CFT-1946

一、从「最难治」到「有靶可打」：BRAF 这十年发生了什么 「医生，我这个类型是不是化疗不太管用？」「报告上写着 BRAF V600E 突变，这到底是好消息还是坏消息？」「有没有靶向药可以吃？要不要去试试临床试验？」 「BRAF II类突变也有靶向药了？该怎么参加？」 在门诊，这样的对话每周都在发生。 客观地说，携带 BRAF 突变的肿瘤亚型，确实曾经是临床上的「硬骨头」。在黑色素瘤、结直肠癌、胆道肿瘤、甲状腺癌等多个瘤种中，BRAF 突变往往与更高的恶性程度、更快的疾病进展、更差的传统化疗疗效相关联。特别是 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌，一度被认为是预后相对更差的亚型，标准化疗的有效率有限，生存期明显短于同期的野生型患者。 但过去十年，这个判断已经显著改写。 从第一个 BRAF 抑制剂单药上市，到 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂成为标准；从单一瘤种，到横跨多个瘤种的「不限癌种」适应症获批；从后线挽救，到结直肠癌一线治疗方案的升级——BRAF 已经从一个「难治标志」，变成了精准治疗领域中进展最快的靶点之一。 👨⚕️ 通路与突变谱BRAF 是 MAPK/ERK 信号通路（RAS–RAF–MEK–ERK）中的关键丝苏氨酸激酶。临床上需区分V600 突变与非 V600 突变，并进一步按信号机制分为三类：·Class 1（V600，如 V600E/V600K/V600R）：以单体形式激活， RAS 非依赖性，对第一代 BRAF 单体抑制剂（达拉非尼、维莫非尼、恩考芬尼）敏感；·Class 2（非 V600，如 K601E、G469A融合）：以二聚体形式激活，RAS 非依赖性；·Class 3（非 V600，如 D594G、G466V）：二聚体激活但 RAS 依赖性，激酶活性低，常需上游激活或合并 RAS/NF1 改变。V600E 是最常见的激活突变；V600K 次之。非 V600 突变约占全部 BRAF 突变的30%，另有一类BRAF 融合（多见于胶质瘤、颅咽管瘤等）。这两类人群目前获批药物覆盖有限，是当下临床试验的重点方向。通俗点讲：BRAF 就像是细胞里的一个「生长开关」。正常情况下，这个开关接收到生长信号才打开，用完就关上；一旦 BRAF 基因发生突变，这个开关就卡在了「常开」的位置，细胞不断收到「分裂、增殖」的指令，肿瘤于是疯长。BRAF 靶向药的作用，就是想办法把这个卡住的开关重新关上，或者干脆把开关拆掉。 那么问题来了： 🔑 三个核心问题，本文逐一回答① 哪些肿瘤容易发生 BRAF 突变、需要重点检测？② 检出突变后，现在有哪些已经上市、能用的药？③ 还有哪些新药正在临床试验阶段，什么样的患者适合去参加临床试验？ 二、哪些肿瘤，需要重点筛查 BRAF 突变？ 先说结论：只要确诊为晚期或复发转移性实体瘤，原则上都应该做一次包含 BRAF 在内的基因检测。尤其以下瘤种，BRAF 突变检出率相对较高，更应主动关注： 瘤种 BRAF 突变特点与临床意义 黑色素瘤 突变率最高（约 40%–50%），V600E 为主，靶向治疗最成熟 甲状腺癌 乳头状癌中常见 V600E，与碘难治、侵袭性相关 结直肠癌 约 8%–12%，V600E 为主，传统预后相对更差，现有明确靶向方案 非小细胞肺癌 约 1%–3%，V600E 为主，已有获批双靶方案 胆道肿瘤 肝外胆管癌中可检出，已有篮子研究疗效数据 胶质瘤 / 颅咽管瘤 儿童低级别胶质瘤多见 BRAF 融合或 V600E；乳头型颅咽管瘤 V600E 检出率高 其他 低级别浆液性卵巢癌、小肠腺癌、毛细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、不明原发灶（CUP）等 检测方式怎么选： ·优先使用肿瘤组织标本做 NGS（二代测序）大 panel，能一次看全 BRAF 突变类型、伴随突变（如 MSI、PIK3CA、RAS 等）；· 组织标本不可及或不足时，外周血 ctDNA 液体活检可作为补充，创伤小、出结果快；· 但要清楚：血液检测阴性，不能完全排除 BRAF 突变。如果临床高度怀疑而血检阴性，仍需尽量争取组织检测。 最关键的一点：报告上不能只看「BRAF 阳性 / 阴性」，一定要看清具体是哪个位点——是 V600（如 V600E、V600K），还是非 V600 突变，或是 BRAF 融合。这几类患者的治疗方案差别非常大，后面会详细讲。 