更新于：2024-11-01

DT-2216

更新于：2024-11-01

概要

研发状态

概要

基本信息

药物类型

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）

别名

(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4'-chloro-4,4-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzoyl)sulfamoyl)-2-((trifluoromethyl)sulfonyl)phenyl)amino)-4-(phenylthio)butyl)piperazin-1-yl)-7-oxoheptanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide、DT 2216、DT2216

靶点

Bcl-xl

作用机制

Bcl-xl抑制剂(Bcl-X蛋白抑制剂)

治疗领域

肿瘤血液及淋巴系统疾病免疫系统疾病+ [4]

在研适应症

血液肿瘤实体瘤胰腺癌+ [4]

非在研适应症-

原研机构

Dialectic Therapeutics, Inc.初创企业

在研机构

University of Texas Health Science Center At San Antonio

Dialectic Therapeutics, Inc.初创企业

非在研机构-

最高研发阶段临床1期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)-

特殊审评快速通道 (美国)、孤儿药 (美国)

登录后查看时间轴

结构

分子式C77H96ClF3N10O10S4

InChIKeyPXVFFBGSTYQHRO-REQIQPEASA-N

CAS号2365172-42-3

关联

项与 DT-2216 相关的临床试验

NCT06620302 / Not yet recruiting临床1/2期IIT

DT2216 in Combination With Irinotecan for Children, Adolescents and Young Adults With Relapsed or Refractory Solid Tumors: A Phase I Study With Phase II Feasibility Cohort for Fibrolamellar Carcinoma

This phase I/II trial tests the safety, side effects and best dose of DT2216 in combination with irinotecan and how well it works in treating children, adolescents and young adults with solid tumors and fibrolamellar cancer that has come back after a period of improvement (relapsed) or that has not responded to previous treatment (refractory). DT2216 is an anti-apoptotic protein B-cell lymphoma-extra large targeted protein degrader. It may stop the growth of tumor cells by blocking BCL-XL, a protein needed for tumor cell survival. Irinotecan is in a class of antineoplastic medications called topoisomerase I inhibitors. It blocks a certain enzyme needed for cell division and deoxyribonucleic acid (DNA) repair and may kill tumor cells. Giving DT2216 in combination with irinotecan may be safe, tolerable, and/or effective in treating children, adolescents and young adults with relapsed or refractory solid tumors or fibrolamellar cancer.

开始日期2024-12-20

申办/合作机构

The Children's Oncology Group Foundation, Inc.

NCT04886622 / Completed临床1期

A Phase 1, Dose Escalation and Cohort Expansion Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics and Clinical Activity of DT2216, an Antiapoptotic Protein Targeted Degradation Compound, in Patients With Relapsed/Refractory Malignancies

A Phase 1, Open-Label, Dose Escalation, and Cohort Expansion Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics (PK) and Clinical Activity of DT2216, an Antiapoptotic Protein Targeted Degradation Compound, in Subjects with Relapsed or Refractory Malignancies

开始日期2021-08-25

申办/合作机构

Dialectic Therapeutics, Inc.初创企业

100 项与 DT-2216 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 DT-2216 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 DT-2216 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 DT-2216 相关的文献（医药）

2025-01-01·JOURNAL OF COLLOID AND INTERFACE SCIENCE

Co-delivery of PROTAC and siRNA via novel liposomes for the treatment of malignant tumors

Article

作者: Yuan, Wei-En ; Zhang, Xiangqi ; Zhang, Yihui ; Liu, Yao ; Wang, Jiayu ; Gu, Muge ; Jin, Yi ; Wang, Yue ; Zhang, Wenkai ; Su, Jing ; Yu, Wei

Targeted elimination of damaged or overexpressed proteins within the tumor serves a pivotal role in regulating cellular function and restraining tumor cell growth. Researchers have been striving to identify safer and more effective methods for protein removal. Here, we propose the synergistic employment of a small molecule degrading agent (PROTAC) and siRNA to attain enhanced protein clearance efficiency and tumor therapeutic effects. Co-delivery liposomes were prepared to facilitate the efficient encapsulation of PROTAC and siRNA. Specifically, the cationic liposome significantly improved the solubility of the insoluble PROTAC (DT2216). The cationic polymer (F-PEI) achieved efficient encapsulation of the nucleic acid drug, thereby promoting endocytosis and enhancing the therapeutic impact of the drug. Both in vivo and in vitro experiments demonstrated remarkable degradation of target proteins and inhibition of tumor cells by the co-delivery system. In conclusion, the co-delivery liposomes furnished a nano-delivery system proficient in effectively encapsulating both hydrophilic and hydrophobic drugs, thereby presenting a novel strategy for targeted combination therapy in treating tumors.

2024-01-09·Blood advances

CBFA2T3::GLIS2 pediatric acute megakaryoblastic leukemia is sensitive to BCL-XL inhibition by navitoclax and DT2216

Article

作者: Wilhelm, Brian T ; Hébert, Josée ; Barabé, Frédéric ; Lisi, Véronique ; Tran, Thai Hoa ; Audemard, Éric ; Bilodeau, Mélanie ; Roussy, Mathieu ; Duval, Michel ; Lavallée, Vincent-Philippe ; Laramée, Louise ; Simpson, Shawn M ; Fatima, Furat ; Gendron, Patrick ; El-Hachem, Nehme ; Jouan, Loubna ; Teira, Pierre ; Théret, Louis ; Cardin, Sophie ; Smith, Martin A ; Farah, Azer ; Jammali, Safa ; Aubert, Léo ; Gruber, Tanja A ; Khakipoor, Banafsheh ; Bonneil, Éric ; Rouette, Alexandre ; Sauvageau, Guy ; Gress, Verena ; Chagraoui, Jalila ; Roux, Philippe P ; Thibault, Pierre ; Paré, Bastien ; Santiago, Raoul ; Boulianne, Luc ; Cellot, Sonia ; Bittencourt, Henrique

