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传奇、药明巨诺、亚盛、华领、歌礼以及康希诺，6家“小而美”的Biotech，手握最前沿水平的国产创新药，2023年都交出了怎样的成绩单？又如何携先发优势开启下一城？撰文| Erin 润屿编辑| 彡氜 Qsher前不久，E药经理人盘点了国内头部药企的“创新七君”财报，虽各自走出了不一样的节奏，但捷报连连。而在第二梯级上，E药经理人再次挑选出了6家不仅在某个细分赛道或某个技术方向领先，而且都有商业化产品上市的“小而美”的Biotech，分别是传奇生物、药明巨诺、亚盛医药、华领医药、歌礼制药以及康希诺，来进一步探究国内Biotech在商业化、新药研发、组织结构上又做了哪些策略调整？对企业发展有何影响？可以看到，这6家Biotech携5大技术领域，6条细分赛道，6款在同行业中或第一，或唯一的产品，开启了第二阶梯的排位赛。商业化层面，他们回答了CAR-T、细胞凋亡、创新疫苗等前沿产品能不能卖好、怎么才能“卖得动”等问题。研发层面，6家Biotech过去一年研发“烧”出49亿，他们研发取得了怎样的进展？最后，当商业化经验积累过后，与行业中因降本增效呈现出的减员境况不同，他们也用逆势人才抢夺与团队扩张，回答了目标升级的下一阶段，国产前沿创新如何在支付环境与产业结构的调整中开启下一城。 推荐阅读 * 百济成万人大厂，和黄新药出海月入1亿！信达康方君实……创新七君争交2023成绩单！* 9家头部“小而美”Biotech，商业化“上半场”开场，如何演绎研发“下半场”？商业化：“1+1”模式下的排位赛5大技术领域，6条细分赛道，6款在同行业中属第一、唯一或最好的产品。能不能卖好？怎么才能“卖得动”？这是不让研发心血不付之东流的关键，也是为后来者累积的宝贵经验值，更决定了6家“小而美”Biotech的命运。他们都朝着同一个目标去演绎商业化：希望用专业和高效的团队，踩对上市、准入及放量的节奏，验证产品及商业模式的价值。但身为不同赛道的“开拓者”，他们的商业化旅程呈现百态，有的大步迈进，在国际搏杀场上冲上第一第二的位置，有的仍在小步慢跑，有的迎来关键转折节点，还有的已失去了最佳时机。其中，好几家企业都在合作之道上，找到了希望。传奇生物和药明巨诺一同诠释CAR-T的商业化故事，但不同点在于靶点、面向市场和商业化方式。前者传奇与强生的50:50合作模式，回答了“在美国商业化如何快速做起来”的问题。作为“同类最佳”的西达基奥仑赛，在强生雄厚的商业化实力上节节攀升，从超越Abecma，到超越Yescarta，西达基奥仑赛已成为增速最亮眼的CAR-T产品，2023年大卖5亿美元，同比增长276%。药明巨诺面向国内市场还在艰难探索中。看国内CAR-T企业，商业团队一般会涵盖销售、市场、CAR-T顾问、创新支付、渠道管理等，关键看其处方数量增速、终端医院渠道布局、病人疗效数据反馈、商保覆盖情况变化、生产成本边际变化等。2023年，药明巨诺共开具184张处方，超过2022年的165张，还完成了168例的回输。截至2023年底，倍诺达已被列入70个商业保险产品及105个地方政府的补充医疗保险计划。另外，药明巨诺全面毛利率提升至了50.7%。毛利提升离不开其全年的“成本削减计划”，产品每批次销售成本同比下降了17.3%。而在6家”小而美“企业中，康希诺是唯一一家经历了“V形”走势、正处于关键转折点的公司，也是唯一一家疫苗企业。历经辉煌与磨难后，业绩屡被诟病的康希诺渴望快速找到高增长潜力的非新冠类产品，且只有快速将其卖好，才能化解调整期的险境。好在，流脑疫苗出现了。2023年，尽管康希诺整体收入有所下滑，但不能忽略的是，其两款流脑疫苗产品（MCV2和MCV4，2021年获批上市）销售收入迅速放量，实现了5.62亿元的销售收入，同比增幅高达266.39%，其中尤其是国内独家产品——四价流脑结合疫苗曼海欣（MCV4），放量迅速。2023年，康希诺在销售上非常“拼”，其财报数据显示，销售费用占营收比例几乎在疫苗同行中排第一。而流脑疫苗放量迅速，离不开康希诺“自营+CSO”的商业化模式。接下来，康希诺还将继续随产品商业化进程扩充自建商业化团队，同时联合业内专业合作伙伴对产品进行推广，提升对终端的渗透率。