👨⚕️ 检测与解读要点①组织检测仍是金标准，ctDNA 阴性不能排除突变（肿瘤负荷低、血脑屏障、组织学类型等均可导致假阴性）；② 关注VAF（变异等位基因频率）及克隆性，亚克隆突变对靶向治疗的应答可能弱于主克隆突变；③ 重视伴随基因共突变：结直肠癌中需明确 MSI/MMR 状态（MSI-H 人群优先考虑免疫治疗）；PIK3CA、PTEN、RAS 共突变可能影响 MAPK 通路抑制深度与疗效持续时间；④非 V600 突变与 BRAF 融合人群，现有获批药物疗效证据有限，应作为临床试验优先推荐人群；⑤ 建议按突变类别（Class 1/2/3）而非仅「BRAF 阳性」来分层解读，这对后续方案选择有直接指导价值。 三、已经落地的标准治疗：BRAF 靶点有哪些药可用 BRAF 靶向治疗经历了两个阶段：单药时代 → BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂时代。单药虽然起效快，但容易出现「反常激活」导致耐药和皮肤毒性，因此目前主流方案几乎都是「BRAFi + MEKi」双靶联合——既关掉异常开关，又在下游再上一道锁。 1. 黑色素瘤：奠定证据基础的「D+T」方案 达拉非尼联合曲美替尼是 BRAF V600 突变黑色素瘤的经典方案，既用于晚期一线治疗，也用于手术后的辅助治疗（降低复发风险）。长期随访数据显示，晚期患者的中位总生存期可达 22.3–33.6 个月，中位无进展生存期 11.1–14.9 个月，客观缓解率约 63%–70%。这也是 BRAF 靶向治疗领域随访时间较长、证据相对完整的方案之一。 2. 甲状腺癌：碘难治分化型甲状腺癌的新选择 对于放射性碘治疗无效（碘难治）的分化型甲状腺癌，BRAF V600E 突变患者可使用达拉非尼联合曲美替尼。研究数据显示客观缓解率约 56%，中位无进展生存期 6.7 个月，中位总生存期 14.5 个月。2025 年美国甲状腺协会（ATA）成人分化型甲状腺癌管理指南也对该路径作了相应推荐。 3. 结直肠癌：从后线走向一线，这是近年最重要的进展 结直肠癌的 BRAF 治疗路径，和其他瘤种不太一样——因为肠道肿瘤里存在一个特殊的「反馈再激活」机制：单用 BRAF 抑制剂，肿瘤细胞会迅速通过 EGFR 通路绕开封锁，所以必须联合 EGFR 抗体（西妥昔单抗）才能真正压住通路。 后线标准（BEACON 研究）：恩考芬尼 + 西妥昔单抗，用于既往接受过治疗的 BRAF V600E 转移性结直肠癌；一线升级（BREAKWATER 研究，2025 年发表于《新英格兰医学杂志》）：恩考芬尼 + 西妥昔单抗 + mFOLFOX6 化疗，对比标准化疗 ± 贝伐珠单抗，中位无进展生存期12.8 个月 vs 7.1 个月（HR 0.53），中位总生存期30.3 个月 vs 15.1 个月（HR 0.49），客观缓解率60.9% vs 40.0%。该方案已获 FDA 加速批准，成为首个获批用于 BRAF V600E 转移性结直肠癌一线治疗的通路靶向联合方案。 这意味着什么？对患者而言，BRAF V600E 结直肠癌不再是「一上来只能化疗」，而是一线就有靶向联合方案可选；中位总生存期从 15.1 个月提升到 30.3 个月，是近年来该亚型值得关注的生存改善之一。但具体能否使用，仍需结合身体状况、既往治疗、合并疾病等由综合判断。 4. 跨瘤种「不限癌种」适应症：只要携带 BRAF V600E 2022 年，FDA 加速批准达拉非尼 + 曲美替尼用于携带 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤成人与 6 岁以上儿童患者（结直肠癌除外）。这标志着 BRAF 靶向治疗正式进入「组织学不可知（tumor-agnostic）」时代——不再只看肿瘤长在哪个器官，而是看它携带什么驱动基因。 该批准主要基于 ROAR 篮子研究及多队列汇总数据。不同瘤种的关键疗效数据如下： 瘤种 方案 主要疗效数据 黑色素瘤 D+T ORR 63%–70%；PFS 11.1–14.9 个月；OS 22.3–33.6 个月 非小细胞肺癌 D+T ORR 63.2%–64%；PFS 9.0–14.6 个月（中国注册研究 ORR 达 75%） 乳头状甲状腺癌 D+T ORR 56%；PFS 6.7 个月；OS 14.5 个月 胆道癌 D+T ORR 53%；PFS 9 个月；OS 13.5 个月 低级别胶质瘤 D+T ORR 46.6%；PFS 20.1 个月 低级别浆液性卵巢癌 D+T ORR 约 80% 小肠腺癌 D+T ORR 67%；DoR 7.7 个月；OS 21.8 个月（NCCN 2026 推荐后线选择） 不明原发灶（CUP） D+T ORR 38%；PFS 11.4 个月；OS 28.6 个月 D+T＝达拉非尼＋曲美替尼；ORR＝客观缓解率；PFS＝无进展生存期；OS＝总生存期；DoR＝缓解持续时间。