Abstract:

Acute megakaryoblastic leukemia (AMKL) is a rare, developmentally restricted, and highly lethal cancer of early childhood. The paucity and hypocellularity (due to myelofibrosis) of primary patient samples hamper the discovery of cell- and genotype-specific treatments. AMKL is driven by mutually exclusive chimeric fusion oncogenes in two-thirds of the cases, with CBFA2T3::GLIS2 (CG2) and NUP98 fusions (NUP98r) representing the highest-fatality subgroups. We established CD34+ cord blood–derived CG2 models (n = 6) that sustain serial transplantation and recapitulate human leukemia regarding immunophenotype, leukemia-initiating cell frequencies, comutational landscape, and gene expression signature, with distinct upregulation of the prosurvival factor B-cell lymphoma 2 (BCL2). Cell membrane proteomic analyses highlighted CG2 surface markers preferentially expressed on leukemic cells compared with CD34+ cells (eg, NCAM1 and CD151). AMKL differentiation block in the mega-erythroid progenitor space was confirmed by single-cell profiling. Although CG2 cells were rather resistant to BCL2 genetic knockdown or selective pharmacological inhibition with venetoclax, they were vulnerable to strategies that target the megakaryocytic prosurvival factor BCL-XL (BCL2L1), including in vitro and in vivo treatment with BCL2/BCL-XL/BCL-W inhibitor navitoclax and DT2216, a selective BCL-XL proteolysis-targeting chimera degrader developed to limit thrombocytopenia in patients. NUP98r AMKL were also sensitive to BCL-XL inhibition but not the NUP98r monocytic leukemia, pointing to a lineage-specific dependency. Navitoclax or DT2216 treatment in combination with low-dose cytarabine further reduced leukemic burden in mice. This work extends the cellular and molecular diversity set of human AMKL models and uncovers BCL-XL as a therapeutic vulnerability in CG2 and NUP98r AMKL.

2023-06-28·Journal of the American Chemical Society

Bioorthogonal PROTAC Prodrugs Enabled by On-Target Activation.

Article

作者: Pontigon, Devin ; Xu, Hang ; Wang, Wei ; Gnawali, Giri ; Chang, Mengyang ; Gao, Feng

Although proteolysis targeting chimeras (PROTACs) have become promising therapeutic modalities, important concerns exist about the potential toxicity of the approach owing to uncontrolled degradation of proteins and undesirable ligase-mediated off-target effects. Precision manipulation of degradation activity of PROTACs could minimize potential toxicity and side effects. As a result, extensive efforts have been devoted to developing cancer biomarker activating prodrugs of PROTACs. In this investigation, we developed a bioorthogonal on-demand prodrug strategy (termed click-release "crPROTACs") that enables on-target activation of PROTAC prodrugs and release of PROTACs in cancer cells selectively. Inactive PROTAC prodrugs TCO-ARV-771 and TCO-DT2216 are rationally designed by conjugating a bioorthogonal trans-cyclooctenes (TCO) group into the ligand of the VHL E3 ubiquitin ligase. The tetrazine (Tz)-modified RGD peptide, c(RGDyK)-Tz, which targets integrin α_vβ₃ biomarker in cancer cells, serves as the activation component for click-release of the PROTAC prodrugs to achieve targeted degradation of proteins of interest (POIs) in cancer cells versus noncancerous normal cells. The results of studies accessing the viability of this strategy show that the PROTAC prodrugs are selectively activated in an integrin α_vβ₃-dependent manner to produce PROTACs, which degrade POIs in cancer cells. The crPROTAC strategy might be a general, abiotic approach to induce selective cancer cell death through the ubiquitin-proteasome pathway.

