Henan Provincial Peoples Hospital

摘要原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。2022年中国肺癌新发病例约106.06万例，死亡约73.33万例。虽然人们对肿瘤筛查和早诊的意识有所提高，但大部分肺癌患者就诊时已是Ⅳ期。以全身治疗为主的多学科综合治疗是Ⅳ期肺癌患者的治疗原则，化疗是Ⅳ期肺癌治疗的基石，但疗效欠佳。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，Ⅳ期肺癌的治疗理念在不断更新，患者的治疗效果得到了很大改善。为了及时更新国内外Ⅳ期肺癌的治疗进展，进一步提高中国Ⅳ期肺癌患者的规范化诊疗水平，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2026版）》。指南在《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》和《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）》的基础上对2025年10月31日之前获得中国国家药品监督管理局批准上市的新药、新治疗方案和新适应证进行了系统、全面地更新。指南涵盖了Ⅳ期肺癌诊治过程中常见的临床问题和相应指导建议，旨在对Ⅳ期肺癌临床诊疗工作提供帮助，全面提高中国Ⅳ期肺癌规范化诊治水平，以期延长Ⅳ期肺癌患者生存时间、改善生活质量。【关键词】肺肿瘤；诊断；治疗；规范原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）。NSCLC占全部肺癌的85%，包括腺癌、鳞状细胞癌（鳞癌）等病理亚型。国家癌症中心发布的数据显示，2022年中国新发肺癌病例约为106.06万例，发病率为75.13/10万，居恶性肿瘤发病率第１位；其中男性新发肺癌病例65.87万例，发病率为91.36/10万，居恶性肿瘤第１位；女性新发肺癌病例40.19万例，发病率为58.18/10万，居恶性肿瘤第1位。2022年中国肺癌死亡人数约为73.33万例，死亡率为51.94/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；其中男性肺癌死亡病例51.59万例，死亡率为71.55/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位；女性肺癌死亡病例21.74万例，死亡率为31.47/10万，居恶性肿瘤死亡率第1位。国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC）2023年制定了第9版肺癌TNM分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库显示，初诊时57%的肺癌患者已经发生了远处转移。中国2005—2014年肺癌流行病学调查数据显示，在2382例肺癌患者中，初诊时ⅢＢ～Ⅳ期患者占比46.6%。前瞻性临床研究结果显示，2015—2017年中国不可切除的ⅢＢ～Ⅳ期NSCLC患者的中位总生存时间（overall survival，OS）为23.2个月。回顾性临床研究结果显示，2011—2018年中国医学科学院肿瘤医院诊治的358例广泛期SCLC患者的中位OS为14个月。因此，Ⅳ期肺癌患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于遗传特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年WHO发布了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在Ⅳ期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的价值。近年来，中国新药研发快速发展。以程序性死亡受体1（programmed cell death 1， PD-1）和程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）为靶点的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor， ICI）取得了令人瞩目的成果，使肺癌进入免疫治疗时代。为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌诊断和治疗的新进展，进一步规范和提高中国Ⅳ期肺癌的诊断和治疗水平，改善患者预后，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家对《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》和《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）》的部分内容进行了更新，更新内容包括2025年10月31日之前获得中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批准上市的新药、治疗方案和新适应证，编写了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2026版）》。一方法学1. 指南专家组构成：本指南专家组成员由中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织来自肿瘤科、肿瘤内科、呼吸与危重症医学科、呼吸内科、胸外科、放疗科、病理科、感染科、临床药理中心等科室的专家组成。2. 文献检索和文献纳排标准：本指南以“肺癌”和“lung cancer”作为关键词在中国知网、万方数据知识服务平台、Pubmed、American Association for Cancer Research Annual Meeting、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting、European Society for Medical Oncology Congress和World Conference on Lung Cancer 进行检索，纳入了截至2025年8月31日关于肺癌的Ⅰ～Ⅲ期关键临床研究、荟萃分析、病例报告等文献。3. 临床问题遴选和确定：通过文献调研和专家咨询进行临床问题收集、汇总，构建初始临床问题表格，并将临床问题表格通过电子邮件发送给指南专家组成员，根据德尔菲法收集各位专家对临床问题和结局重要性的评分。7～9分代表至关重要，4～6分代表中等重要，1～3分代表不太重要。根据各位专家对临床问题的重要性评分确定本指南最终纳入的临床问题。4. 证据级别和推荐类别标准：本指南的证据级别和推荐类别标准参考美国国家综合癌症网络指南，详见表1。5. 指南推荐意见的形成与确定：本指南专家组成员均通过电子邮箱参与本指南推荐意见的投票，若超过2/3的专家同意该条推荐意见，则达成共识；对于未达成共识的推荐意见，则根据专家意见修改后进行第2轮专家投票，直到达成共识。6. 指南使用者和目标人群：本指南供中国的肿瘤科医师和涉及Ⅳ期原发性肺癌患者诊疗的相关学科医师参考。二临床表现Ⅳ期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可出现喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可导致相应器官转移的临床表现。部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发临床表现。三体格检查除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。如患者出现皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等需除外转移；出现下肢不对称性肿胀或压痛需注意是否存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发生。四辅助检查（一）实验室检查1. 一般检查：患者在治疗前应该行血常规、肝肾功能等实验室检查，必要时行甲状腺功能和心肌标志物检查，以评估患者身体状况以及是否适于采取相应的治疗措施。对于进行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及肝炎病毒、梅毒、艾滋病检查，以明确是否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。2. 肿瘤标志物：肺癌相关血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、糖类抗原（carbohydrate antigen， CA）125、CA153、CA19-9、细胞角蛋白19片段和鳞状上皮细胞癌抗原等。SCLC具有神经内分泌特点，与促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A（chromogranin A， CgA）等相关。肿瘤标志物可以作为诊断、监测治疗反应和早期复发的辅助指标，联合检测可以提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。3. 血清表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因突变检测：与肿瘤组织相比，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高度特异性。IGNITE、IPASS和IFUM研究的特异度分别为100%、99.8%和97.2%，但灵敏度相对较低，分别为43.1%、65.7%和49.6%。欧洲药品管理局2014年9月25日批准，当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血ctDNA作为补充标本评估EGFR基因突变状态，以明确可能从吉非替尼治疗中获益的NSCLC患者。原中国国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration， CFDA）于2015年2月13日批准吉非替尼说明书进行更新，在推荐所有NSCLC患者的肿瘤组织均应该进行EGFR基因突变检测基础上，补充了如果肿瘤标本不可评估，可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行评估，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。因此，血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）治疗的补充检测手段。（二）影像检查肺癌的影像检查方法主要包括X线胸片、CT、MRI、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography， PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等。1. 胸部X线检查：胸部X线由于分辨率低，容易造成误诊和漏诊，因此，目前不推荐胸部X线作为Ⅳ期肺癌治疗前后的常规检查方法。2. 胸部CT检查：胸部CT对于Ⅳ期肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊具有重要意义，是肺癌最主要和最常用的影像检查方法。无注射碘造影剂禁忌证的患者一般应该进行增强CT检查，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受侵等。建议用螺旋CT常规以5 mm层厚扫描；若需要行大血管、气道、肺病变多平面重组和三维重建以及药物临床试验需要精确评估疗效，建议加做≤1.25 mm连续层厚重建（CT薄层重建）。对于疗效评估，常规需要在固定的窗宽和窗位（如肺窗或者纵隔窗）测量病灶。