LBL-054-ADC

点击上方蓝字关注我们 CDH17竞速赛：罗氏14亿美元押注，中国药企能否再造一个“克拉定”神话？ 一场关于未来抗癌明星靶点的争夺战，已悄然打响。 刚刚过去的10月，中国医药圈被一笔交易点燃。翰森制药宣布，将其CDH17靶向ADC药物HS-20110的中国以外全球权益授予巨头罗氏。罗氏为此掏出8000万美元真金白银作为首付款，并承诺了最高可达14.5亿美元的里程碑金额。 然而，这笔交易的真正重量级之处在于：这款让罗氏心甘情愿豪掷千金的药物，目前尚处于I期临床阶段。 在创新药研发领域，这无异于一场“早期下注”，充分彰显了顶级药企对CDH17这一靶点未来的极致看好。 这并非孤例。从年初美国癌症研究协会（AACR）年会上近20个CDH17临床前项目“神仙打架”般集中亮相，到如今全球超过30个相关在研分子齐头并进——CDH17，这个在2022年之前还寂寂无名的冷门靶点，正以惊人的速度，跻身抗癌药物研发的舞台中央。 一、 潜力股诞生记：从“细胞胶水”到抗癌“路标” CDH17，中文名“钙依赖性粘附蛋白17”，是人体内负责维持组织结构的蛋白质家族成员之一。它在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种消化道肿瘤中表现出高水平的表达。 其之所以被视为“理想靶点”，源于一个关键特性：在正常组织和癌细胞中，它扮演着截然不同的“角色”。 在正常组织：CDH17如同一个恪尽职守的“建筑师”，高度局限于肠道上皮细胞的侧膜，深藏在细胞之间紧密连接的区域，从外部很难接触到它。 在癌细胞：CDH17却“性情大变”，不仅大量表达，更会重新分布，暴露在癌细胞的整个表面，仿佛插满了可供识别的“旗帜”。 这种“癌组织特有”的表达模式，使其成为ADC（抗体偶联药物）、双抗、CAR-T等精准疗法绝佳的靶子。这就好比给抗癌“导弹”安装了一个精准的GPS导航系统，能够高效识别癌细胞，并最大限度地减少对正常组织的“误伤”。 然而，科学发现的路径从不平坦。 CDH17的走红，更像是一个“意外”。 在过去的几十年里，科学界对CDH17的认知主要停留在其作为“细胞胶水”的生理功能上，认为它仅仅是维持肠道结构稳定的“配角”。其与癌症的关联，长期被忽视在浩瀚的科研文献中。 转机来自于近年来高速发展的蛋白组学和大数据分析技术。科学家们像手握新的探测仪，在复杂的生命现象中重新“淘金”，意外地发现这个曾经的“配角”在多种消化道癌症的发生、发展中“罪行累累”。正是这次角色的重新定位，让它从冷门靶点的名单中一跃而出，站到了聚光灯下。 谈及CDH17，另一个名字总是如影随形——Claudin18.2（CLDN18.2）。 后者已成为近年来肿瘤领域最成功的明星靶点之一。基于与CDH17高度相似的成药逻辑——在正常组织中受限表达，在癌细胞中广泛暴露——针对CLDN18.2的药物（尤其是ADC和双抗）已取得了突破性进展，不仅给患者带来了新希望，更成就了一批布局前瞻的创新药企。 那么，CDH17能否复制CLDN18.2的成功路径？ 回顾CLDN18.2的历程，从靶点验证到首款靶向药有望获批，历时超过十年，其间充满了探索与坎坷。而CDH17的研发，无疑站在了巨人的肩膀上：技术平台更成熟，资本关注度更高，其发展周期很可能被大幅缩短。 然而，CLDN18.2也曾遭遇过临床疗效差异、生物标志物筛选精准度等“坑”。