糖尿病领域的华领则直接选择将商业化交予更具优势的拜耳，并在2023年已经取得了双方合作的第一笔战绩，多格列艾汀成功通过2023年底的医保谈判，进入新版医保目录。接下来，可以期待这款诞生自中国的FIC新药如何在本土Biotech和MNC中国团队手中实现放量。新药研发：回归主业，重新启航从财报披露的信息来看，这几家“小而美”的Biotech，2023年的研发活动呈现出了显著的“分化”，一部分公司早几年就定下聚焦主业的基调，持续扩大研发投入；另一部分公司在2023年迈过分水岭，重新找到聚焦路线，研发投入也相应减少。传奇生物与药明巨诺便是聚焦主业的典例。持续扩展适应证是两者共同的任务，而对于传奇来讲，解决产能问题也同样重要。从传奇生物的财报来看，2023年的研发费用达到了3.82亿美元，相较于2022年增长了4660万美元，尤其是在第四季度增加了2490万美元。除了对于实体瘤项目和早期临床管线的投入，传奇生物的大部分研发费用都用在了西达基奥仑赛的新适应证扩展方面。在今年2月，传奇生物发布公告称欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)给予了西达基奥仑赛用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者二线治疗的积极意见；3月15日，西达基奥仑赛也获得了FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）对于二线治疗的推荐。适应证向前线扩展是一方面，传奇生物也在持续应对产能方面的挑战。4月1日，强生/传奇生物与诺华达成合作，以加强西达基奥仑赛的临床和商业化供应。此外，西达基奥仑赛的中国上市申请在2023年1月就纳入了优先审评审批程序，这款被公认的BIC BCMA CAR-T也即将开启它的中国商业化旅程。过去一年，药明巨诺的瑞基奥仑赛在适应证上也收获颇丰，一方面在血液肿瘤领域稳扎稳打地向前线适应证扩展，一方面多点开花，进军自免领域。今年1月，瑞基奥仑赛的第三项适应证用于治疗复发或难治套细胞淋巴瘤上市申请获得了国家药监局受理；在免疫领域用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮也在2023年获批了临床。与CAR-T领域的两家Biotech不同的是，歌礼和康希诺经历完过去的“风口”后，2023年也成为他们的转折点，重新回归了聚焦的领域。随着歌礼的一纸公告“不再积极营销及推广HCV产品“，“丙肝时代”在2023年彻底画上了句号。同时，歌礼还终止了用于治疗肝癌的候选药物ASC06以及HIV蛋白酶抑制剂候选药物ASC09两项在研管线。抛弃“冗余资产”一方面为歌礼节约了研发成本，从2022年的2.67亿元，减少18.8%到了2023年的2.17亿元。另一方面，歌礼在抗病毒和肝病领域的真正实力也得以展现。据悉，歌礼在去年完成了六项IND批准，有四款在研产品正在进行II期或III期临床试验，完成了一项I期及三项II期临床试验，并启动一项III期临床试验。值得一提的是，在因首款药物获批而全球都火爆的MASH领域，歌礼也是国内进展较快的企业之一，旗下坐拥3款MASH在研药物，分别为小分子FASN抑制剂ASC40、以甲状腺激素β受体ASC41、THRβ/FXR双靶点ASC43F。其中，ASC41在今年1月份，其II期临床实验取得了积极的期中结果，并展现出BIC潜质，这让歌礼股价在当天涨幅一度涨超11%。商业化目标升级，人员团队扩增如果说2022年左右是本土头部Biotech迈入商业化的起步阶段，那么经过一到两年的探索，2023年就成为了他们商业化目标升级，人员团队扩增的新时期。尤其是这几家“小而美”的Biotech，过去一年伴随公司的调整与业务扩张，一边迎新高管，一边扩增新团队。2023年1月，传奇生物的西达基奥仑赛被纳入优先审评审批，其中国的商业化之旅即将开启。而在2023年6月，传奇生物就迎来其新任中国区研发副总裁顾津明。据了解，顾津明在双抗及ADC药物开发方面深耕十余年积累了丰富的实战经验。