还可用于CT引导下穿刺活检以及术前小结节定位。3. MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊柱有无转移。另外，MRI检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵，显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系。对于有注射碘造影剂禁忌证、不能行增强CT检查的患者，MRI是观察纵隔、肺门大血管受侵情况以及淋巴结肿大的首选检查方法。4. 超声检查：超声主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上淋巴结的检查。超声还常用于胸腔积液和心包积液抽取时的定位、超声引导下的胸腔或心包积液穿刺引流，亦可以用于引导穿刺活检（有肺气或骨骼遮挡时不适合）。5. 放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描是用于判断肺癌骨转移的常规检查方法。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证，并判断局部转移病变增生或破坏改变及程度。6. PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的有效方法之一，但是其假阴性和假阳性率均较高。对于PET-CT报告椎体转移者，建议应用椎体增强MRI检查排除或确定是否有椎体转移；对于PET-CT报告骨盆转移者，建议应用骨盆增强CT检查排除或确定是否有骨盆转移；对于PET-CT报告脑转移者，建议应用头颅增强MRI或CT检查排除或确定是否有颅内转移。对于PET-CT报告怀疑腹部器官（如肾上腺）转移者，建议应用腹部增强CT或MRI检查排除或确定是否有腹部器官转移。（三）内窥镜检查内窥镜检查可以获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术（trans bronchial needle aspiration， TBNA）、超声支气管镜引导的TBNA、支气管内镜超声波检查法、经支气管肺活检术、支气管镜下冷冻活检、电磁导航支气管镜、纵隔镜检查和胸腔镜检查。（四）重要脏器功能检查1. 骨髓造血功能：大多数化疗药物会损伤骨髓造血功能，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。在化疗前应该进行血常规检查，以了解骨髓造血功能，根据检查结果决定患者是否可以接受化疗。在化疗过程中应该定期监测血常规，根据血常规变化给予适当治疗，并调整化疗药物给药剂量和治疗周期。靶向治疗和免疫治疗药物也会对骨髓造血功能产生不同程度的损伤，同样应该予以重视。2. 心脏功能：心肌标志物（肌酸肌酶同工酶、心肌肌钙蛋白T、心肌肌钙蛋白I）、心电图、超声心动图和放射性核素心脏扫描是监测心脏功能的常用方法。化疗药物、靶向治疗药物和ICI均有可能导致心脏功能损伤，所以Ⅳ期肺癌患者，尤其是既往有心脏基础疾病的肺癌患者，应该在治疗开始前进行心脏功能检查，根据检查结果决定患者是否可以接受治疗。在治疗过程中应该定期监测心脏功能，根据心脏功能变化给予相应处置，并对治疗方案进行调整。3. 肺脏功能：外周血氧饱和度、动脉血气分析和肺功能检查是评估肺脏功能的常用检查方法。由于原发疾病的影响，Ⅳ期肺癌患者往往会存在一定程度的肺脏功能损伤，对于已经有咳嗽、喘憋或呼吸困难等呼吸道症状的患者，肺脏功能损伤程度较无症状者更加明显。在抗肿瘤治疗开始前进行肺脏功能检查可以帮助医师了解患者的肺脏功能状态，根据检查结果决定患者是否可以接受治疗，治疗过程中监测肺脏功能状态可以帮助医师了解治疗药物对肺脏功能的损害程度，从而及时调整治疗方案。4. 肝肾功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、内生肌酐清除率和尿蛋白等是评估肝肾功能的常用指标。多种类型的抗肿瘤药物均可引起患者肝肾功能损伤，在抗肿瘤治疗开始前应该进行血生化及尿常规检查以了解患者肝肾功能状态，根据检查结果决定患者是否可以进行抗肿瘤治疗。在治疗过程中应该定期监测肝肾功能状态，根据肝肾功能检查结果了解药物对肝肾功能的损害程度，从而及时调整治疗方案。5. 内分泌功能：甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查是评估内分泌功能的常用指标。ICI，如PD-1单抗或PD-L1单抗等均可引起患者内分泌器官损伤，导致内分泌激素分泌异常，引起相应症状。在开始应用ICI治疗前，应该进行甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查，了解患者内分泌功能状态，根据检查结果决定患者是否可以接受ICI治疗。在治疗过程中应该定期监测上述指标，根据检查结果调整治疗方案，如果患者内分泌功能出现异常，应该进行相应处理。（五）其他检查技术痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结和皮下转移结节活检术等均是Ⅳ期肺癌诊断的重要方法。五病理诊断（一）标本固定标准使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金属的固定液，固定液量应该≥所固定标本体积的10倍，常温固定。标本从离体到固定时间不宜＞30 min。活检标本直接放入固定液，支气管镜活检标本的固定时间为6～24 h，手术切除标本的固定时间为12～48 h。不同类型细胞学标本制片固定应该采用95%乙醇固定液，时间不宜＜15 min，或采用非妇科液基细胞学固定液，固定时间和方法按照说明书操作。所有细胞学标本应该尽量制作甲醛固定石蜡包埋细胞学蜡块。将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中，后续操作与组织学标本制作蜡块流程相同。（二）标本大体描述及取材要求活检标本核对无误后将送检组织全部取材。（三）取材后标本处理原则和保留时限取材剩余组织保存在标准固定液中，并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度，以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发1个月后未接到临床反馈信息、未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情况后，由医院自行按相关流程处理。（四）组织病理诊断小的组织标本用于肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型，对于形态不典型的患者或不能手术切除的晚期患者，病理诊断需结合免疫组织化学（immunohistochemistry， IHC）染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用“NSCLC-非特殊类型”的诊断。腺癌与鳞癌鉴别的IHC标志物宜选用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6；神经内分泌肿瘤标志物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和INSM1，在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有1种神经内分泌标志物明确为阳性，阳性细胞数应＞10%肿瘤细胞量才可以诊断为神经内分泌肿瘤；细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏液卡红染色、阿利新蓝-过碘酸-雪芙特殊染色；可疑累及胸膜时应该进行弹力纤维特殊染色确认。（五）病理报告内容病理报告的临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型。（六）分子病理检测对于Ⅳ期NSCLC中的肺腺癌、含腺癌成分的其他类型肺癌、小的组织标本诊断或不吸烟的鳞癌患者，应该在诊断的同时常规进行EGFR基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合基因、ROS1融合基因、RET融合基因、MET基因14号外显子跳跃突变、BRAF基因V600E突变、NTRK融合基因、KRAS基因突变、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）基因突变、MET基因扩增、PD-L1蛋白表达、HER-2蛋白表达等分子检测。有条件的患者建议进行二代测序（next generation sequencing，NGS）检测，NGS技术可以一次性进行多个基因变异的同时检测。手术切除标本和活检标本是常见的用于基因变异检测的标本类型，建议优先选择组织标本进行检测，规范处理的组织标本可以满足检测要求。原发灶和转移灶的组织标本均可以用于基因变异检测，细胞学标本也可以用于基因变异检测。值得注意的是，骨转移瘤标本通常需要进行脱钙处理，可能影响分子病理检测结果，需要谨慎选择。无论采用哪种标本类型，均应该保证足够的肿瘤细胞数量，尽量排除非肿瘤组织和细胞。石蜡组织切片厚度一般为（5±1）μm。应该规范不同标本的处理方法，组织标本的固定应该使用4%甲醛固定液，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标本一般固定6～24 h，手术切除标本需要固定12～48 h。肿瘤组织切片应该由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域，进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取DNA。对于肿瘤细胞数量不达标的样本应该重新采集。进行分子病理检测时，肿瘤组织标本的处理和质量控制均应该由有经验的病理科医师负责，所有标本均应该在尽量短的时间内进行检测，在进行切片时应该有措施避免不同患者病理组织间的交叉污染。检测报告单应该包括患者的基本个人信息、病历号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量（例如肿瘤细胞数量或百分比）、检测方法和检测结果，同时标明标本接收日期和报告日期，由检测员和另一位有经验的医师审核并出具报告。检测结果中基因变异类型应该采用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名。1. EGFR基因突变检测：EGFR基因突变最常用的检测方法是扩增阻遏突变系统（amplification refractory mutation system， ARMS）。建议使用中国NMPA批准上市的EGFR基因突变检测试剂盒。NGS技术可以对Ⅳ期NSCLC患者的肿瘤组织或血液进行多基因检测，其临床应用不仅能节省检测样本，还能够提高检测效率。第一代、第二代EGFR-TKI治疗失败的患者，在条件允许的情况下应该再次进行肿瘤组织活检，明确病变组织学类型，如果为NSCLC，建议进行EGFR T790M基因突变检测。对于无法获取肿瘤组织的患者，可以用外周血提取ctDNA进行EGFR T790M基因突变检测，常用方法包括ARMS、Super-ARMS和NGS等。当没有EGFR T790M基因突变的证据时，可以进行其他耐药相关基因的检测，如MET基因扩增、HER-2基因扩增、RET融合基因等。2. ALK融合基因检测：ALK融合基因检测方法主要有荧光原位杂交（fluorescence insitu hybridization， FISH）、IHC、实时荧光定量反转录聚合酶链反应（real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction， RT-qPCR）和NGS等。FISH能够特异和灵敏地检测出ALK融合基因，是检测ALK融合基因的经典方法，在克唑替尼上市时被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准为ALK融合基因阳性NSCLC的伴随诊断方法。