数据来自 ROAR 等篮子研究及公开报道汇总，不同研究人群与既往治疗线数不同，横向比较需谨慎。   此外，一项名为BELIEVE（NCCH1901）的多中心 II 期研究纳入了多种 BRAF V600E/R 及少数非 V600 突变的晚期实体瘤，达拉非尼+曲美替尼的客观缓解率为 28.0%，疾病控制率 84.0%，中位无进展生存期 6.5 个月——提示在罕见瘤种中具有一定活性，但疗效明显低于黑色素瘤等敏感瘤种，提示「不限癌种」不等于「所有瘤种效果一样」。 四、最新前沿｜2025–2026 年 BRAF 领域的四个突破方向 方向一：新一代 BRAF 抑制剂——更精准、更能进脑 第一代 BRAF 抑制剂有一个著名的问题叫「反常激活」（paradoxical activation）：药物抑制BRAF突变  的同时，反而可能激活野生型 BRAF/CRAF 二聚体，导致皮肤毒性甚至继发肿瘤。新一代「paradox breaker」类药物的设计目标，就是在保持抗肿瘤活性的同时避免这一效应。如：Mosperafenib。在其I 期临床研究中，单药治疗 BRAF V600 突变实体瘤（含既往接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者）客观缓解率为24.2%，未观察到严重皮肤毒性事件，剂量限制性毒性较少。 方向二：非 V600 突变与 BRAF 融合——突出的未满足需求 这是当前 BRAF 领域公认的难点方向。BEAVER II 期研究评估了 binimetinib 联合 encorafenib 用于BRAF 非 V600E突变晚期实体瘤，客观缓解率仅 14%，未达到主要终点。也就是说：把 V600 的成功经验直接照搬到非 V600 人群是行不通的，需要更精准的分层和全新机制的药物。 目前针对该人群的在研思路包括：泛 RAF / 二聚体抑制剂（如 exarafenib，在 BRAF Class II/III 非小细胞肺癌模型中显示强效）、pan-mutant 选择性抑制剂（如 PF-07799933）等。 方向三：联合策略与「不限瘤种」的再拓展 单打独斗难以持久，联合是必然方向。目前探索中的组合包括 BRAF/MEK 抑制剂联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物与化疗。2025 年《BMJ》发表的系统评价与网状 Meta 分析提示，PD-1 抑制剂联合 EGFR/BRAF 阻断可能带来更高的客观缓解率，但仍需前瞻性研究验证。此外，以ctDNA 动态监测指导靶向—免疫治疗转换的探索性研究（如 CAcTUS 试验思路）也在推进中；针对中国 BRAF V600E 非小细胞肺癌人群的OCEAN II等研究，则提供了恩考芬尼联合比美替尼在中国人群中的数据。 方向四：脑转移与中枢神经系统——终于有了「能进脑」的方案 BRAF 突变肿瘤（尤其黑色素瘤、肺癌）脑转移发生率高，而传统药物透过血脑屏障能力有限，中枢病灶控制一直是临床痛点。新一代药物普遍把脑穿透性作为核心设计目标： PF-07799933（ARRY-440）：脑穿透性、选择性 pan-mutant BRAF 抑制剂，可破坏突变 BRAF 与野生型 CRAF 的二聚体，同时减少对野生型二聚体的抑制以降低脱靶效应。I 期研究中，单药或联合 binimetinib 在既往 BRAF 抑制剂难治的患者中观察到系统性及颅内抗肿瘤活性，耐受性良好。目前尚缺乏缓解持续时间与 Class II/III 突变人群获益的充分数据；Tovorafenib（DAY101）：口服、选择性 II 型 pan-RAF 抑制剂，中枢渗透性良好。FIREFLY-1 II 期研究中用于复发/难治性儿童低级别胶质瘤，客观缓解率51%，中位缓解持续时间13.8 个月；III 期 FIREFLY-2 研究正在新诊断患者中推进；CFT1946：口服、脑穿透性 BRAF V600 突变蛋白降解剂——不是「抑制」而是「清除」突变蛋白，可在保留野生型 MAPK 信号的同时克服 RAF 二聚体驱动的耐药，在颅内模型中显示疗效。 