项与 DT-2216 相关的新闻（医药）

2024-06-14

·精准药物

PROTACs ｜抗白血病药物研发：现状与展望

鉴于近年来抗白血病 PROTACs 的数量急剧增加，André T. S. Vicented等人对现有信息进行分析和讨论，综述总结了通过降解关键白血病相关靶点来治疗一种或多种不同类型白血病的 PROTACs。 1. 背景介绍白血病作为一组威胁人类健康的恶性血液疾病，其传统治疗方法存在局限性，如治疗抵抗性、副作用、复发和长期后遗症。因此，开发新的治疗方法以改善患者预后是一个迫切的需求。表1最常见的白血病类型近年来，包括靶向蛋白质降解在内的新策略显示出在白血病个性化医疗领域的潜力，特别是PROTACs（蛋白质降解靶向嵌合体），它们通过泛素-蛋白酶体系统有选择性地降解蛋白质，展现出克服传统疗法缺点的潜力，并为白血病治疗提供了新的视角。图1造血和不同类型白血病的起源 2. PROTAC概述 PROTACs是双功能分子，能够利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统（UPS），选择性地促进目标蛋白（POI）的翻译后降解。自2001年Crews实验室首次报告PROTACs以来，过去5年中这一领域的发展迅猛，根据PROTAC数据库（PROTAC-DB），目前已有超过3270种PROTACs被报道。PROTACs分子由三部分组成，一端是能够结合POI的目标配体部分（TLM），另一端是能够招募特定E3连接酶的配体部分（ELM），两者通过连接链（linker）相连。PROTAC进入细胞后，通过TLM端结合POI，ELM端结合E3连接酶，形成稳定的三元复合物，促使POI被非自然地多泛素化，然后被26S蛋白酶体降解。与传统抑制剂相比，PROTACs可以降解没有活性位点的“不可成药”蛋白，并且可以催化机制发挥作用，一个PROTAC分子可以降解多个POI分子。PROTACs作为一种新兴的药物发现工具，为传统抑制剂难以靶向的蛋白质提供了新的治疗策略。泛素-蛋白酶体系统（UPS）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的作用机制 PROTAC 的活性深受所选 TLM、ELM 和连接体组合的影响，因为这三者在确保 POI 与 E3 连接酶之间的理想相互作用方面起着决定性作用，最终导致目标物的多泛素化。图3蛋白水解-靶向嵌合体（PROTAC）的结构和主要构件。PROTAC的结构、主要E3连接酶配体、PROTAC中掺入的接头类型以及接头与靶配体或E3连接酶配体之间的连接点的实例。 3. 针对白血病相关靶点的 PROTACS 目前，文献中报道的众多 PROTACs 能够促进参与不同类型白血病发生和发展的特定靶点的选择性降解。一些有前景的降解剂能够有效地损害靶点，显示出未来治疗一种或多种类型白血病的潜力。BCR-ABL、BCL-XL、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）、含溴结构域蛋白 4（BRD4）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK6）、FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT-3）等蛋白质已被确定为抗白血病 PROTACs 的主要降解靶标。PROTACs通过将目标蛋白（POI）定向到泛素-蛋白酶体系统（UPS）来促进其降解，这种机制相比传统的小分子抑制剂（SMIs）具有优势，减少药物剂量和给药频率，从而减少副作用。图 4 针对白血病相关靶点和主要 E3 连接酶的 PROteolysis-TArgeting Chimeras (PROTACs) 机制 3.1 BCR-ABL BCR-ABL 是一种由染色体易位产生的融合基因蛋白Ph，存常见于慢性髓性白血病（CML）和某些急性淋巴细胞白血病（ALL）中。该蛋白具有组成型酪氨酸激酶作用，可异常激活一系列促进细胞增殖的信号通路，如 Janus 激酶/信号转导和激活转录 5（STAT5）等，这种异常激活会使得细胞内失调，导致白血病细胞过度生成和扩增。 BCR-ABL抑制剂：传统上，针对BCR-ABL的抑制剂如伊马替尼及其衍生物，通过与ATP结合位点竞争来抑制BCR-ABL的激酶活性。然而，这些抑制剂可能因耐药性突变（如T315I）而失效。 BCR-ABL PROTACs：PROTACs通过招募E3泛素连接酶来促进BCR-ABL的多泛素化和随后的蛋白酶体降解，降低癌细胞耐药性。例如，基于dasatinib的PROTAC已显示出对BCR-ABL的有效降解。表 2. 以 BCR-ABL 蛋白为靶标的 PROTACs 的化学结构图 5. 靶向 BCR-ABL 的 PROTAC 的化学结构。(A）BCR-ABL PROTAC 15 的可逆光开关机制。(B）通过招募不常见的E3连接酶靶向BCR-ABL的PROTAC的化学结构。 3.2 BCL-2 family 由一系列促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白组成的 B 细胞淋巴瘤 2（BCL-2）家族蛋白在控制细胞生命周期方面发挥着重要作用。促进了肿瘤的产生、发展和抗药性。 BCL-2家族抑制剂：如venetoclax，是针对BCL-2的FDA批准药物，用于治疗CLL和AML。但这些抑制剂可能引起血小板减少等副作用。针对BCL-2家族的PROTACs：PROTACs通过降解BCL-XL等蛋白，并减少副作用。例如，XZ424和DT2216是两种不同的BCL-XL PROTACs，它们通过不同的E3连接酶来促进BCL-XL的降解。表 3. 针对 BCL-XL 蛋白的 PROTACs 的化学结构 3.3 Bruton's tyrosine kinase 属于 Tec 家族的 BTK 在除 T 细胞和成熟浆细胞以外的所有造血细胞中均有表达，并通过参与 B 细胞受体（BCR）信号通路参与 B 细胞的成熟、功能和分化过程。当抗原刺激 BCR 时，会诱导 BTK 磷酸化，进而激活 BTK。 BTK抑制剂：如ibrutinib，通过共价结合BTK的C481位点来抑制其活性。但C481S等突变可导致耐药性。 BTK PROTACs：PROTACs提供了一种非共价结合的降解策略，能够绕过耐药性突变，如使用ibrutinib衍生物作为配体的PROTAC。表 4. 针对 BTK 蛋白的 PROTACs 的化学结构 3.4 BET family 在 BET 家族的各种成员中，有一种 BRD4，它是一种核蛋白，参与组织和调控相关基因（如 c-Myc、BCL-XL、BCL-2）的基因转录。BRD4 蛋白在几种类型的癌症（包括 AML、ALL 和 CML）中经常过度表达和异常激活，因此其作为参与肿瘤进展的一个有希望的靶点进行了广泛研究。 BET抑制剂：如JQ1和OTX015，通过抑制BET家族蛋白来影响基因转录调控。 BRD4 PROTACs：如dBET1和ARV-825，通过降解BRD4来抑制白血病细胞的增殖，且降解效果优于单纯的抑制。