加入传奇生物前，顾津明曾担任同润生物的首席科学官（CSO）、齐鲁制药集团创新药物研究院副院长、上海恒瑞医药担任生物医药部执行总监、美国艾伯维大分子研发部担任资深科学家及项目负责人等职位。事实上，国产CAR-T由于支付端的限制在国内市场迟迟未得到较快的放量，与国外的产能不足呈现鲜明对比。而西达基奥仑赛凭借优异的临床数据，在海外市场的销售额已经突破5亿美元，未来在中国市场是否能破局，复制其在海外市场的潜力，传奇生物的任何一起人事变动都备受关注。因此，除了中国区迎来新任研发副总裁外，传奇生物也在持续扩张产品开发和商业化团队规模。从财报数字就可以看到，公司员工总数已经达到1800人，过去一年增长了超过400人。随着国内头部Biotech进入商业化阶段，商业化负责人一职已经不可或缺，经验丰富的商业化负责人更是极为抢手。2023年，亚盛医药的首席商务官祝刚宣布退休的同时，公司也官宣了由朱益飞接替首席商务官一职，全面负责公司商业化运营，并向董事长兼首席执行官杨大俊汇报。据悉，朱益飞履历遍布跨国药企、本土药企和Biotech公司，先后在西安杨森、百济神州、齐鲁制药集团、天境生物都担任过商业化核心高管职位，涉及治疗领域包括肿瘤、免疫治疗、皮肤、感染及中枢神经系统等，同时在血液肿瘤领域有丰富的商业化经验，曾经负责包括多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等治疗领域的商业化布局。回复“CXO”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

MASH（旧称NASH）药物走过了漫长40年，终于迎来历史性突破。近日，Madrigal宣布THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。在此之前，MASH药物领域被称为“研发黑洞”，折戟者众多。可如今，不仅历史被改写，还有多种类型的MASH新药已处于临床后期阶段，一场大战即将拉开序幕。01Resmetirom率先“撞线”，但大戏还在后头NASH（现已更名为MASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重类型，对肝细胞产生应激和损伤，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。由于MASH发病机制复杂，加上FDA对临床终点认证严格，40年来已有上百款MASH药物研发失败，其中不乏实力雄厚的MNC巨头，导致患者无药可用。相反，Resmetirom之所以能率先“撞线”，正是基于更好的疗效和安全性。根据III期试验MAESTRO-NASH结果显示：1）接受Resmetirom治疗52周后，低剂量组、高剂量组分别有26%、30%实现了MASH症状缓解，安慰剂组仅为10%；2）接受52周治疗后，低剂量组、高剂量组分别有24%、26%实现了至少一个阶段的纤维化改善，且NAS无恶化，安慰剂组为14%。按照FDA的审评标准，MASH新药需要满足其中一项主要终点：1）患者病理学评分（NAS）改善且肝纤维化无进展；2）患者肝纤维化改善且NAS评分无恶化。Resmetirom不仅达到了MASH缓解和纤维化改善两个主要终点，而且关键次要终点低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比安慰剂组出现明显降低，高剂量组、低剂量组、安慰剂组分别为-16%、-12%、1%。Resmetirom III期试验数据（MAESTRO-NASH）图片来源：Madrigal官网随着Resmetirom获批上市，MASH药物领域迎来了“零”的突破，同时也意味着Resmetirom可以暂时独享这个拥有庞大患病人数的百亿美元市场。根据弗若斯特沙利文数据，预计到2030年，全球和中国的MASH患病人数将分别增加至4.86亿人、0.56亿人，同时全球和中国的MASH药物市场规模将分别达到322亿美元、355亿元。有Evercore ISI分析师估计，凭借MASH适应症，2030年Resmetirom全球销售额可能达到约26亿美元，峰值可能达到55亿美元。然而，巨大的市场蛋糕背后却是暗流涌动，一场围猎Resmetirom之战正在激烈打响。