FISH探针包括分离探针和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性。RT-qPCR能够灵敏地检测出已知类型的融合基因。CFDA批准的IHC技术平台与FISH具有高度的检测一致性。NGS在检测已知或未知ALK融合基因的同时，还能发现ALK融合基因具体位点、耐药突变以及其他驱动基因变异。分离探针标记的FISH、经中国NMPA批准的RT-qPCR、IHC技术平台和NGS技术均可以用于ALK融合基因检测，其他IHC检测平台可以成为ALK融合基因的初筛手段，建议采用FISH、RT-qPCR或NGS方法确认。在检测报告中需要注明检测方法、检测平台，FISH法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例。对患者和标本等信息的要求同EGFR基因突变检测部分。3. ROS1融合基因检测：ROS1融合基因检测方法有FISH、RT-qPCR和IHC。但ROS1 IHC结果不能直接指导临床用药。ROS1 IHC检测结果阳性的患者，需要进一步进行RT-qPCR或FISH检测确认。ROS1融合基因检测的具体方法详见《ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识》。4. RET融合基因检测：RET融合基因检测方法包括FISH、RT-qPCR、IHC和NGS，具体方法详见《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》。5. MET基因14号外显子跳跃突变：MET基因检测方法包括RT-qPCR、DNA-NGS或RNA-NGS等。具体检测方法详见《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》。6. BRAF基因突变检测：BRAF基因中BRAF V600的突变导致了第600位氨基酸的改变，对于这部分患者，联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的疗效较好。目前用于BRAF基因突变检测的常用方法有3种，ARMS-PCR、Sanger测序法（要求最大程度的肿瘤富集）和NGS。尽管一些学者已经使用并验证了上述方法，但是还需要更加广泛的验证。具体方法详见《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》。7. NTRK融合基因检测：NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，当NTRK基因与另外一个不相关的基因融合在一起时，TRK蛋白将处于持续活跃状态，引发下游信号通路永久性级联反应。与ALK融合基因检测方法类似，目前可用于NTRK融合基因的检测方法有4种，分别为FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。其中，NGS可以检测到大范围的变化，但是基于DNA的NGS可能对NTRK1和NTRK3融合基因的检测能力相对不足。8. KRAS基因突变检测：KRAS基因突变中最常见的突变位点是第12号外显子。目前用于KRAS基因突变检测的常用方法有3种，包括直接测序法、ARMS-PCR和NGS。9. HER-2基因突变检测：NSCLC患者HER-2基因突变主要发生在蛋白酪氨酸激酶结构域20号外显子的插入突变，HER-2基因突变检测可用ARMS-PCR或NGS等，具体检测方法详见《非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗实践专家共识》。10. MET基因扩增检测：MET基因位于人类7号染色体长臂上，MET基因扩增即MET拷贝数扩增，包括染色体多体和局部区域基因扩增。FISH是MET基因扩增的标准检测方法，NGS也可用于MET基因扩增的检测，具体检测方法详见《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》。11. PD-L1检测：PD-L1表达水平与PD-1/PD-L1单抗治疗的疗效相关。PD-L1检测标本类型可分为手术切除标本和活检标本，推荐的PD-L1检测方法为IHC。IHC检测PD-L1表达水平在临床推广及应用方面存在一定困难，如不同PD-1/PD-L1单抗需要不同的PD-L1 IHC试剂盒进行检测，不同的PD-L1 IHC检测试剂盒评价标准、阈值、检测平台有所差异等。美国FDA批准的PD-L1试剂盒包括22C3、28-8、SP263和SP142。中国NMPA已经分别批准上述PD-L1检测试剂盒上市。2022年3月11日，中国NMPA批准我国首款国产PD-L1伴随诊断试剂盒（PD-L1 E1L3N）上市，可以用于体外定性检测经4%中性甲醛固定石蜡包埋NSCLC组织切片中PD-L1蛋白的表达情况，用于辅助识别可以使用帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者。肺癌免疫治疗中的PD-L1检测请参考《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》。六肿瘤分期1. NSCLC：NSCLC的分期采用IASLC 2023年第9版分期标准。第9版分期标准中Ⅳ期肺癌的定义为任何T，任何N和M1a/b/c1/c2。M1a包括胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶出现独立性的单个或多个转移性癌结节，M1b包括胸腔外单个器官的孤立转移（包括单个非区域淋巴结转移），M1c1包括胸腔外单个器官的多发转移，M1c2包括胸腔外多个器官的多发转移。具体分期标准见表2。2. SCLC：SCLC的分期可以采用美国退伍军人协会肺癌研究组提出的局限期和广泛期分期方法。局限期为肿瘤局限于一侧胸腔、同侧肺门、双侧纵隔、同侧锁骨上区，并且除外恶性心包积液或恶性胸腔积液等情况，即所有肿瘤体积能够被一个放射野所包括。广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移。近年来，IASLC建议SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c1/c2），或者T3～4期（T3：肿瘤＞5 cm且≤7 cm；直接侵犯以下任何1个器官：胸壁、膈神经、心包；同一肺叶出现独立性的单个或多个癌性结节；符合以上任何1个条件即为T3期。T4：肿瘤＞7 cm；无论大小，侵犯以下任何1个器官：纵隔、膈肌、心脏、大血管、喉返神经、隆突、气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内独立性的单个或多个癌性结节）患者由于肺部多发癌性结节或肿瘤（癌性结节）体积太大而不能包含在1个可接受的照射野中，对于这部分T3～4期患者，治疗原则同广泛期患者。七治疗（一）治疗原则Ⅳ期肺癌采用以全身治疗为主的多学科综合治疗原则，根据患者的病理组织学类型、分子遗传学特征和体能状态制定个体化治疗方案，以期最大程度延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。1. Ⅳ期NSCLC的治疗：Ⅳ期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的多学科综合治疗。在一线治疗前应该首先获取肿瘤组织，明确病理组织学诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。对于驱动基因阳性患者，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、RET、MET基因变异阳性，一线治疗选择对应的靶向药物。靶向药物耐药后需要根据耐药机制和对应的循证医学证据选择后线治疗方案。对于驱动基因阴性或基因变异情况不明的患者，需要根据PD-L1表达状态分层治疗，若无PD-1/PD-L1治疗禁忌，一线选择PD-1/PD-L1单抗联合含铂两药方案治疗。若无法一线应用PD-1/PD-L1单抗，应该选择含铂两药方案化疗，合适的非鳞状NSCLC患者还可联合贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗。无法耐受铂类药物治疗的患者，可以考虑非铂方案化疗。一线治疗结束时无进展的非鳞状NSCLC患者可以考虑培美曲塞±贝伐珠单抗维持治疗。一线联合免疫治疗的患者，可以考虑免疫维持治疗。PD-L1阳性患者，一线治疗还可以选择PD-1/PD-L1单抗单药治疗。一线治疗进展的患者，需要根据一线治疗方案和患者全身状况充分权衡治疗利弊，选择无交叉耐药的后线治疗方案。治疗流程图见图1~3。2. 广泛期SCLC的治疗：广泛期SCLC采用以化疗为主的多学科综合治疗。无PD-1/PD-L1单抗治疗禁忌的患者，推荐以PD-1/PD-L1单抗、依托泊苷和铂类方案为基础的方案治疗。无法使用PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，可以选择依托泊苷和铂类方案治疗。治疗流程图见图4。（二）内科治疗1. Ⅳ期NSCLC的化疗临床问题 1Ⅳ期NSCLC患者的一线化疗药物包括什么？推荐意见 1对于晚期非鳞状NSCLC患者，一线化疗药物优先推荐培美曲塞+铂类（1类推荐）；对于晚期鳞状NSCLC患者，一线化疗药物优先推荐紫杉醇聚合物胶束+铂类（1类推荐）、紫杉醇脂质体+铂类（1类推荐）、紫杉醇（白蛋白结合型）+铂类（2B类推荐）。（1）一线化疗：一项Ⅲ期临床研究结果显示，对于非鳞状NSCLC患者，培美曲塞联合顺铂方案一线治疗的OS显著优于吉西他滨联合顺铂方案，并且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞联合顺铂应用于局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗。一项Ⅲ期临床研究结果显示，对于晚期肺鳞癌患者，紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂方案的客观缓解率（objective response rate， ORR）显著高于紫杉醇联合卡铂方案，而对于非鳞状NSCLC患者，两个方案的ORR相似；亚组分析结果显示，对于年龄＞70岁的患者，紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂方案较紫杉醇联合卡铂方案可显著延长中位OS。2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇（白蛋白结合型）与卡铂联合应用于晚期NSCLC患者的治疗。紫杉醇（白蛋白结合型）尚未获得中国NMPA批准用于晚期NSCLC患者的治疗。一项Ⅲ期临床研究结果显示，紫杉醇聚合物胶束联合顺铂方案较紫杉醇联合顺铂方案可显著提高全组、鳞癌亚组和非鳞癌亚组NSCLC患者的ORR，延长全组患者的中位无进展生存时间（progression-free survival， PFS），且无需抗过敏预处理，不良反应没有增加。2021年10月26日，中国NMPA批准注射用紫杉醇聚合物胶束上市，用于联合顺铂一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者。一项Ⅲ期临床研究结果显示，对于晚期鳞状NSCLC患者，紫杉醇脂质体联合顺铂方案较吉西他滨联合顺铂方案显示出相似的ORR、疾病控制率（disease control rate， DCR）、PFS和OS，但不良事件发生率更低。目前NSCLC患者常用的一线化疗方案见表3。（2）维持治疗：对一线化疗达到疾病控制（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）的Ⅳ期NSCLC患者，可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。