不会停下他们前往的脚步。......欢迎添加作者交流:李昀:liyun940820
100 项与 LBL-054-ADC 相关的药物交易