这些“前车之鉴”，正是CDH17赛道上的玩家们需要提前研判和绕行的雷区。CDH17的故事，是一场站在更高起点的加速赛，但通往成功的道路上，依然布满荆棘。 二、 研发白热化：巨头入局与“饱和式”内卷 CDH17领域的竞争，从起步阶段就呈现出“地狱难度”。这种“卷”不仅体现在参赛者众多，更体现在技术路线的多样性、创新维度的纵深化以及竞争策略的前瞻性上。 1. 技术路线“百花齐放” 在AACR大会上，最热门的当属ADC药物，多家企业带来了不同毒素和连接子设计的候选分子。紧随其后的是双特异性/三特异性抗体 和 CAR-T细胞疗法，几乎覆盖了当前肿瘤免疫治疗的所有主流技术路径。 更值得注意的是，同一家企业往往并行推进多条技术路线，进行“自我竞赛”。例如： 维立志博：同时开发了ADC药物LBL-054和T细胞衔接器（TCE）分子LBL-054-CD3。 拓创生物：则推出了ADC药物TAVO307A和γ-δ T细胞接合器TAVO307B。后者尤其引人注目，它尝试利用γ-δ T细胞而非传统的α-β T细胞，据称可能绕开引发强烈细胞因子风暴的难题，代表了解决安全性瓶颈的一种前沿探索。 2. 竞争思维“高度前置” 在CDH17药物尚未有任何确凿临床数据证实其疗效的今天，药企的竞争思维已经前置到了药物设计的“蓝图阶段”。 一个典型的例子是信达生物的IBI3019。这是一款靶向EGFR、CDH17和CD16A的三特异性抗体。其设计思路极为精巧：一方面，通过靶向肿瘤高表达的CDH17来增强对EGFR抑制的肿瘤特异性，从而有望减少传统EGFR药物 notorious （众所周知的）皮肤毒性；另一方面，通过招募NK细胞（借助CD16A）来杀伤癌细胞。 根据已公布的数据，IBI3019在临床前研究中展现出了比现有EGFR单抗（如西妥昔单抗）和双抗（如埃万妥单抗）更强的抗肿瘤效果。这意味着，研发者在项目立项时，就已经在思考未来上市后，如何与现有标准疗法进行市场竞争和差异化优势的构建。 3. 巨头下注的深层逻辑 在此背景下，罗氏的重金押注便不难理解。作为全球ADC领域的奠基者和领航者之一，罗氏拥有从抗体筛选、连接子技术到毒素优化的全链条顶尖平台。此次收购一款早期资产，是典型的“技术识别”与“战略卡位”相结合的行为。 其背后逻辑可能在于： 内部验证：罗氏很可能基于自身强大的研发平台，已内部验证了CDH17-ADC赛道巨大的治疗潜力和市场空间。 管线补强：在胃癌、结直肠癌等存在巨大未满足需求的癌种中，罗氏需要新的拳头产品来巩固其市场地位，CDH17正是一个理想的突破口。 生态布局：通过引入外部创新，与自身管线形成协同，提前布局下一代肿瘤组合疗法。 巨头的入场，不仅是为单一项目背书，更是为整个CDH17靶点研发注入了一针强心剂，预示着该领域已进入主流视野，未来的竞争将更加激烈。 三、 挑战与机遇：上岸之路，道阻且长 尽管前景一片火热，但我们必须清醒地认识到，CDH17靶向药物的开发仍处于“摸着石头过河”的早期阶段，前方挑战重重。 最大的不确定性来自于临床验证。 目前进度全球领先的分子是勃林格殷格翰的TRAILR2/CDH17双抗BI-905711。其公布的I期临床数据显示，药物安全性良好，耐受性不错，这是积极的信号。然而，其抗肿瘤活性数据目前并不突出。这给整个领域提出了一个核心问题：CDH17靶向药物，究竟能在人体中展现出多大的疗效？ 这个问题的答案，需要更多、更深入的临床试验来揭晓。 