药物 机制与设计特点 当前阶段与关键数据 PF-07799933（ARRY-440） 脑穿透、选择性 pan-mutant BRAF 抑制剂，破坏突变 BRAF:野生型 CRAF 二聚体 I 期；既往 BRAFi 难治人群可见系统性及颅内缓解 Mosperafenib paradox breaker，脑穿透，针对 BRAF V600 I 期单药 ORR 24.2%，未见严重皮肤毒性 Exarafenib pan-RAF 抑制剂 临床前：对 Class II/III NSCLC 有效；揭示 ARAF–KSR1 旁路耐药 Tovorafenib（DAY101） 口服 II 型 pan-RAF，中枢渗透性好 FIREFLY-1 II 期：pLGG ORR 51%，DoR 13.8 个月；FIREFLY-2 III 期进行中 CFT1946 口服脑穿透 BRAF V600蛋白降解剂 临床前：克服 RAF 二聚体驱动耐药，颅内模型有效 👨👩👧 上面这些药大多还没有正式获批上市，在药店买不到、医院常规也开不出来，目前主要的合法使用途径之一就是参加临床试验。 五、国内特色证据，及先进临床研究！ OCEAN II提供的是中国患者证据。恩考芬尼联合比美替尼治疗BRAF V600E转移性非小细胞肺癌，共入组63人。在54人的疗效分析集中，后续更新分析确认33人缓解，其中6人完全缓解、27人部分缓解，确认缓解率61.1%；中位缓解持续时间17.5个月。 这项单臂研究包含初治和既往接受过系统治疗者，但排除了既往BRAF/MEK抑制剂治疗。这些结果补充了引进药物在中国患者中的疗效证据；双靶耐药后的疗效，还需要专门的研究回答。[5,6] ABM-1310关注中枢病灶。中国原发中枢神经系统肿瘤Ⅰ期研究的2024年会议摘要显示，截至2024年5月6日，15人接受治疗，14人可评估疗效，3人部分缓解、9人疾病稳定，其中2人的部分缓解已持续超过8个月。对于原发中枢肿瘤，药物能否到达病灶、能否控制肿瘤，是研发的重要问题。这组早期结果为后续研究提供了依据。[7] 并且BRAF II类突变也有新药可以参加 目前有BRAF V600E突变的患者耐药后也有相关临床，包括但不限于肠癌，甲状腺癌，肺癌等实体瘤！重大突破！BRAF基因突变靶向药！ 5.2 去哪里找寻找相关的临床试验？ 目前值得关注的BRAF相关临床试验（截至2026年10月，公开渠道信息），详情咨询： 复旦大学附属肿瘤医院邱立新医生团队，结合多年临床经验，提出了一套颠覆传统的晚期肿瘤治疗新逻辑，同时推出了公益网络多学科会诊模式（可加微信号免费申请，避免重复添加浪费资源， 请只加一个qiuyisheng111111或qiuyishengfudan或qiuyisheng1111或qiuyisheng333或qiuyisheng3或qiuyisheng222或qiuyisheng2222或qiuyisheng22或fudanqiuyisheng或fudanqiuyisheng1如果没有遇到故障尽量不要添加已满微信号18017317211或13918529955）帮无数患者打破就医壁垒，精准对接全国优质治疗资源。 该会诊渠道为纯公益性质，无任何收费项目。核心是帮助患者免费对接国际前沿新疗法、新靶点药物、正规临床试验资源，减少盲目就医、无效治疗带来的花费和时间损耗，帮患者少走弯路。 六、给患者和家属的行动清单，以及五个常见误区 📋 拿到病理报告后，可以按这五步走 第一步：确认是否做过分子检测（NGS）。晚期患者若未做，主动向医生提出。第二步：看清报告上的具体突变位点——V600E？V600K？非 V600？还是融合？不只是「阳性」两个字。第三步：同时关注伴随信息：MSI/MMR 状态、RAS、PIK3CA 等共突变，这些会影响方案排序。第四步：与医生确认三件事——现有获批方案有哪些？我适不适合？有没有更适合我的临床试验？第五步：把历次检查报告、影像资料、用药记录整理成一份「病情档案」，转诊或会诊时能省下大量时间。 🚫 三个常见误区，一次说清 误区一：「参加临床试验就是当小白鼠。」事实：临床试验有严格的伦理审查、知情同意与数据安全监查机制，患者有权随时退出，且退出后不影响常规治疗。 误区二：「只有走投无路了才去参加试验。」事实：很多试验设在一线或二线阶段，甚至与标准治疗头对头比较。等到所有标准方案都用尽时，身体条件反而可能不符合入组要求。 误区三：「基因检测做一次就够了。」事实：肿瘤会进化。耐药进展后再次活检或做 ctDNA 检测，常能发现新出现的突变（如 NRAS、MAP2K1 等），这些信息会直接影响后续方案选择。 写在最后 十年前，一份写着「BRAF V600E 突变」的报告，往往意味着预后不良和有限的选择；今天，它意味着一个明确的治疗靶点、一套跨瘤种的用药逻辑，以及一条正在快速推进的新药研发管线。 对患者和家属来说，优先要做的三件事是：把检测做对、把突变类型看准、把临床试验这条路放进选项里。