可以用于同药维持治疗的化疗药物有培美曲塞（非鳞癌）、吉西他滨，换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌）。培美曲塞用于Ⅳ期非鳞状NSCLC换药维持治疗的研究结果显示，一线含铂两药方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长PFS和OS，Ⅳ期非鳞状NSCLC患者培美曲塞联合顺铂化疗后培美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长OS。培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗是否优于单药维持治疗目前研究结果不一致，详见后文抗血管生成治疗部分。临床问题 2Ⅳ期NSCLC患者的二线和（或）化疗药物包括什么？推荐意见 2对于含铂方案治疗进展的NSCLC患者，二线化疗药物优先推荐多西他赛（1类推荐）和培美曲塞（非鳞癌，1类推荐）。（3）二线和（或）三线化疗：TAX317研究结果显示，对于含铂方案治疗进展的NSCLC患者，多西他赛二线治疗较最佳支持治疗可显著延长中位OS。TAX320研究结果显示，对于含铂方案治疗进展的NSCLC患者，多西他赛二线治疗较长春瑞滨或异环磷酰胺显著提高ORR、26周PFS率和1年OS率。培美曲塞Ⅲ期临床研究结果显示，对于含铂方案治疗进展的NSCLC患者，培美曲塞二线治疗较多西他赛显示出相似的ORR、中位PFS和中位OS，但不良事件发生率更低。2. 广泛期SCLC的化疗临床问题 3广泛期SCLC患者的一线化疗药物包括什么？推荐意见 3对于广泛期SCLC患者，一线化疗药物推荐依托泊苷+顺铂/卡铂/洛铂（1类推荐）或伊立替康+顺铂/卡铂（1类推荐）。（1）一线化疗：SCLC的生物学特性不同于其他组织学类型的肺癌，诊断时局限期患者占1/3，广泛期患者占2/3。JCOG-9511研究结果显示，对于广泛期SCLC患者，伊立替康联合顺铂方案一线治疗较依托泊苷联合顺铂方案可显著延长中位OS，伊立替康联合顺铂方案的腹泻发生率更高，而依托泊苷联合顺铂方案的骨髓抑制发生率更高。而另外多项Ⅲ期临床研究结果显示，对于广泛期SCLC患者，伊立替康联合顺铂方案一线治疗较依托泊苷联合顺铂方案未能显著延长中位OS，两者疗效相当。一项Ⅲ期临床研究结果显示，对于广泛期SCLC患者，依托泊苷联合洛铂方案一线治疗与依托泊苷联合顺铂方案的中位PFS和中位OS无显著区别。SCLC常用的一线化疗方案见表4。临床问题 4广泛期SCLC患者的二线和（或）三线化疗药物包括什么？推荐意见 4对于≤6个月复发的SCLC患者，二线化疗药物推荐拓扑替康（1类推荐）、芦比替定（2A类推荐）、伊立替康（2A类推荐）、紫杉醇（2A类推荐）、多西他赛（2A类推荐）、吉西他滨（2A类推荐）、长春瑞滨（2A类推荐）、替莫唑胺（2A类推荐），也可以参加合适的临床试验；对于＞6个月复发的SCLC患者，二线化疗药物推荐原方案（1类推荐）、芦比替定（2A类推荐）、拓扑替康（2A类推荐）、伊立替康（2A类推荐），也可以参加合适的临床试验。（2）二线和（或）三线化疗：一项临床研究结果显示，对于一线含铂方案治疗结束≥60 d进展的SCLC患者，拓扑替康单药与环磷酰胺+多柔比星+长春新碱方案具有相似疗效，但拓扑替康单药治疗的症状改善率更高、3/4级血液学不良反应发生率更低。一项Ⅲ期临床研究结果显示，对于一线含铂方案治疗结束后＜90 d进展的SCLC患者，拓扑替康单药治疗较最佳支持治疗可显著延长中位OS。对于一线含铂方案治疗结束≥90 d进展的SCLC患者，口服和静脉输注拓扑替康的疗效相似。一项Ⅲ期临床研究结果显示，对于一线含铂方案治疗结束后＞90 d的SCLC患者，依托泊苷+卡铂方案再挑战治疗较拓扑替康可显著延长中位PFS。芦比替定是RNA聚合酶Ⅱ抑制剂，属于小分子细胞毒药物，一项Ⅱ期临床研究结果显示，芦比替定用于SCLC患者二线治疗的ORR为35.2%，中位PFS为3.5个月，中位OS为9.3个月；亚组分析结果显示，无化疗间歇期≥180 d的患者，ORR和中位OS分别为60%和16.2个月。2020年6月15日美国FDA加速批准芦比替定上市，用于治疗铂类化疗后疾病进展的SCLC患者，但是确证性Ⅲ期临床研究（ATLANTIS研究）的主要研究终点OS未能达到预设标准。一项在中国患者群体中开展的Ⅰ期桥接临床研究结果显示，对于含铂方案治疗进展的SCLC患者，芦比替定二线治疗的ORR为45.5%，DCR为90.9%，中位缓解持续时间（duration of response， DoR）为4.2个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为11.0个月。2024年12月3日，中国NMPA批准芦比替定上市，用于含铂化疗进展的转移性SCLC患者的治疗。一项Ⅲ期临床研究结果显示，对于一线含铂方案治疗进展的SCLC患者，伊立替康和拓扑替康疗效相似。Ⅱ期临床研究结果显示，对于复发难治的SCLC患者，紫杉醇治疗的ORR为23.8%和29%，替莫唑胺治疗的ORR为12%和20.3%，多西他赛治疗的ORR为25%，吉西他滨治疗的ORR为11.9%和13%，长春瑞滨治疗的ORR为12.5%。3. 抗血管生成药物治疗临床问题 5肺癌患者的抗血管生成药物治疗包括什么？推荐意见 5对于晚期非鳞状NSCLC患者，如无禁忌，一线抗血管生成药物治疗推荐重组人血管内皮抑素（联合长春瑞滨和顺铂，2A类推荐）和贝伐珠单抗（联合含铂两药，1类推荐）；一线治疗后无疾病进展患者的抗血管生成药物维持治疗推荐贝伐珠单抗（2A类推荐）；三线治疗推荐安罗替尼（1类推荐）。对于广泛期SCLC患者，一线抗血管生成药物治疗推荐安罗替尼（联合贝莫苏拜单抗、卡铂和依托泊苷，1类推荐）；三线治疗推荐安罗替尼（1类推荐）。（1）重组人血管内皮抑素：一项Ⅲ期临床研究结果显示，对于晚期NSCLC患者，长春瑞滨联合顺铂和重组人血管内皮抑素方案一线治疗较单纯长春瑞滨联合顺铂方案可显著提高ORR，延长中位至疾病进展时间，两组患者之间的不良反应差异无统计学意义。2006年7月24日CFDA批准重组人血管内皮抑素上市，联合长春瑞滨和顺铂用于晚期NSCLC患者的治疗。（2）贝伐珠单抗：ECOG 4599研究和BEYOND研究结果均显示，对于晚期非鳞状NSCLC患者，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长中位PFS和中位OS。2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗。2018年10月29日，基于国内多项贝伐珠单抗联合化疗用于晚期非鳞状NSCLC患者的回顾性真实世界研究结果，中国NMPA批准贝伐珠单抗与铂类为基础的联合化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗。AVAPERL、ECOG-ACRIN 5508和COMPASS（WJOG5610L）研究结果均显示，对于非鳞状NSCLC患者，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗治疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持能显著延长中位PFS，但OS差异无统计学意义。一项荟萃分析结果显示，培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗与培美曲塞单药或贝伐珠单抗单药对比，PFS（HR=0.74，95% CI：0.69～0.80，P＜0.00001）和OS（HR=0.91，95% CI：0.83～0.99，P=0.02）均显著延长；亚组分析结果显示，年龄＜65岁、美国东部肿瘤协作组体能状态评分0分、不吸烟患者的生存获益更显著。中国NMPA已经批准12款国产贝伐珠单抗生物类似药［QL1101（安可达®）、IBI305（达攸同®）、LY01008（博优诺®）、BP102（艾瑞妥®）、BAT1706（普贝希®）、MIL60（贝安汀®）、TAB008（朴欣汀®）、HLX04（汉贝泰®）、TQB2302（安倍斯®）、SCT510（安贝珠®）、安贝优®、SIBP04（生唯宁®）］上市。（3）安罗替尼：ALTER 0303研究结果显示，对于晚期NSCLC患者≥三线治疗，与安慰剂相比，安罗替尼治疗的PFS和OS显著延长。2018年5月9日中国NMPA批准安罗替尼上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。ALTER1202研究结果显示，对于既往接受过至少二线化疗的广泛期SCLC患者，与安慰剂相比，安罗替尼治疗可显著延长中位PFS和中位OS。2019年9月3日中国NMPA批准安罗替尼用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后疾病进展或复发的SCLC患者的治疗。ETER701研究结果显示，与安慰剂联合依托泊苷和卡铂相比，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、依托泊苷和卡铂显著延长了患者的中位PFS和OS。2024年5月9日中国NMPA批准贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC患者的一线治疗。4. EGFR-TKIEGFR基因敏感突变（19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变）在白种人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中的发生率约为23%。PIONEER研究结果显示，在亚裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突变（包含EGFR18、19、20和21外显子29个突变类型）发生率为51.4%，其中单纯敏感突变（18外显子G719X突变、19外显子缺失及21外显子L858R和L861Q突变）发生率为46.3%，其余为单纯耐药突变（20外显子T790M和S768I突变及20外显子插入突变）或耐药突变和敏感突变共存。中国人群单纯EGFR基因敏感突变发生率为46.7%。EGFR-TKI是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗选择，中国NMPA已经批准上市的EGFR-TKI见表5。临床问题 6EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗药物包括什么？推荐意见 6EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗推荐药物包括吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、奥希替尼+化疗、瑞厄替尼、瑞齐替尼、佐利替尼（伴脑转移患者）、利厄替尼、兰泽替尼+埃万妥单抗、阿美替尼+化疗（按照中国NMPA获批时间排序）（1类推荐），优先推荐第三代EGFR-TKI单药治疗、奥希替尼+化疗、兰泽替尼+埃万妥单抗（1类推荐），详见《表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌中国专家共识（2025版）》。EGFR L858R置换突变晚期NSCLC患者一线治疗推荐美凡厄替尼（1类推荐）。（1）一线治疗：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究结果均显示，对于EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者，与标准一线化疗方案相比，EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼）在PFS、生活质量和安全性方面都具有显著优势。