据公开资料显示，全球已有超百款MASH药物管线进入临床研究阶段，覆盖THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等多种热门靶点。02竞赛正式打响，GLP-1能否颠覆MASH药物？由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，除THR-β抑制剂已经成药外，还有FGF21类似物、GLP-1类药物、PPAR激动剂和小核酸疗法等多种药物类型。尽管THR-β抑制剂Resmetirom已经率先撞线，但同类药物也来势汹汹，其中Viking的VK2809、Terns（拓臻生物）的TERN-501、歌礼制药ASC41和海思科HSK31679，均已处于临床Ⅱ期阶段。2023年5月，Viking宣布VK2809治疗MASH的IIb期研究达到主要终点（评估第12周患者肝脏脂肪含量的变化），最高有84.9%的患者实现肝脏脂肪含量至少降低30%，同时安全性良好，94%的副作用为轻度至中度。这意味着，VK2809可能展现出了比Resmetirom更佳的疗效。当然，具体数据还有待后续公布，VK2809的次要终点（第52周肝活检的组织学情况和肝纤维化无恶化的患者比例），预计今年上半年读出肝穿数据。图片来源：光大证券研报2023年8月，拓臻生物也宣布了TERN-501治疗MASH的IIa期DUET研究取得了积极结果：3mg和6mg剂量组患者的MRI-PDFF呈剂量依赖性降低，其中6mg剂量组患者的肝脏脂肪含量降低了45%。同时，三个剂量组患者达到肝脏脂肪含量至少降低30%的比例均显著高于安慰剂组。FGF21类似物方面，Akero公司的Efruxifermin进度最快，已处于III期临床，紧随其后的是89Bio的Pegozafermin、Boston的LLF580。其中，Efruxifermin是一种长效的Fc-FGF21类似物，半衰期为3-3.5天，具备每周给药一次的优势潜力。根据Akero公布的Ⅱb期96周顶线结果显示：Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了研究的主要终点和关键次要终点，而且安全性和耐受性良好。需要注意的是，Efruxifermin还能联用GLP-1激动剂治疗MASH合并2型糖尿病患者，并在临床试验中初步显示出比GLP-1单药治疗更显著的疗效。图片来源：国盛证券研报要知道，GLP-1类药物可是有着“跨界神药”之称，不仅已在糖尿病、肥胖和心血管适应症上“开花结果”，在MASH的治疗潜力还可媲美Resmetirom。更甚的是，这种从半路杀出的“黑马”，不止一匹。目前，进度最快的诺和诺德司美格鲁肽已处于Ⅲ期临床，还有默沙东Efinopegdutide、Altimmune的Pemvidutide、礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）和Retatrutide、勃林格殷格翰Survodutide等，均已处于Ⅱ期临床。2023年6月，礼来公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide治疗MASH的Ⅱ期试验数据：在8 mg和12 mg的治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率＞80%、实现减脂率≥70%的患者占比超过80%、48周时>85%的患者肝脏脂肪变性消失，且安全性良好，未发现肝毒性。这一亮眼的数据公布后，部分专注MASH药物研发的公司股价大跌。今年2月，这戏剧性的一幕再度上演：在礼来宣布替尔泊肽治疗MASH的Ⅱ期临床试验获得积极结果后，MASH药物公司再次股价大跌。据Ⅱ期试验结果显示，接受最高剂量替尔泊肽治疗的患者中，73.9%达到试验的主要终点，在接受治疗1年后MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化。另一匹“黑马”，出自默沙东的双重GLP-1激动剂Efinopegdutide，也在Ⅱa期试验中展现出了显著降低MASH患者肝脏脂肪水平的积极结果：治疗24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组仅为42.3%。