对同行来说，非 V600 突变、BRAF 融合与耐药后人群，仍是我们需要共同攻克的优先方向。 如果你身边有人正拿着一份写着 BRAF 突变的报告发愁，把这篇文章转给他或者联系邱立新医生。也许不能立刻解决所有问题，但至少能让他知道：这条路，现在已经有人走过，而且越走越宽。 主要参考来源《BRAF 抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024 版）》；Nature Reviews Clinical Oncology（2024）；The New England Journal of Medicine（2025，BREAKWATER 研究）；Nature Communications（2026，BEAVER 研究；exarafenib 研究）；The Innovation（2024，BRAF 突变实体瘤诊治专家共识）；NCCN 临床实践指南：小肠腺癌（V1.2026）、不明原发灶（V2.2026）；2025 ATA 成人分化型甲状腺癌管理指南；EClinicalMedicine（2024，BELIEVE 研究）；Cancer Discovery（2024，新一代 BRAF 抑制剂）；Cancer Research（2026，CFT1946）；The BMJ（2025，网状 Meta 分析）；EASL 肝外胆管癌管理指南（2025）。 你或家人是否做过 BRAF 检测？在哪一步卡住了？欢迎在评论区留言，我会挑共性问题在后续文章中集中解答。 更多学习资源免费共享以及互帮互助、全国顶级专家免费多学科会诊平台，实时更新万份肿瘤PPT、最新肿瘤指南、各种手册宝典、晋升考试资料及科研论文干货等等，尽在多学科会诊群！ 防治肿瘤，赢在整合！ 如何领先用上抗肿瘤新药？绿色通道已开通，详情请点击下方全国抗癌新药地图  ▼ 全国抗癌新药地图 ★★★★★ 邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、细胞治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。特别对世界前沿的抗癌新药新技术治疗研究很深很全面。创办的微信公众号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了全球肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表研究论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍3本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。主笔完成获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。邱立新医生门诊地点及时间。   邱立新医生出诊时间及地点(近期门诊时间变动较大，请加邱医生微信号qiuyisheng22申请，前面微信发生故障时才能加备用的qiuyisheng222请不要同时加，耐心等待回复，提前确认，避免白跑一趟) 邱立新医生门诊挂号操作指南 复旦大学附属肿瘤医院官方微信公众号挂号流程：微信搜索：复旦大学附属肿瘤医院 周五上午    徐汇院区1号楼6楼606   鼓励优先选择    周六上午    徐汇院区1号楼6楼606（ 特需门诊）鼓励优先选择    周一下午   浦东院区门诊三楼H103  鼓励优先选择          周一下午   浦东院区门诊三楼H103   （可以医院官方公众号提前预约挂号，也可以直接来诊室加号） 周二下午   徐汇院区2号楼2楼203     （可以直接来诊室加号） 周三上午    徐汇院区2号楼2楼203     (可以直接来诊室加号)  周四下午    徐汇院区2号楼2楼203     （可以直接来诊室加号） 周五上午    徐汇院区1号楼6楼606   鼓励优先选择          周六上午    徐汇院区1号楼6楼606（ 特需门诊） （可以医院官方公众号提前预约挂号，也可以直接来诊室加号） 出诊地点1：上海市徐汇区东安路270号复旦大学附属肿瘤医院（总院区或徐汇院区）  仅周一下午在出诊地点2：上海市浦东新区康新公路4333号复旦大学附属肿瘤医院（浦东院区） 复旦大学附属肿瘤医院邱立新副主任医师门诊挂号指南 晚期肿瘤患者已活了15年，正规的细胞治疗终将取代化疗? 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