即便药物能够成功上市，患者和医疗系统也将面临新的现实挑战。 治疗成本：ADC、CAR-T等前沿疗法因其技术复杂性，定价往往极为高昂。如何让创新药可及，如何与医保支付体系对接，将是决定其能否惠及广大患者的关键。 精准人群：并非所有表达CDH17的患者都能从治疗中同等获益。开发出可靠的伴随诊断试剂，精准筛选出“优势人群”，是实现疗效最大化的前提。 耐药性问题：这是所有靶向药物终将面对的“魔咒”。CDH17药物也不例外，未雨绸缪地研究耐药机制和开发后续的应对策略，是保证治疗持久性的基石。 在这场全球竞速中，中国创新药企的表现尤为抢眼。 根据不完全统计，全球进入开发阶段的CDH17相关项目中，有超过80%来自中国药企。在今年的AACR大会上，翰森制药、华东医药、先声药业、维立志博、拓创生物、信达生物等公司集体亮相，展现了中国生物医药产业的强大集群效应。 这既得益于中国深厚的“工程师红利”和日益完善的全产业链支持，也清晰地标志着，在全新的靶点赛道上，中国药企正在从过去的跟随者、模仿者，转变为全球创新的并行者，甚至在某些领域成为引领者。 四、 对患者意味着什么？—— 希望照进现实的一缕光 对于广大的消化道肿瘤患者及其家庭而言，CDH17研发热潮的终极意义，在于为未来带来了实实在在的新希望。 我们可以设想一位罹患晚期胃癌的患者李先生。在经历了手术、化疗后，他仍面临复发转移的困境。现有的治疗选择有限，且副作用显著。CDH17等新靶点药物的研发，意味着未来李先生的病历上将不再只是冰冷的“晚期胃癌”诊断，而是会进一步明确“CDH17高表达”。这一个额外的生物标志物标签，就如同为他开启了一扇通往ADC、双抗、CAR-T等多种前沿疗法的大门，让“绝症”有望转变为能够通过精准手段长期管理的“慢性病”。 具体而言，这波研发热潮为患者描绘了三个可期的未来： 更多元的选择：多种技术路线并行，意味着当一种疗法失效后，仍有其他不同机制的药物可供选择，延长生存期。 更精准的打击：靶向药物“有的放矢”的特性，有望在提升疗效的同时，显著降低传统化疗的全身性毒副作用，提高生活质量。 更快的迭代：激烈的“内卷”竞争，从另一个角度看，会极大地加速最优治疗方案的筛选和上市进程，让患者能更快地用上更好的药物。 当然，我们必须强调，所有这些展望都基于早期的科学研究，真正应用到临床尚需数年时间。但对于在抗癌道路上艰难前行的患者和家属来说，每一个新靶点的出现，都是黑暗中点亮的一盏新灯，指引着前进的方向。 回顾CLDN18.2的历程，它成就了安斯泰来、再鼎医药等一批企业。展望CDH17的未来，您更看好哪家公司的技术路线？是扮演“精准炸弹”的ADC，还是调动体内免疫大军的双抗/三抗？或者，您对癌症治疗的下一个明星靶点有何预测？ 欢迎在评论区分享您的真知灼见！ 结语 CDH17的研发热潮，是当代抗癌药物研发的一个缩影：从基础研究到临床转化的速度前所未有地加快，竞争从临床阶段大幅前置到靶点发现和分子设计阶段。虽然前路依然充满不确定性，但这种“百家争鸣、饱和式研发”的态势，无疑是推动科学突破的最高效引擎。 正如CLDN18.2所走过的路一样，今天的CDH17正处在从实验室走向病房的关键十字路口。对于所有关注生命科学进展的人来说，这无疑是一个值得投入目光、充满想象空间的黄金赛道。它的最终结局，将不仅关乎科学的胜利，更关乎无数患者家庭的未来。 本文仅作科普交流，不能替代专业医疗建议。具体诊疗请遵医嘱。