图 6. 靶向 BET 家族的 PROTACs 的化学结构。针对白血病 BRD4 蛋白的 PROTACs 结构分析，其中蓝色部分代表 E3 配体，紫色部分代表目标配体，两者通过连接体连接在一起。 3.5 CDK family 细胞周期蛋白激酶(CDKs)家族在细胞活动中发挥重要作用，特别是CDK6。CDK6参与控制细胞周期的G1到S期转换，阻止细胞进入S期所需的基因表达。CDK6在AML和CML等白血病中常被异常激活。 CDK6抑制剂：例如palbociclib，通过竞争性结合CDK6的ATP结合位点来抑制其激酶活性。这些抑制剂主要治疗那些CDK6过度激活或过表达的癌症。然而，由于CDK6在正常细胞中也发挥作用，副作用明显，如中性粒细胞减少症（neutropenia）。 CDK6 PROTACs：与传统的抑制剂相比，CDK6 PROTACs具有减少副作用的潜力，因为它们通过降解CDK6来消除其在细胞周期调控中的作用，从而可能避免了对正常细胞功能的广泛干扰。表 5. 以 CDK6 蛋白为靶标的 PROTACs 的化学结构 3.6 FMS-like tyrosine kinase 3 FLT-3是一种酪氨酸激酶受体，是急性髓细胞性白血病中的致癌驱动因子。20%至30%的新诊断急性髓细胞性白血病患者的FLT-3基因发生突变，例如，（ITD）是最常见的 FLT-3 基因突变类型（FLT-3-ITD），约占所有急性髓细胞白血病病例的 25%，也是一种常见的驱动突变，与急性髓细胞白血病患者的高白血病负荷和不良预后有关。 FLT-3抑制剂: 为了治疗FLT-3突变的急性髓性白血病，开发了多种FLT-3抑制剂，这些药物通过抑制FLT-3的激酶活性来发挥作用。如quizartinib和gilteritinib，已经用于临床治疗FLT-3突变的AML患者，但副作用较大。 FLT-3 PROTACs：是针对FLT-3蛋白的蛋白质降解靶向嵌合体。通过降解FLT-3，可能绕过某些耐药机制，选择性地靶向FLT-3，减少对其他激酶的影响，从而可能减少副作用。FLT-3 PROTACs还可以与其他药物联合使用，以提高治疗效果或克服耐药性。图 7. 靶向 FLT-3 的 PROTACs 的化学结构。针对白血病 FLT-3 蛋白的 PROTACs 结构分析 3.7 MDM2 MDM2是一种E3泛素连接酶，它在细胞内扮演着重要的角色，尤其是在p53蛋白的调控中。MDM2能够结合到p53的N端转录激活域，阻止p53与DNA结合，进而抑制其转录活性。在TP53基因野生型的白血病细胞中，MDM2经常过表达，导致肿瘤抑制蛋白的降解速率增加，最终损害其抗癌功能。 MDM2抑制剂：通过抑制MDM2来稳定p53蛋白，MDM2抑制剂已经在多种癌症治疗中进行了研究，尤其是在那些p53功能受损的癌症中。然而，这些抑制剂可能会触发负反馈机制，减少抑制剂的活性。 MDM2 PROTACs：通过降解MDM2，不仅稳定p53，还可能通过其他机制（如减少MCL-1）增强抗白血病效果。图 8. 靶向 MDM2 的 PROTACs 的化学结构。针对白血病 MDM2 蛋白的 PROTACs 结构分析 3.8 STAT family STAT 家族由七个成员组成，它们共享高度保守的 Src 同源 2（SH2）结构域。其中STAT3 和 STAT5被选为开发 PROTACs 治疗白血病的靶蛋白。 STAT 抑制剂：STAT3/5抑制剂旨在阻止STAT3/5蛋白的活性。由于STAT家族成员在结构上具有高度同源性，开发选择性抑制剂是一个挑战。 STAT3/5 PROTACs：抑制剂相比，PROTACs通过诱导蛋白降解，可能提供更持久和有效的抑制作用。例如，SD-36的PROTAC能够高效降解STAT3，抑制白血病细胞的生长。图 9. 靶向 STAT3/5 的 PROTACs 的化学结构。针对 STAT3/5 蛋白的 PROTACs 对抗白血病的结构分析 3.9 Other antileukemic PROTACs 其他抗白血病PROTACs代表了一类针对白血病治疗中新发现或较少研究靶点的蛋白质降解剂。这些PROTACs通过特异性地降解在白血病发展中起关键作用的蛋白质，如STAT家族蛋白、HDAC6、PBAF复合体亚基、SHP2等，提供了除传统治疗方法之外的新策略。它们利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统来促进这些蛋白质的降解，从而抑制白血病细胞的增殖和存活。图 10. 其他抗白血病 PROTAC 的化学结构。其他抗白血病 PROTAC 的结构分析 4. 挑战与未来展望理想的抗白血病 PROTAC 通过形成稳定的三元复合物（POI-PROTAC-E3 连接酶），对白血病细胞具有选择性细胞毒性活性，能完全、快速、选择性、强效、持久地降解靶标，且 DC50 值尽可能低，从而有效、安全地应用于临床。目前有超过 25 种 PROTACs 正在进行临床试验，研究重点仍是获得具有上述特征的新 PROTACs。然而，新的挑战也引导着最近的 PROTACs 研究取得进展。第一个挑战是扩大可招募的靶点和 E3 连接酶的范围，以及借助硅学工具和人工智能从试错模式转向合理设计 PROTACs。另一个重要问题是评估这些化合物的药代动力学特性以及在体内产生的代谢物的行为。此外，由于PROTACs是大的亲脂性分子，不遵循传统的药物发现规则（如Lipinski的五规则），它们在穿透细胞膜和口服给药方面存在挑战。要进一步的体内研究来评估PROTACs的药效学、毒性和药代动力学特性，这对于评估它们作为未来治疗白血病药物的潜力至关重要。表 7. 小分子抑制剂 (SMI) 和抗白血病 PROTAC 的优缺点尽管未来还有许多挑战，但不可否认的是，PROTACs 已经是一种强大的工具，它将使我们能够大大减少 "无法药物治疗的基因组"，而且作为一种新兴的治疗方式，它有着为未来治疗许多不同疾病的潜力。对于未来的研究方向，旨在通过靶向新的白血病靶点或非传统活性位点来创新。例如，通过光敏开关模块来控制PROTACs的活性，这可能成为未来研究的一个方向。 5. 抗白血病原癌基因的临床试验根据 Clinicaltrials.gov 数据库，目前有 20 多种 PROTACs 正在进行临床试验。BGB-16673、NX-5948 和 NX-2127 降解剂的临床试验包括对 CLL 患者的研究。但是，在 DT2216、ABBV-101 和 AC676 降解剂的临床试验中，并没有说明将对哪种类型的血液癌症进行研究。值得注意的是，大多数正在研究的 PROTACs 都以强制降解 BTK 蛋白为目的。表 6. 临床试验中用于治疗血液恶性肿瘤的 PROTACs 6. 结论 PROTACs 一直是药物研发领域的热门话题，每天都有大量信息涌现。它在白血病治疗领域展现出巨大的潜力和发展前景，但仍需克服设计和优化的挑战，并进行更多的体内研究来验证它们的治疗潜力。参考文献：https://doi.org/10.1002/mco2.575 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体