从目前已公布的临床数据看，GLP-1类药物无疑展现出了“颠覆”MASH药物的潜力。接下来是否还能乘胜追击，交由时间宣判。03国产MASH新药何时突围？面对百亿美元的巨大市场蛋糕，谁也不愿意拱手让人，包括国产药企，目前进军者已有中国生物制药、歌礼制药、众生药业和海思科。尤其以中国生物制药布局最为全面，在研管线覆盖了MASH领域的主要靶点，其中进度最快的是从Inventiva公司引进的Lanifibranor。Lanifibranor是一种口服泛PPAR激动剂，能够靶向所有三种PPAR亚型，相比注射类药物更具给药优势。此前，Inventiva公司已启动Lanifibranor治疗MASH的III期NATiV3研究，中国生物制药也加入了这项研究并在中国入组患者，预计2026年可递交NDA。歌礼制药已布局4款MASH药物，包括从Sagimet公司引进的ASC40（Denifanstat）、THR-β激动剂ASC41、FXR激动剂ASC42，以及THRβ/FXR双靶点固定剂量复方制剂ASC43F。歌礼制药MASH管线图片来源：歌礼制药官网Denifanstat是一种口服、每日一次的药丸和选择性脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。今年1月，Sagimet宣布Denifanstat治疗MASH的Ⅱb期FASCINATE-2研究取得了积极结果：达到了主要终点和多个次要终点，且安全性良好，无与治疗相关的严重不良事件，大多数不良事件为轻度至中度。ASC41片是目前国内进度最快的THR-β抑制剂，与首款MASH新药Resmetirom属同一类型，治疗MASH患者52周Ⅱ期试验已取得积极期中结果：患者用药12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，且显示出了良好的安全性和耐受性。海思科也布局了THR-β激动剂HSK31679，针对适应症为高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病患者，已处于Ⅱ期临床。值得一提的是，虽然奥贝胆酸未能成功验证FXR激动剂的成药性，但仍有不少同类药物在研发当中，包括歌礼制药ASC42、东阳光药HEC-96719、君圣泰医药HTD1801、拓臻生物TERN-101和雅创医药HPG1860等。其中，ASC42是一种新型高效选择性非甾类FXR激动剂，正在开展治疗原发性胆汁性胆管炎；HEC-96719用于治疗MASH已处于临床Ⅱ期。积极进军MASH药物的还有众生药业，同样布局了多款管线，其中PDE抑制剂ZSP1601是首个完成健康人药代及安全性临床试验的国内创新药项目，目前正在开展IIb期临床研究，此前也展现出积极结果：每日口服两次100mg的治疗组患者肝脂肪含量较基线下降25.5%，优于安慰剂组的12.8%。在热门的GLP-1领域，少不了国产药企的身影。比如，信达生物也开展了GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽用于MASH的临床试验。更值一提的是，今年年初勃林格殷格翰斥资超20亿美元与瑞博生物达成合作，共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。这可谓是小核酸疗法在MASH领域应用的标志性事件。04结语眼下，为了抢占百亿美元市场，全球药企可谓各出奇招，使得MASH领域呈现出“百花齐放、百家争鸣”的欣欣向荣态势。Resmetirom率先“撞线”背后，是后来者们的虎视眈眈，尤其GLP-1类药物来势汹汹，大有颠覆之势。可以预见，一场焦点大战即将拉开序幕。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官网2.光大证券、国盛证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橙色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