ARCHER1050和FLAURA研究结果显示，达可替尼和奥希替尼较第一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）显著延长患者的PFS和OS。EVEREST研究结果显示，对于EGFR基因敏感突变阳性NSCLC伴脑转移患者，佐利替尼较吉非替尼或厄洛替尼可以显著延长中位PFS和中位颅内PFS。AENEAS、FURLONG、REZOR、SHC013-Ⅲ-01和利厄替尼一线治疗Ⅲ期临床研究结果均显示，阿美替尼、伏美替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼较吉非替尼一线治疗均显著延长EGFR基因敏感突变阳性患者的PFS。与吉非替尼相比，伏美替尼可以显著改善患者生活质量。贝福替尼Ⅲ期临床研究结果显示，贝福替尼一线治疗较埃克替尼可以显著延长EGFR基因敏感突变阳性患者的PFS。FLAURA2和AENEAS2研究结果显示，奥希替尼或阿美替尼+培美曲塞+铂类一线治疗较培美曲塞+铂类均可以显著延长EGFR基因敏感突变阳性患者的PFS。MARIPOSA研究结果显示，埃万妥单抗+兰泽替尼组用于EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的中位PFS和OS均较奥希替尼组显著延长。HDHY-MHTN-Ⅲ-1907研究结果显示，美凡厄替尼一线治疗EGFR L858R突变阳性晚期NSCLC患者的中位PFS较吉非替尼显著延长（药品说明书）。临床问题 7EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者的后线治疗药物包括什么？推荐意见 7EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者若一线应用第一/二代EGFR-TKI，疾病进展时建议重新进行肿瘤组织和（或）外周血基因检测。若EGFR T790M突变阳性，寡进展或颅内进展的患者可以继续原EGFR-TKI+局部治疗（2A类推荐），广泛进展的患者后线治疗推荐第三代EGFR-TKI，如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼治疗（1类推荐）；对于一线应用第一/二代EGFR-TKI治疗进展后无EGFR T790M突变和一线应用第三代EGFR-TKI的患者，寡进展或颅内进展的患者可以继续原EGFR-TKI+局部治疗（2A类推荐），广泛进展的患者二线治疗推荐信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂（非鳞癌，1类推荐）、依沃西单抗+培美曲塞+卡铂（非鳞癌，1类推荐）、埃万妥单抗+培美曲塞+卡铂（1类推荐）、芦康沙妥珠单抗（1类推荐）。对于EGFR-TKI治疗进展且伴有MET扩增的患者，二线治疗可以选择赛沃替尼+奥希替尼（1类推荐）。三线治疗推荐安罗替尼（1类推荐）、芦康沙妥珠单抗（2A类推荐）。也可以根据耐药机制尝试应用针对相应靶点的靶向药物治疗（3类推荐）。详见《表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌中国专家共识（2025版）》。（2）后线治疗：EGFR-TKI获得性耐药机制复杂，包括EGFR T790M基因突变、MET基因扩增、PI3K基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等。但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚，因此，建议患者在疾病进展时应该再次进行肿瘤组织活检，并进行病理组织学诊断和相关基因检测，据此选择合适的治疗。AURA3研究结果显示，奥希替尼较单纯化疗治疗继发EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者可以显著提高ORR（71%和31%，P＜0.001）、延长中位PFS（10.1和4.4个月，P＜0.001）。APOLLO研究结果显示，阿美替尼用于第一/二代EGFR-TKI治疗后进展后EGFR T790M阳性晚期NSCLC的ORR为68.9%，中位PFS为12.3个月。伏美替尼用于第一/二代EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性或原发EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者的ORR为 76.7%和74.1%，中位PFS为11.1和9.6个月。贝福替尼75～100 mg用于第一/二代EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者的ORR为67.6%，中位PFS为16.6个月。瑞齐替尼用于第一/二代EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M阳性或原发EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者的ORR为59.3%和64.6%，DCR为91.3%和89.8%，中位PFS为9.7和12.2个月，中位OS为23.9个月。瑞厄替尼用于第一/二代EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M阳性或原发EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者的ORR为60.4%，中位PFS为12.6个月。利厄替尼用于第一/二代EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M阳性或原发EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者的ORR为68.8%，中位PFS为11.0个月。ORIENT-31研究结果显示，对于EGFR-TKI耐药后的晚期非鳞状NSCLC患者，信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药+培美曲塞+顺铂对比培美曲塞+顺铂化疗治疗可以显著延长中位PFS（7.2和4.3个月，P＜0.001）；信迪利单抗+培美曲塞+顺铂相比培美曲塞+顺铂化疗也可以显著延长PFS（5.5和4.3个月，P=0.016）。HARMONi-A研究结果显示，对于EGFR-TKI耐药后的晚期非鳞状NSCLC患者，依沃西单抗+培美曲塞+卡铂较安慰剂+培美曲塞+卡铂可以显著延长中位PFS（7.1和4.8个月，P＜0.001）。MARIPOSA-2研究结果显示，对于奥希替尼耐药的晚期NSCLC患者，埃万妥单抗+培美曲塞+卡铂较培美曲塞+卡铂可以显著延长中位PFS（6.3和4.2个月，P＜0.001）。SKB264-Ⅲ-09研究结果显示，对于EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，芦康沙妥珠单抗较培美曲塞+铂类可以显著延长中位PFS和中位OS（药品说明书）。SACHI研究结果显示，对于EGFR-TKI治疗进展且伴有MET扩增的NSCLC患者，赛沃替尼+奥希替尼治疗较化疗可显著延长中位PFS。ALTER 0303研究亚组分析结果显示，对于EGFR基因突变阳性、至少接受过1种EGFR-TKI治疗和1种系统化疗的晚期NSCLC患者，安罗替尼较安慰剂可显著延长中位PFS和中位OS。对于EGFR-TKI和含铂方案治疗进展的晚期NSCLC患者，芦康沙妥珠单抗较多西他赛可显著改善ORR、延长中位PFS。5. ALK-TKIALK融合基因是肺癌另一个重要治疗靶点。在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发生率为5%。中国NSCLC患者的发生率为3%。中国NMPA已经批准上市的ALK-TKI见表6。临床问题 8ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗药物包括什么？推荐意见 8ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者一线治疗推荐药物包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克和地罗阿克（按照获得中国NMPA 批准上市时间排序）。优先推荐阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克和地罗阿克（1类推荐），详见《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025版）》。（1）一线治疗：克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1014和PROFILE1029研究结果均显示，对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼一线治疗较培美曲塞联合铂类方案可以显著延长中位PFS。ASCEND-4研究结果显示，对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，一线应用塞瑞替尼较培美曲塞联合铂类方案可以显著延长中位PFS。ALEX、ALESIA和J-ALEX研究结果均显示，对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，阿来替尼一线治疗较克唑替尼可以显著延长中位PFS。eXalt3研究结果显示，对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，恩沙替尼一线治疗较克唑替尼可以显著延长中位PFS。ALTA-1L研究结果显示，对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，布格替尼一线治疗较克唑替尼可以显著延长中位PFS。CROWN研究结果显示，对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，洛拉替尼一线治疗较克唑替尼可以显著延长中位PFS。INSPIRE研究结果显示，对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，伊鲁阿克一线治疗较克唑替尼可以显著延长中位PFS。依奉阿克Ⅲ期临床研究结果显示，对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，依奉阿克一线治疗较克唑替尼可以显著延长中位PFS。XZP-3621-3001研究结果显示，对于初治的ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，地罗阿克一线治疗较克唑替尼可以显著延长中位PFS（药品说明书）。临床问题 9ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的后线治疗药物包括什么？推荐意见 9一线治疗后进展的ALK融合基因阳性NSCLC患者推荐再次进行肿瘤组织基因和/或外周血基因检测，以明确耐药机制。克唑替尼治疗进展的患者，若为颅外寡进展，可以在克唑替尼基础上联合局部治疗（2A类推荐），也可以更换为新一代ALK-TKI治疗（1类推荐）；若为颅内进展或颅外广泛进展，建议更换为新一代ALK-TKI治疗（1类推荐）。新一代ALK-TKI包括塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克。优先推荐塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼。新一代ALK-TKI治疗进展的患者，若为寡进展，可以在原ALK-TKI基础上联合局部治疗（2A类推荐）；若为广泛进展，建议化疗或参加合适的临床试验，后续靶向治疗仍在探索阶段，可以在结合循证医学证据和权衡利弊后进行个体化选择（3类推荐），详见《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025版）》。