2024-02-22

·药渡

靶向“不可成药”靶点，浅析PROTAC、分子胶靶向蛋白降解与靶向蛋白稳定技术

来源：药渡撰文：balabala 编辑：维他命靶向蛋白降解（Targeted protein degradation, TPD）在过去二十年中作为一种主要的新型药物模式已被广泛用于多种蛋白，为癌症、炎症等疾病治疗提供了一种潜在的有前途的治疗策略。其中，蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimeras，PROTAC）作为一种有潜力的靶向蛋白降解技术，它是具有E3泛素连接酶招募者与感兴趣蛋白（POI）配体连接的异双功能小分子，通过诱导E3泛素连接酶与POI靠近实现靶蛋白降解。PROTAC分子具有高效、低耐药性等特点，同时能靶向“不可成药”蛋白，其应用前景十分广泛。之后，受PROTAC的启发，去泛素化酶靶向嵌合体（deubiquitinase-targeting chimeras，DUBTACs）成功问世，用于靶向蛋白质稳定（targeted protein stabilization，TPS）。接下来，我们就来重点介绍一下靶向蛋白降解技术和靶向蛋白稳定技术（图1）。图1. 靶向蛋白降解技术和靶向蛋白稳定技术作用机制示意图01细胞内靶向蛋白降解(iTPD)近年来，细胞内靶向蛋白降解（intracellular targeted protein degradation，iTPD）已成为小分子药物新的重要模式（图2）。在这里，构建了异双功能小分子，招募感兴趣的药物靶蛋白（POI）和E3连接酶，用于蛋白酶体降解。目前，已经开发出两类这样的分子。PROTAC蛋白质水解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs）由Crews和Deshaies团队首创，是由一个linker连接的大的特异性小分子；一部分与POI结合，另一部分与E3连接酶结合，使POI泛素化，被细胞质中的蛋白酶体降解。分子胶第二类被称为分子胶，是利用小分子化合物通过非共价作用与病理蛋白结合，形成大的稳定复合物，阻止病理蛋白的功能。在这种情况下，分子胶增强了E3连接酶和POI之间的相互作用，导致其泛素化和降解。相关文章回顾：继PROTAC之后的新型蛋白降解剂：分子胶。由于PROTAC与E3连接酶和POI具有独立的结合位点，因此比分子胶更容易设计。然而，它们通常是大分子，开发起来很有挑战性，而基于lipinski五规则等指导原则，分子胶通常更小，更像药物。值得注意的是，雷帕霉素、FK506和环孢菌素等天然产物胶都是较大的分子，但仍可口服生物利用，它们代表了临床使用的分子胶的很大一部分。图2. 细胞内靶向蛋白降解(iTPD)示意图与传统的基于“占位驱动”的小分子抑制剂相比，iTPD具有显著的优势。首先，PROTACs发挥作用取决于靶蛋白和E3连接酶的空间邻近，属于“事件驱动”的作用模式。PROTAC具有催化特性，只需提供与靶蛋白的结合活性，无须直接占据靶蛋白的活性口袋、有助于攻克小分子难以成药的靶点。其次，PROTAC发挥作用时直接将靶蛋白降解，克服了传统小分子药物容易导致的靶蛋白过表达及突变等耐药性问题。第三，由于PROTAC的生效机制类似催化反应，因此只需要极低剂量即可发挥效用，较低的给药浓度使PROTAC药物的安全性较高。目前，已有ARV-110、ARV-471、KT-474和DT2216等多个PROTAC分子进入临床试验阶段。与PROTAC相比，分子胶有更小的分子量（通常小于600Da）、更好的膜通透性和成药性，但分子胶并不等同于“去掉连接子的PROTAC”。分子胶通过诱导或稳定E3连接酶与靶蛋白之间的“蛋白-蛋白相互作用”（protein−protein interaction，PPI），介导靶蛋白泛素化和随后的蛋白酶体降解。分子胶的发现多是偶然的，最具代表性的是IKZF1/3降解剂沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。在此基础上，研究人员通过合理的结构优化得到了CC-92480（IKZF1/3降解剂）和CC-90009（GSPT1降解剂）等进入临床试验阶段的分子胶（图3）。图3. 分子胶与PROTAC的作用方式及结构特点02细胞外靶向蛋白降解(eTPD)细胞外蛋白质组由分泌蛋白和膜结合蛋白组成，涵盖了生长因子、细胞因子、激素、酶和受体等多种蛋白质，它们在细胞信号传导、免疫反应、组织修复和新陈代谢中扮演重要角色。由于许多疾病与细胞外蛋白的失调有关，因此，细胞外蛋白质被认为是药物研发中的一类重要治疗靶点。近年来，细胞外靶向蛋白降解（extracellular targeted protein degradation，eTPD）技术的出现，为研究人员提供了一种全新的模式来调节细胞外蛋白质组。不同于传统基于“占位驱动”的药物，eTPD技术运用双特异性生物制剂或小分子招募细胞外蛋白，将细胞外蛋白质运送到溶酶体进行选择性降解，这种独特的作用方式拓展了可治疗的靶点范围，为治疗多种疾病开辟了新的可能性（图4）。图4. 细胞外靶向蛋白降解(eTPD)示意图目前，降解细胞外蛋白质主要有六种不同的方法策略，分别是降解可溶性POI的清除抗体eTPD、基于聚糖的循环受体eTPD、基于跨膜E3连接酶靶向膜蛋白的eTPD、基于细胞因子靶向膜蛋白的eTPD、基于整合素的eTPD、从内部降解膜蛋白的eTPD。NO.1降解可溶性POI的清除抗体eTPD降解可溶性POI的清除抗体eTPD是“清除抗体”（sweeping antibodies）分子经过工程改造，增强了它们与Fc回收受体、新生儿Fc受体（FcRn）或FcγRIIb的结合能力。可以使工程化抗体通过FcRn，以pH可切换的方式将POI递送到酸性内体，酸性内体释放POI进行溶酶体降解。Tocilizumab（Tcz）是一种被批准用于治疗类风湿性关节炎的人源化抗体。