CLL-1/IL-18 CAR-T(Henan Provincial Peoples Hospital)

编者按 第67届美国血液学会（ASH）年会将于2025年12月6～9日在美国奥兰多盛大举行。作为全球血液学领域规模最大、学术影响力最强、内容最全面的国际盛会之一，每年都会吸引来自世界各地的数万名专家学者，共同分享血液学领域的最新进展与突破性研究成果。在今年公布的大会摘要中，由河南省人民医院血液科朱尊民主任、天津市第一中心医院血液科赵明峰主任和河南省人民医院血液科卢文艺博士主导，与多家单位合作完成的“IL-18与RQR8 自杀开关双装甲CLL-1 CAR-T细胞治疗AML的研究”入选，引发关注。本文对该研究内容进行梳理与呈现，以飨读者。 摘要号：abs25-13470 出版号：4124 英文标题：Dual-armoring of CLL-1 CAR-T cells with IL-18 and an RQR8 suicide switch enhances efficacy and safety in Acute Myeloid Leukemia 中文标题：IL-18和RQR8自杀开关双装甲CLL-1 CAR-T细胞增强急性髓系白血病的疗效和安全性 作者： Wenyi Lu1, Bing Cao1, Xin Jin2, Yuanyuan Hao1, Lei Zhang1, Wei Cheng1, Wei Li1, Zhenxin Zhao3, Zhoufeng Huang1, Wenyan Li3, Yuanbo Liu1, Mingfeng Zhao4, Zunmin Zhu1 单位：1、中国河南省郑州市，河南省人民医院、郑州大学人民医院、河南大学人民医院血液科、血液病研究所；2、中国浙江省杭州市，浙江大学医学院附属邵逸夫医院转化医学科研究病房；3、中国新疆哈密市，新疆生产建设兵团第十三师红星医院中医科；4、中国天津市，天津市第一中心医院血液科 研究简介 引言 复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）仍是一项治疗挑战，治疗选择有限。尽管CLL-1靶向CAR-T治疗显示出一定前景，但缓解率仍较低。我们此前的蛋白质组学研究发现，缓解患者的血清IL-18水平升高，提示其在疗效中的作用。为增强疗效同时降低毒性风险，我们设计了共表达IL-18和RQR8安全开关的CLL-1 CAR-T细胞。 方法 我们构建了一种双装甲慢病毒载体，通过T2A和P2A肽连接子共表达CLL-1特异性CAR（抗CLL-1单链抗体/CD8α铰链区/4-1BB/CD3ζ）、IL-18和RQR8安全开关。在体外实验中，针对CLL-1高表达（U937、HL-60）和低表达（MOLM13）AML细胞系及原代AML母细胞，评估CAR-T细胞的增殖、细胞毒性、细胞因子分泌，并通过集落形成单位（CFU）实验评估其对正常造血干/祖细胞（HSPCs）的影响。在HL-60和MOLM13细胞系来源的异种移植（CDX）模型中，评估体内疗效和生存情况。 结果 与传统CLL-1 CAR-T细胞或未转导T细胞相比，双装甲CLL-1/IL-18 CAR-T细胞的IL-18 mRNA和蛋白分泌水平显著升高。这些细胞对表达CLL-1的AML细胞系（HL-60、MOLM13、THP-1）和原代AML母细胞表现出强效的抗原特异性细胞毒性，且在靶向结合时IFN-γ和IL-6的分泌显著增加。RNA测序显示，CLL-1/IL-18 CAR-T细胞中IL-18、IL-23R、IL-21、IFNG、CXCL10和IL-7R表达上调，可能有助于增强效应功能。关键的是，集落形成单位实验显示，与对照组相比，该细胞对正常造血干/祖细胞的克隆形成能力无显著损害，表明未增加脱靶毒性。在异种移植模型中，与传统CAR-T细胞相比，CLL-1/IL-18 CAR-T细胞介导了更优的肿瘤控制，并显著延长了中位生存期。整合RQR8开关的CAR-T细胞在体外可被利妥昔单抗清除，完全消除其细胞毒性和细胞因子分泌，从而为潜在的IL-18驱动的CRS或神经毒性提供了关键保障。 结论 IL-18共表达显著增强了CLL-1 CAR-T细胞在体外和体内对AML的抗白血病疗效，且未加重对造血干/祖细胞的脱靶毒性。RQR8安全开关的整合为潜在毒性提供了关键保障。这种双装甲策略为R/R AML提供了一种有前景的新型治疗方法。 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。