（2）后线治疗：ASCEND-2研究结果显示，对于克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC患者，塞瑞替尼治疗的ORR和中位PFS分别为38.6%和5.7个月。ASCEND-5研究结果显示，对于克唑替尼和化疗耐药的ALK融合基因阳性NSCLC患者，塞瑞替尼较化疗可以显著延长中位PFS（5.4和1.6个月，P＜0.001）。NP28673和NP28761研究结果显示，对于克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC患者，阿来替尼治疗的ORR为51.3%，中位PFS为8.3个月。ASCEND-9研究结果显示，对于阿来替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC患者，塞瑞替尼治疗的ORR为25%，中位PFS为3.7个月。ALUR 研究结果显示，对于克唑替尼和化疗耐药的ALK融合基因阳性NSCLC患者，阿来替尼较化疗可以显著延长中位PFS（10.9和1.4个月，P＜0.001）。恩沙替尼治疗克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床研究结果显示，ORR为52%，颅内病灶ORR为70%，中位PFS为9.6个月。布格替尼的Ⅱ期临床研究将克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC患者分为A、B两组，A组布格替尼90 mg，1次/d，B组连续7 d布格替尼90 mg后，增至180 mg，1次/d。结果显示，A组ORR为45%，B组ORR为54%；A组中位PFS为9.2个月，B组中位PFS为15.6个月；基线伴脑转移颅内病灶的患者，A组ORR为42%，B组ORR为67%。J-ALTA研究结果显示，对于阿来替尼±克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC患者，布格替尼的ORR为34%，中位PFS为7.3个月。ALTA-2研究结果显示，对于阿来替尼和塞瑞替尼耐药后的ALK融合基因阳性NSCLC患者，布格替尼治疗的ORR为26.2%，中位PFS为3.8个月。伊鲁阿克Ⅰ期临床研究剂量扩展阶段ALK融合基因阳性NSCLC患者的ORR为56.6%，既往应用克唑替尼进展患者的ORR为45.7%，既往未应用过ALK-TKI患者的ORR为76.3%。Ⅱ期临床研究结果显示，伊鲁阿克用于克唑替尼耐药后的ALK融合基因阳性NSCLC患者的ORR为67.8%，DCR为96.6%，中位PFS为14.3个月。洛拉替尼Ⅱ期临床研究结果显示，对于克唑替尼±化疗耐药后的ALK融合基因阳性NSCLC患者，洛拉替尼的ORR为69.5%～70.1%；对于除克唑替尼之外一种ALK-TKI耐药（±克唑替尼和化疗）患者，洛拉替尼的ORR为47.6%；对于除克唑替尼之外一种ALK-TKI±化疗耐药患者，洛拉替尼的ORR为32.1%；对于2～3种ALK-TKI±化疗耐药患者，洛拉替尼的ORR为38.7% 。6. 罕见靶点的靶向治疗临床问题 10ROS1融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗药物包括什么？推荐意见 10对于ROS1-TKI初治的ROS1融合基因阳性NSCLC患者，优先推荐克唑替尼、恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼和他雷替尼（2A类推荐）（按照中国NMPA批准上市时间排序）；对于ROS1-TKI经治的ROS1融合基因阳性NSCLC患者，优先推荐恩曲替尼、瑞普替尼和他雷替尼（2A类推荐）（按照中国NMPA批准上市时间排序）。（1）ROS1融合基因：ROS1融合基因在不吸烟的肺腺癌患者中发生率为3.4% 。中国NMPA已经批准上市的ROS1-TKI见表7。对于化疗进展后的ROS1融合基因阳性NSCLC患者，克唑替尼的ORR为72%，PFS为19.3个月。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研究的汇总分析结果显示，对于初治或经治ROS1融合基因阳性NSCLC患者，恩曲替尼的ORR为77.0%，中位PFS为19.0个月，中位DoR为24.6个月，颅内ORR为55.0%。安奈克替尼Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示，对于既往未接受或接受过化疗的晚期或转移性ROS1融合基因阳性NSCLC患者，安奈克替尼的ORR为80.2%，中位PFS为16.5个月，中位DoR为20.3个月。TRIDENT-1研究结果显示，对于ROS1-TKI初治ROS1融合基因阳性NSCLC患者，瑞普替尼160 mg 剂量组的ORR为79%，中位PFS为35.7个月，中位DoR为34.1个月；对于接受过1种ROS1-TKI治疗但未接受过化疗的ROS1融合基因阳性NSCLC患者，ORR为38%，中位PFS为9个月，中位DoR为14.8个月。TRUST-Ⅰ和TRUST-Ⅱ研究汇总分析结果显示，对于ROS1-TKI初治ROS1融合基因阳性NSCLC患者，他雷替尼的ORR为92%，颅内ORR为76%；对于接受过1种ROS1-TKI治疗的患者，他雷替尼的ORR为54%，颅内ORR为63%。临床问题 11RET融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗药物包括什么？推荐意见 11对于初治RET融合基因阳性NSCLC患者，推荐普拉替尼（2A类推荐）和塞普替尼（1类推荐）（按照中国NMPA批准上市时间排序）；对于经治RET融合基因阳性NSCLC患者，推荐塞普替尼（2A类推荐）和普拉替尼（2A类推荐）（按照中国NMPA批准上市时间排序）。（2）RET融合基因：RET基因融合在NSCLC患者的发生率为2.0%。中国NMPA已经批准上市的RET-TKI见表7。ARROW研究结果显示，对于初治RET融合基因阳性NSCLC患者，普拉替尼的ORR为70%，中位PFS为9.1个月；对于含铂方案治疗进展的RET融合基因阳性NSCLC患者，普拉提尼的ORR为61%，中位PFS为17.1个月。LIBRETTO-001研究结果显示，对于初治RET融合基因阳性NSCLC患者，塞普替尼的ORR为83%，中位PFS为22.0个月；对于含铂方案治疗进展的RET融合基因阳性NSCLC患者，塞普替尼的ORR为62%，中位PFS为26.2个月。LIBRETTO-431研究结果显示，对于初治RET融合基因阳性NSCLC患者，塞普替尼一线治疗较帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（24.8和11.2个月，P＜0.001）。临床问题 12MET基因14号外显子跳跃突变阳性晚期NSCLC患者的治疗药物包括什么？推荐意见 12对于初治MET基因14号外显子跳跃突变阳性NSCLC患者，推荐赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼和卡马替尼（2A类推荐）（按照中国NMPA批准上市时间排序）；对于经治MET基因14号外显子跳跃突变阳性NSCLC患者，推荐赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼（2A类推荐）（按照中国NMPA批准上市时间排序）。（3）MET基因14号外显子跳跃突变：MET基因14号外显子跳跃突变在NSCLC患者的发生率为3%～4%。中国NMPA已经批准上市的MET-TKI见表7。赛沃替尼Ⅱ期临床研究结果显示，对于不适合含铂标准治疗方案或含铂标准治疗方案进展的MET基因14号外显子跳跃突变阳性晚期肺肉瘤样癌或其他类型的NSCLC患者，赛沃替尼治疗的ORR为49.2%，DCR为93.4%，中位PFS和中位OS分别为6.8和12.5个月。赛沃替尼Ⅲb期临床研究结果显示，对于初治MET基因14号外显子跳跃突变阳性NSCLC患者，赛沃替尼治疗的ORR为62%，DCR为92%，中位PFS为13.7个月。GLORY研究结果显示，对于初治MET基因14号外显子跳跃突变NSCLC患者，谷美替尼治疗的ORR为71%，DCR为89%，中位PFS为11.7个月；对于至少接受过1种全身治疗（不包括MET抑制剂）的患者，谷美替尼治疗的ORR为60%，DCR为77%，中位PFS为7.6个月。KUNPENG研究结果显示，对于MET基因14号外显子跳跃突变阳性晚期NSCLC初治患者，伯瑞替尼治疗的ORR为77.1%，DCR为97.1%，中位PFS为14.5个月；对于经治患者，伯瑞替尼治疗的ORR为70.6%，DCR为94.1%，中位PFS为7.7个月。VISION研究结果显示，对于初治或经治MET基因14号外显子跳跃突变阳性晚期NSCLC患者，特泊替尼治疗的ORR为46%，DCR为65.7%，中位PFS为8.5个月。GEOMETRY mono-1研究结果显示，对于MET基因14号外显子跳跃突变阳性NSCLC初治患者，卡马替尼治疗的ORR为68%，DCR为96%，中位PFS为12.4个月；对于既往接受过1～2种全身治疗的患者，卡马替尼治疗的ORR为41%，DCR为78%，中位PFS为5.4个月。临床问题 13BRAF V600E基因突变阳性晚期NSCLC患者的治疗药物包括什么？推荐意见 13对于BRAF V600E基因突变阳性的NSCLC患者，推荐达拉非尼联合曲美替尼治疗（2A类推荐）。（4）BRAF V600基因突变：BRAF基因突变在NSCLC患者的发生率为2%，其中不到一半的患者为BRAF V600突变。中国NMPA已经批准上市用于BRAF V600基因突变阳性NSCLC患者的治疗药物见表7。一项Ⅱ期临床研究结果显示，对于初治BRAF V600E突变阳性晚期NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗的ORR为64%，DCR为75%，中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月。对于中国初治或经治BRAF V600E突变阳性晚期NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼的ORR为75%，DCR为95%。临床问题 14NTRK融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗药物包括什么？推荐意见 14对于NTRK融合基因阳性NSCLC患者，一线治疗推荐参考驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗；后线治疗推荐拉罗替尼和恩曲替尼（2A类推荐）（按照中国NMPA批准上市时间排序）。（5）NTRK融合基因：NTRK基因融合在肺癌等实体瘤中的发生率＜1%。中国NMPA已经批准上市用于NTRK融合基因阳性患者的治疗药物见表7。对于经治NTRK融合基因阳性的实体瘤患者，拉罗替尼的ORR为75%，其中，肺癌患者的ORR为73%，中位PFS为35.4个月，中位OS为40.7个月。159例NTRK融合基因阳性实体瘤患者的汇总研究结果显示，ORR为79%，中位PFS为28.3个月，中位OS为44.4个月。其中，肺癌患者的ORR为75%。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研究的汇总结果显示，对于经治NTRK融合基因阳性实体瘤患者，恩曲替尼治疗的ORR为64.5%，中位DoR为27.1个月，中位PFS为20.8个月。临床问题 15EGFR基因20号外显子插入突变阳性晚期NSCLC患者的治疗药物包括什么？推荐意见 15对于EGFR基因20号外显子插入突变阳性NSCLC患者，一线治疗推荐埃万妥单抗+培美曲塞+铂类（1类推荐），无法耐受含铂方案治疗的患者，一线治疗可以选择舒沃替尼（2A类推荐）；后线治疗推荐舒沃替尼（2A类推荐）。