pH可切换的Tocilizumab于2020年被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍，这代表了eTPD中第一个被批准的抗体。NO.2基于聚糖的循环受体eTPD基于聚糖靶向的再循环受体，如阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体（CI-M6PR）可以促进膜和可溶性POI的溶酶体降解。其中，溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）就是利用LYTAC–POI复合物与CI-M6PR结合后被内化，导致POI在溶酶体中降解。NO.3基于跨膜E3连接酶靶向膜蛋白的eTPD基于跨膜E3连接酶靶向膜蛋白的eTPD是利用靶向含有跨膜结构域的E3连接酶家族成员和POI的双特异性抗体降解靶蛋白，被称为AbTACs或PROTAB。NO.4基于细胞因子靶向膜蛋白的eTPD基于细胞因子靶向膜蛋白的eTPD，如细胞因子受体靶向嵌合体（KineTAC）也是一种双特异性抗体，KineTAC一端结合细胞因子或生长因子，而另一端结合POI。从而实现膜结合型和可溶性蛋白的降解。NO.5基于整合素的eTPD利用整合素促进的溶酶体降解技术是使用双特异性抗体的一端结合整合素，而另一端结合POI，从而将POI引导至溶酶体进行降解，同时利用整合素的循环能力来增强目标定位和效率。NO.6从内部降解膜蛋白的eTPD从内部降解膜蛋白的eTPD则涉及PROTACs技术，这类分子一部分用于结合受体酪氨酸激酶的细胞内激酶结构域，而另一部分与细胞质中的E3连接酶结合，通过泛素蛋白酶体途径进行降解。PROTACs技术为靶向细胞内蛋白质提供了一种高效的降解策略（图5）。图5. 降解细胞外蛋白质的六种不同方法策略03靶向蛋白稳定（TPS）2022年初，美国加州大学伯克利分校的Daniel Nomura教授团队与诺华生物医学研究所（NIBR）的研究人员合作，开发了一种新的治疗模式，它被称为去泛素化酶靶向嵌合体（Deubiquitinase Targeting Chimera ，DUBTACs）。DUBTACs是一种异双功能小分子，由一个与蛋白质靶向配体和去泛素化酶招募者组成，DUBTACs发挥作用的大致过程为：DUBTACs一端结合靶蛋白（POI），一端结合去泛素化酶，诱导靶蛋白与去泛素化酶的靠近，从而去除泛素链，以阻止蛋白酶体介导的靶蛋白的降解，达到稳定以泛素依赖方式降解的特定蛋白质的水平（图6）。在这项研究中，研究人员利用DUBTACs，提高了一种名为CFTR的氯离子通道蛋白突变体的稳定性。通常这种突变体的降解，会导致严重的囊性纤维化（CF）疾病。研究结果显示，靶向CFTR的DUBTACs，能够恢复从囊性纤维化患者体内获得的原代人类支气管上皮细胞的氯离子通道功能。研究结果同时显示，DUBTACs可以被用于治疗癌症。他们开发了一款能够稳定肿瘤抑制蛋白WEE1激酶的DUBTAC。WEE1激酶在很多肿瘤中被主动降解，从而促进癌细胞的增生，稳定癌细胞中WEE1激酶的水平可能终止肿瘤的生长。不久后，美国哈佛医学院的魏文毅教授团队和西奈山伊坎医学院的金坚教授团队，使用EN523招募去泛化素酶OTUB1进一步开发了能够稳定抑癌蛋白的首个TF-DUBTAC药物平台，旨在通过稳定抑癌转录因子（Transcription Factor，TF）实现对肿瘤的治疗。图6. DUBTACs作用示意图总体来说，DUBTACs作为一种较新的疗法，进行的研究和开发还相对较少，但也已经在某些特定的案例中展现出了治疗潜力，TPD和TPS的兴起代表了药物发现领域的一次重大突破。鉴于其在癌症治疗、免疫调节、神经退行性疾病以及传染病等领域的应用潜力，TPD和TPS正显现出作为一种多功能性治疗策略的广泛意义。参考文献：[1]Wells JA, Kumru K. Extracellular targeted protein degradation: an emerging modality for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2023 Dec 7. doi: 10.1038/s41573-023-00833-z.[2]Dong G, Ding Y, He S, Sheng C. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):10606-10620. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00895[3]Henning NJ, Boike L, Spradlin JN. Deubiquitinase-targeting chimeras for targeted protein stabilization. Nat Chem Biol. 2022 Apr;18(4):412-421. doi: 10.1038/s41589-022-00971-2.[4]Liu J, Yu X, Chen H, Kaniskan HÜ, Xie L, Chen X, Jin J, Wei W. TF-DUBTACs Stabilize Tumor Suppressor Transcription Factors. J Am Chem Soc. 2022 Jul 20;144(28):12934-12941. doi: 10.1021/jacs.2c04824*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！NSCLC、淋巴瘤、宫颈癌新药涌现：2023 CDE「附条件批准上市药品」全盘点大环肽——多肽药物未来的方向ADC药物市场爆发：年销售额破百亿，5款药物跻身10亿美元俱乐部

蛋白降解靶向嵌合体

2024-01-23

·药精通Bio

蛋白降解剂与传统小分子药物的十大区别

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389https://www.nurixtx.com/platform/targeted-protein-degradation/靶向蛋白降解技术(Targeted Protein Degradation，TPD) 是近几十年里新兴的一项蛋白质降解技术，其可以利用细胞自身的蛋白质清除机制（如溶酶体降解、蛋白酶体降解）来降解目标蛋白质。TPD的细分领域包括分子胶、PROTAC、LYTAC、AUTAC、AbTAC等，与传统的小分子抑制剂相比，TPD技术极大地扩展了可成药蛋白靶点的范围，并且在降解靶蛋白后可消除其所有功能直到蛋白重新合成。此外，TPD还可最大限度减少潜在的耐药性，并且可以循环利用，在催化剂量下起效，提高了药物的安全性，是目前制药界研究最为火热的领域之一。图1，TPD技术原理目前FDA 已批准了3款分子胶药物，即沙利度胺（Contergan）、来那度胺 (Revlimid) 和泊马度胺 (Pomalyst)，用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，其中来那度胺在2021年的销售额达到了128.9亿美元。除分子胶以外的其他细分技术领域则暂未有药物获得FDA批准，进度最快的为PROTAC分子，截至2023年8月25日，已有29个PROTAC分子推进到临床试验其中，I期21个，II期7个，III期1个（为ARV-471，正处于乳腺癌的临床III期试验，预计将于2024年8月完成主要试验）。表1，PROTAC技术临床进展TPD药物和传统小分子抑制剂虽均属于小分子药物范畴，但二者在一些特性上仍具有显著区别。理论上来说，TPD药物在以下十个方面区别于传统的小分子抑抑制剂：与配体的作用模式无关（激动、拮抗均可）TPD药物不依赖于配体与其靶标的特定作用模式（例如激动、部分激动、拮抗等），只要与靶标结合即可有效地招募泛素连接酶对POI进行降解。这使得开发TPD药物时的配体筛选工作变得更为简单，而不需要像传统小分子药物那样去关注小分子到底是激动还是拮抗。以雄激素受体抑制剂为例，已上市的恩杂鲁胺等药物通过拮抗AR受体的活性来抑制肿瘤细胞增殖，但在某些突变的肿瘤细胞中（如H875Y、T878A等），靶向AR的小分子药物却由抑制活性变为了部分激动或完全激动活性，而这将促进肿瘤细胞生长。图2，AR抑制剂由于受体突变产生激动活性而Arvinas公司开发的AR受体降解剂ARV-766则可以很好的克服上述AR抑制剂药物的缺陷，在发生配体结合域突变（T878/H875/L702）的患者中，有42%对药物产生了显著响应，即血液PSA水平降低了50%以上。图3，ARV-766TPD药物在高靶标蛋白水平下也能发挥作用部分小分子抑制剂在抑制靶点活性时会导致细胞表达更多的对应靶标蛋白以适应小分子抑制剂，这将导致小分子抑制剂疗效丧失，MDM2抑制剂；MDM2抑制剂在使用一段时间后，将引细胞内MDM2水平的上升。Kymera Therapeutics 开发的静脉注射的MDM2降解剂KT-253（结构未公开）在小鼠体内则可克服MDM2小分子抑制剂的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并导致肿瘤细胞死亡，单剂量的KT-253治疗就可带来持久的肿瘤消退。图4，KT-253专利中的代表分子可以影响靶标蛋白的非催化功能TPD药物可以完全消除目标蛋白，因此它们还可以影响POI的非催化功能，例如支架功能以及与其他蛋白的PPI作用，例如BRAF蛋白降解剂。BRAF是黑色素瘤中常见的突变癌基因，传统的小分子疗法如维莫非尼通过抑制突变BRAF的激酶活性来抑制突变BRAF所驱动的肿瘤生长。然而，目前已有的BRAF抑制剂却可能BRAF突变体后充当蛋白支架，招募野生型的RAF形成信号复合物，驱动肿瘤细胞生长，导致药物疗效降低，并可能激发耐药突变。图5，BRAF抑制充当蛋白支架招募野生型RAFCFT1946是C4 Therapeutics 开发的一种BRAF降解剂，它直接介导BRAF的降解，消除其支架功能，因此不会导致野生型RAF的激活，从而获得比小分子抑制剂更为持久的疗效。图6，CFT1946分子结构无需占据所有靶标蛋白TPD药物可以催化量对POI进行降解，在所结合的POI降解后TPD药物可再次结合另外的POI并诱导泛素化，因此降解剂和POI之间所需的结合亲和力理论上可以显着低于小分子抑制剂所需的亲和力，此外，POI浓度会随着时间推移而降低，药物疗效则可随时间积累，因此患者可用较低的日剂量来长期给药以产生更持久的疗效，增加了该类药物的安全性。图7，TPD药物可循环利用药效持续时间更长GSK公司开发的RIPK2 降解剂在小鼠体内可有效降解RIPK2蛋白，并显示出远超该PROTAC分子的PK数据预示的长效抗肿瘤作用，主要是因为RIPK2重新合成需要接近240小时，此外，将该PROTAC分子包裹在聚合物基质中时，在给药60天后仍能观察到RIPK2蛋白的降解。图8，GSK开发的超长效PROTAC可以使用替代结合位点TPD药物只需结合POI即可触发蛋白的泛素化，因此POI配体不一定需要对靶标蛋白产生直接的功能影响，只要能够成功结合即可，因此在筛选POI配体时，抑制剂、拮抗剂或是变构调节剂等均可作为筛选目标。