（6）EGFR基因20号外显子插入突变：EGFR基因20号外显子插入突变在中国NSCLC患者的发生率为1.3%。中国NMPA已经批准上市用于EGFR基因20号外显子插入突变阳性NSCLC患者的治疗药物见表7。WU-KONG6研究结果显示，对于既往接受过含铂化疗的EGFR基因20号外显子插入突变阳性晚期NSCLC患者，舒沃替尼治疗的ORR为61%。WU-KONG1B研究结果显示，对于既往接受过含铂化疗的EGFR基因20号外显子插入突变阳性晚期NSCLC患者，舒沃替尼治疗的ORR为53.3%。WU-KONG1/15研究汇总分析结果显示，对于初治EGFR基因20号外显子插入突变阳性晚期NSCLC患者，舒沃替尼一线治疗的ORR为73.1%。PAPILLON 研究结果显示，对于初治EGFR基因20号外显子插入突变阳性晚期NSCLC患者，埃万妥单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗较单纯培美曲塞和铂类可以显著延长中位PFS（11.4和6.7个月，P＜0.001）。临床问题 16KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC患者的治疗药物包括什么？推荐意见 16对于KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC，一线治疗推荐参考驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗；后线治疗推荐氟泽雷塞、格索雷塞和戈来雷塞（2A类推荐）（按照中国NMPA批准上市时间排序）。（7）KRAS G12C基因突变：KRAS G12C突变在亚洲NSCLC患者的发生率为1.4%～4.3%。中国NMPA已经批准上市用于KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的治疗药物见表7。Ⅱ期临床研究结果显示，对于既往接受过标准治疗方案后进展的KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC患者，氟泽雷塞的ORR为49.1%，DCR为90.5%，中位PFS为9.7个月；对于PD-1单抗和含铂方案治疗失败或不耐受的KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC患者，格索雷塞的ORR为49.6%，DCR为88.6%，中位DoR为12.78个月，中位PFS为7.56个月；对于ICI和含铂方案治疗失败的KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC患者，戈来雷塞的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。临床问题 17HER-2基因突变阳性晚期NSCLC患者的治疗药物包括什么？推荐意见 17对于HER-2基因突变阳性晚期NSCLC，一线治疗推荐参考驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗；后线治疗推荐德曲妥珠单抗、瑞康曲妥珠单抗和宗艾替尼（2A类推荐）（按照中国NMPA批准上市时间排序）。（8）HER-2基因突变：HER-2基因突变在NSCLC患者的发生率为1.7%。中国NMPA已经批准上市用于HER-2基因突变阳性NSCLC患者的治疗药物见表7。DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05研究结果显示，对于既往含铂方案治疗进展的HER-2基因突变阳性NSCLC患者，德曲妥珠单抗5.4 mg/kg剂量组的ORR为49%和58.3%，DCR为91.7%和93.1%，中位DoR为9.0和16.8个月，中位PFS为9.9和10.8个月。HORIZON-Lung研究结果显示，对于不耐受PD-1/PD-L1联合铂类方案或PD-1/PD-L1联合铂类方案治疗进展的HER-2基因突变阳性NSCLC患者，瑞康曲妥珠单抗的ORR为73%，DCR为98.9%，中位PFS为11.5个月。Beamion LUNG-1研究结果显示，对于HER-2酪氨酸激酶结构域突变、既往接受过治疗的晚期NSCLC患者，宗艾替尼的ORR为71%，中位DoR为14.1个月，中位PFS为12.4个月；对于HER-2酪氨酸激酶结构域突变、既往接受过HER-2抗体-偶联药物治疗的晚期NSCLC患者，宗艾替尼的ORR为42%，中位DoR和中位PFS数据尚未成熟；对于HER-2非酪氨酸激酶结构域突变、既往接受过治疗的晚期NSCLC患者，宗艾替尼的ORR为30%，中位DoR和中位PFS数据尚未成熟。临床问题 18MET基因扩增阳性晚期NSCLC患者的治疗药物包括什么？推荐意见 18对于MET基因扩增阳性晚期NSCLC患者，推荐伯瑞替尼治疗（2A类推荐），对于EGFR基因突变阳性经EGFR-TKI治疗后进展的伴MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者，推荐赛沃替尼联合奥希替尼治疗（1类推荐）。（9）MET基因扩增：MET基因扩增在NSCLC患者的发生率为1%～5%。中国NMPA已经批准上市用于MET基因扩增NSCLC患者的治疗药物见表7。KUNPENG研究结果显示，对于初治MET基因扩增阳性NSCLC患者，伯瑞替尼的ORR为49.1%，DoR为12.1个月，中位PFS为8.3个月，中位OS为15.5个月；对于既往含铂方案治疗进展的MET基因扩增阳性NSCLC患者，伯瑞替尼的ORR为48.5%，DoR为11.0个月，中位PFS为6.2个月，中位OS为11.7个月（药品说明书）。SACHI研究结果显示，对于EGFR-TKI治疗进展且伴有MET扩增的NSCLC患者，赛沃替尼+奥希替尼治疗较化疗可显著延长中位PFS。尽管中国NMPA已批准多款针对上述罕见基因变异的相应靶向药物上市，但很多药物研究证据尚不充分，尤其是针对亚裔患者人群，因此在临床工作中仍需要结合患者实际情况选择药物，并鼓励患者参加合适的临床试验。此外，针对其他靶点的靶向药物临床试验正在进行中。中国NMPA已经批准上市的针对其他靶点的靶向药见表7。7. 免疫治疗ICI改变了Ⅳ期肺癌患者的治疗格局。PD-1单抗包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗和派安普利单抗等，PD-L1单抗包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗和贝莫苏拜单抗等，双特异性抗体有依沃西单抗。中国NMPA已经批准上市的治疗晚期肺癌的ICI见表8。临床问题 19驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线免疫单药治疗药物包括什么？推荐意见 19对于PD-L1 肿瘤阳性评分（tumor positive score， TPS）≥1%、驱动基因阴性晚期NSCLC患者，一线治疗推荐帕博利珠单抗单药、依沃西单抗单药（1类推荐）；对于PD-L1 肿瘤细胞（tumor cell， TC）≥50%或免疫细胞（immune cell，IC）≥10%、驱动基因阴性晚期NSCLC患者，一线治疗推荐阿替利珠单抗单药治疗（1类推荐）。（1）NSCLC一线免疫单药治疗：KEYNOTE-024 研究结果显示，对于PD-L1 TPS≥50%（22C3抗体）且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗单药一线治疗的PFS和OS显著优于标准含铂两药方案化疗。KEYNOTE-042研究结果显示，对于PD-L1 TPS≥1%（22C3抗体）并且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗单药一线治疗的OS显著优于标准含铂两药方案化疗。IMPOWER 110研究结果显示，对于PD-L1高表达（TC≥50%或IC≥10%，SP142抗体或SP263抗体）并且驱动基因阴性晚期NSCLC患者，阿替利珠单抗一线治疗的PFS和OS均显著优于标准含铂两药方案化疗。HARMONi-2研究结果显示，对于PD-L1 TPS≥1%并且驱动基因阴性晚期NSCLC患者，依沃西单抗单药一线治疗较帕博利珠单抗单药可显著延长中位PFS。临床问题 20驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线免疫联合治疗药物包括什么？推荐意见 20对于驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC患者，一线治疗推荐培美曲塞+铂类联合帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗、阿替利珠单抗或舒格利单抗，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（1类推荐）；对于驱动基因阴性晚期鳞状NSCLC患者，一线治疗推荐紫杉醇+卡铂联合卡瑞利珠单抗、派安普利单抗或舒格利单抗，紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂联合帕博利珠单抗，紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类联合替雷利珠单抗，白蛋白紫杉醇+卡铂联合斯鲁利单抗，吉西他滨+铂类联合信迪利单抗，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（1类推荐）。（2）NSCLC一线免疫联合治疗：KEYNOTE-189 和KEYNOTE-407研究结果显示，无论是非鳞状NSCLC还是鳞状NSCLC患者，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗较单纯化疗均可以显著延长中位PFS和OS，且与PD-L1表达状态无关。CameL和CameL-Sq研究结果显示，无论非鳞状NSCLC还是鳞状NSCLC患者，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗较单纯化疗均可以显著延长中位PFS。RATIONALE 304和RATIONALE 307研究结果显示，无论非鳞状NSCLC还是鳞状NSCLC患者，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗较单纯化疗均可以显著延长中位PFS。ORIENT-11研究和ORIENT-12研究结果显示，无论非鳞状NSCLC还是鳞状NSCLC患者，信迪利单抗联合化疗一线治疗较单纯化疗均可以显著延长中位PFS。CHOICE-01研究结果显示，对于晚期NSCLC患者，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗较单纯化疗可以显著延长中位PFS和中位OS，但OS获益只存在于非鳞状NSCLC亚组中。ASTRUM-002和ASTRUM-004研究结果显示，无论非鳞状NSCLC还是鳞状NSCLC患者，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗较单纯化疗可以显著延长患者的中位PFS和OS。AK105-302研究结果显示，对于晚期鳞状NSCLC患者，派安普利单抗联合化疗一线治疗较单纯化疗可以显著延长中位PFS。IMPOWER 132研究结果显示，对于非鳞状NSCLC患者，阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗较单纯化疗可以显著延长中位PFS。GEMSTONE-302研究结果显示，无论是非鳞状NSCLC还是鳞状NSCLC患者，舒格利单抗联合化疗一线治疗较单纯化疗均可以显著延长中位PFS和中位OS。CheckMate-227研究结果显示，对于NSCLC患者，无论PD-L1表达如何，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较含铂两药方案化疗可显著延长中位OS。