C4 Therapeutics开发了一款基于变构调节剂的EGFR L858R降解剂，该PROTAC的POI配体仅结合L858R突变的EGFR，而豁免野生型EGFR蛋白，因野生型中不存在对应的变构结合位点。尽管该PROTAC分子量较大，但在小鼠的脑转移模型中仍能以50 mpk PO/BID产生疗效，并表现出优良的选择性。图9，EGFR L858R降解剂的可能结构E3连接酶的表达差异可带来组织选择性E3连接酶在组织中可能具有表达差异性，可为PROTAC分子提供POI配体之外的额外选择性，带来更佳的安全性。例如，E3连接酶在血小板是低表达的，而在肿瘤细胞中是正常或高表达的，基于此，Dialectic Therapeutics的研究者们便开发了组织选择性的Bcl-XL降解剂DT2216，在杀伤肿瘤细胞的同时，可以避免产生维奈克拉等BCL抑制剂的血小板减少副作用。图10，DT2216不降解血小板中的BCL-XL更低的组织分布浓度也可起效与传统的小分子抑制剂不同，TPD不需要药物饱和，其可在较低浓度下以催化机制发挥降解功能，并且药效可随着时间的推移而累积，这为治疗需要跨越血脑屏障的疾病（如多发性硬化症、脑转移瘤）提供了可能。例如，Nurix公司的第二代 BTK降解剂NX-5948据报道脑渗透率低于 5%，但其在小胶质细胞中仍具有抗肿瘤活性。图11，NX-5948作用机制可产生基于三元复合物的选择性在黑色素瘤中，突变型和野生型BRAF蛋白结构差异非常小，在使用小分子抑制剂时很有可能导致对野生型BRAF的脱靶抑制。而在形成BRAF蛋白-降解剂-E3连接酶的三元复合物时，突变型BRAF蛋白的复合物形成能力则远远高于野生型BRAF蛋白，这赋予了C4 Therapeutics的BRAF蛋白降解剂CFT1946针对野生型BRAF更高的选择性，在细胞实验中甚至未检测到对野生型BRAF的降解。可间接降解无配体的蛋白CDK4/6在细胞周期的G1/S的转换过程中起着关键的调控作用，在G1期，CDK4/6与细胞周期蛋白D (cyclin D)结合后被激活。西奈山伊坎医学院的Jian Jin在JACS报道了靶向CDK4/6的PROTAC分子MS28，该分子可以诱导泛素连接酶接近Cyclin D1和CDK4/6，并导致目前暂无小分子配体报道的Cyclin D1的优先降解，产生了更强的抗肿瘤增殖作用。图12，CDK4/6 PROTAC导致了Cyclin D1蛋白的降解随着临床前和临床研究的深入，TPD药物相对传统小分子抑制剂的差异化优势不断被发现发掘，也吸引了越来越多的研究者投入其中。就PROTAC技术来说，目前尚未有分子获批上市，但进度最快的已推进到临床III期，PROTAC分子的成药也只是时间问题。TPD药物在成熟靶点上的应用已有充分研究，但目前似乎更多是发挥了锦上添花的作用，展望未来，TPD药物更需要对难成药靶点、难治性疾病雪中送炭，通过开发新连接酶、新POI配体以及脑渗透性的PROTAC等来充分发挥TPD技术的潜能，解决临床未满足需求，造福广大患者。作者：LYQ参考Zhao, L., Zhao, J., Zhong, K. et al. Targeted protein degradation: mechanisms, strategies and application. Sig Transduct Target Ther 7, 113 (2022).https://data.pharmacodia.com/drug#/main/drugInfohttps://drughunter.com/Xiong Y, Zhong Y Jin J. et al. Bridged Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Enables Degradation of Undruggable Targets. J Am Chem Soc. 2022 Dec 14;144(49):22622-22632.Holderfield, M., Nagel, T. & Stuart, D. Mechanism and consequences of RAF kinase activation by small-molecule inhibitors. Br J Cancer 111, 640–645 (2014).ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床3期临床2期

100 项与 DT-2216 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血液肿瘤	临床1期	美国	Dialectic Therapeutics, Inc.初创企业	2021-08-25
实体瘤	临床1期	美国	Dialectic Therapeutics, Inc.初创企业	2021-08-25
胰腺癌	临床前	美国	University of Texas Health Science Center At San Antonio	2024-03-22
小细胞肺癌	临床前	美国	Dialectic Therapeutics, Inc.初创企业	2023-12-05
急性髓性白血病	临床前	美国	Dialectic Therapeutics, Inc.初创企业	2023-11-28
皮肤T细胞淋巴瘤	临床前	美国	Dialectic Therapeutics, Inc.初创企业	2022-04-25
外周T细胞淋巴瘤	临床前	美国	Dialectic Therapeutics, Inc.初创企业	2022-04-25