中国桥接研究（CheckMate-227 CHESS）结果显示，对于PD-L1≥1%的NSCLC患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较含铂两药方案化疗可显著延长中位OS。临床问题 21驱动基因阴性晚期NSCLC患者的后线免疫治疗药物包括什么？推荐意见 21对于一线治疗未曾使用过PD-1/PD-L1单抗、既往含铂方案治疗进展的驱动基因阴性晚期NSCLC患者，后线免疫治疗药物推荐纳武利尤单抗（2A类推荐）、替雷利珠单抗（2A类推荐）、帕博利珠单抗（2B类推荐）、阿替利珠单抗（2B类推荐）、信迪利单抗（2B类推荐）。（3）NSCLC后线免疫治疗：CheckMate017、CheckMate057和CheckMate078研究结果显示，无论晚期非鳞状NSCLC还是鳞状NSCLC患者，纳武利尤单抗二线治疗均较多西他赛显著延长患者的OS。KEYNOTE-010研究结果显示，对于含铂方案治疗进展、PD-L1阳性的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗单药治疗较多西他赛可显著延长中位OS。OAK研究结果显示，对于含铂方案治疗进展的晚期NSCLC患者，阿替利珠单抗较多西他赛可显著延长中位OS。目前帕博利珠单抗和阿替利珠单抗在中国尚无晚期NSCLC患者后线治疗的适应证。RATIONALE 303研究结果显示，对于含铂方案治疗进展后的晚期NSCLC患者，替雷利珠单抗较多西他赛可以显著延长中位OS。ORIENT-3研究结果显示，对于含铂方案治疗进展后的晚期NSCLC患者，信迪利单抗较多西他赛可以显著延长中位OS 。目前信迪利单抗在中国尚无晚期NSCLC患者后线治疗的适应证。临床问题 22广泛期SCLC患者的免疫治疗药物包括什么？推荐意见 22对于广泛期SCLC患者，一线治疗推荐阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂，4周期治疗后阿替利珠单抗维持治疗；度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂，4周期治疗后度伐利尤单抗维持治疗；斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂，4周期治疗后斯鲁利单抗维治疗；阿得贝利单抗+依托泊苷+卡铂，4～6周期治疗后阿得贝利单抗维持治疗；贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂，4周期治疗后贝莫苏拜单抗联合安罗替尼维持治疗；特瑞普利单抗+依托泊苷+顺铂/卡铂，4～6周期治疗后特瑞普利单抗维持治疗；替雷利珠单抗+依托泊苷+顺铂/卡铂，4周期治疗后替雷利珠单抗维持治疗（1类推荐）。（4）广泛期SCLC患者免疫治疗：IMPOWER133 研究结果显示，对于广泛期SCLC患者，阿替利珠单抗联合依托泊苷和卡铂一线治疗较依托泊苷和卡铂可以显著延长中位PFS和OS。CASPIAN研究结果显示，对于广泛期SCLC患者，度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类一线治疗较依托泊苷和铂类可显著延长中位OS。CAPSTONE-1研究结果显示，对于广泛期SCLC患者，阿得贝利单抗联合依托泊苷和卡铂一线治疗较依托泊苷和卡铂可以显著延长中位PFS和中位OS。ASTRUM-005研究结果显示，对于广泛期SCLC患者，斯鲁利单抗联合依托泊苷和卡铂一线治疗较依托泊苷和卡铂可以显著延长中位OS。ETER701研究结果显示，对于广泛期SCLC患者，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、依托泊苷和卡铂一线治疗较依托泊苷和卡铂可以显著延长中位PFS和OS。EXTENTORCH研究结果显示，对于广泛期SCLC患者，特瑞普利单抗联合依托泊苷和卡铂或顺铂一线治疗较依托泊苷和卡铂或顺铂可以显著延长中位PFS和OS。RATIONALE 312研究结果显示，对于广泛期SCLC患者，替雷利珠单抗联合依托泊苷和顺铂或卡铂一线治疗较依托泊苷和顺铂或卡铂方案可以显著延长中位PFS和OS。对于在一线治疗时仅接受化疗的广泛期SCLC患者，在二线治疗时进行了派安普利单抗联合安罗替尼的早期临床研究。（5）免疫治疗中应该注意的问题：患者在接受免疫治疗时可能出现免疫相关不良反应，这些不良反应的发生率和严重程度总体低于传统化疗，但有时不良反应比较危重，如免疫相关的肺不良反应、心脏不良反应和肝脏不良反应等。所以使用ICI治疗过程中应该全程注意对免疫相关不良反应的管控，具体可参照癌症免疫治疗学会、欧洲肿瘤内科学会或美国临床肿瘤学联合美国国立综合癌症网络发布的相关指南。免疫治疗不断更新肺癌治疗的策略和理念，但同时也存在诸多挑战，如疗效标志物的选择、不同ICI药物的选择、治疗方案的选择、治疗时机和顺序安排、假性进展和超进展的判断、不良反应的防控以及如何克服耐药等都需要不断探索和研究。ICI疗效标志物的选择目前正处于积极探索。ICI的具体用药方法见表9。（三）外科治疗Ⅳ期NSCLC化疗、靶向治疗和免疫治疗效果好的患者，残存病灶可考虑手术切除。对于孤立性转移的Ⅳ期NSCLC患者，应该采取适当的有针对性的治疗措施。部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的Ⅳ期NSCLC患者可行手术治疗。单发性脑转移患者可能会从手术治疗中获益，术后可以给予全脑放疗（whole brain radiation therapy， WBRT）或立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery， SRS）治疗。对于有孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变可以考虑切除。以下为不同器官寡转移外科手术参与的多学科协作团队（multi-disciplinary team，MDT）治疗推荐。1. NSCLC脑寡转移的外科治疗：（1）原发肿瘤为可切除肺癌，同时性肺癌脑寡转移为孤立性转移者；（2）肺原发肿瘤为可切除肺癌，同时性脑寡转移为巨大转移瘤伴严重颅内高压者；（3）肺原发肿瘤切除后，异时性脑寡转移为孤立性转移，经过系统检查评估，其他部位没有肿瘤复发，能够耐受颅内单发寡转移瘤切除者；（4）肺原发肿瘤切除后，发生异时性孤立性脑寡转移，经过系统检查评估，其他部位没有肿瘤复发，内科治疗疗效不佳伴颅内高压的异时性脑寡转移。2. 肾上腺寡转移的NSCLC施行外科手术：（1）同时性同侧NSCLC肾上腺寡转移，原发肺癌为可切除肺癌，可以在切除原发肺癌的同时，一期同时切除同侧同时性肾上腺寡转移；（2）施行完全性原发肺癌切除术后，发生孤立性异时性肾上腺寡转移，经系统评估没有其他部位肿瘤复发转移者，施行异时性肾上腺寡转移瘤切除；（3）同时性对侧NSCLC肾上腺寡转移，切除原发肺癌后1个月，经系统评估没有其他部位肿瘤复发转移者，二期切除对侧同时性肾上腺寡转移；（4）施行完全性原发肺癌切除术后，发生双侧异时性肾上腺寡转移，经系统评估没有其他部位肿瘤复发转移者，施行异时性双侧肾上腺寡转移瘤切除。3. NSCLC骨寡转移的外科治疗：（1）NSCLC骨寡转移原则上不推荐外科治疗，而推荐内科MDT治疗；（2）下列NSCLC骨寡转移可以考虑外科治疗：①原发肺癌完全性切除后发生的异时性、单部位、单转移灶的骨寡转移，经系统评估没有其他部位肺癌转移；②原发肺癌完全切除后发生的异时性骨孤寡转移，骨寡转移部位为下肢负重部位者，例如下肢股骨、胫骨，经系统评估没有其他部位肺癌转移；③原发肺癌完全切除后发生的异时性骨孤寡转移导致严重骨相关事件（skeletal related events，SRE）者，例如脊柱骨寡转移伴脊髓压迫，经系统评估没有其他部位肺癌转移者。4. NSCLC肺寡转移的外科治疗：（1）可切除的NSCLC伴同侧同时性肺寡转移者，同期切除原发性肺癌和同侧同时性肺寡转移瘤；（2）可切除的NSCLC伴对侧同时性肺寡转移者，首先切除原发性肺癌，分期切除对侧同时性肺寡转移瘤；（3）原发肿瘤切除后的同侧异时性肺寡转移，经系统评估患者没有其他部位肿瘤复发转移，能够耐受同侧肺寡转移瘤切除者；（4）原发肿瘤切除后的对侧异时性肺寡转移，经系统评估患者没有其他部位肿瘤复发转移，能够耐受对侧肺寡转移瘤切除者。（四）放射治疗Ⅳ期肺癌放射治疗主要包括姑息性放疗、预防性放疗和潜在根治性放疗等。适应证包括：（1）化疗后的局部放疗（SCLC和NSCLC）；（2）转移病灶的局部姑息性放疗［脑转移、骨转移和（或）肾上腺转移等］；（3）化疗、靶向治疗或免疫治疗后进展的局部放疗；（4）特别是出现寡转移或寡进展的患者。可以进行原发病灶和（或）寡转移灶根治性放疗。姑息性放疗适用于对Ⅳ期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗，以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。预防性放疗适用于全身治疗有效的SCLC患者的WBRT，预防性全脑放疗可降低广泛期SCLC患者脑转移发生的风险。对于有广泛转移的Ⅳ期NSCLC患者，当患者全身治疗获益明显时，可以考虑采用SRS治疗残存的原发灶和（或）寡转移灶，争取获得潜在根治效果。广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗可以提高肿瘤控制率，延长患者生存时间。（五）主要特殊转移部位的治疗1. 脑转移的治疗肺癌常见的远处转移部位之一是脑部，约20%～65%的肺癌患者会发生脑部转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1～2个月。肺癌脑转移患者的治疗策略是多学科综合治疗。目前的治疗方式主要有手术、WBRT、SRS、化疗和分子靶向治疗等。详见《肺癌脑转移中国治疗指南（2026版）》。（1）外科治疗：手术切除可解除肿瘤对脑组织的压迫、降低颅内压，从而缓解症状，改善神经机能状态，提高生活质量，并为后续治疗创造条件，以延长患者生存时间。尤其是占位效应明显、引起颅内压增高或梗阻性脑积水的单发NSCLC脑转移患者可以从手术治疗中获益。手术治疗适用于下列患者：颅内为孤立性病灶或相互靠近的多个病灶；病灶位置较表浅、位于非重要功能区；患者全身状态良好；肺部病灶控制良好，无其他远处转移灶。（2）放射治疗：WBRT可以缓解Ⅳ期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。WBRT用于单发病灶的术后放疗、不宜手术切除的单个病灶的放疗以及多发病灶的放疗等。虽然WBRT在一定程度上提高了肿瘤的局部控制率，治疗总有效率为60%～80%，但患者中位生存时间仅为3～6个月。SRS具有定位精确、剂量集中以及损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，逐渐成为肺癌脑转移瘤的重要治疗手段。SRS适用于脑转移瘤长径＜3 cm、脑转移数目相对较少、转移灶位置较深以及全身情况差不适合手术的患者，可与WBRT联合应用。目前针对多发脑转移的患者，临床上也常用WBRT与局部转移病灶的同步加量放疗，这样可以提高转移病灶的局部控制，同时也可以进行脑部的有效预防。如果距离海马有1～2 cm的距离，还可以进行海马保护。（3）化疗：化疗是肺癌脑转移不可或缺的治疗手段。以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨等药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可以在体内转化为有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC患者脑转移有较好的疗效。对于脑膜转移患者，鞘内注射培美曲塞也显示出较好的疗效，但目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，尚需要大规模的前瞻性Ⅲ期对照研究进一步证实。SCLC脑转移患者也可以从全身化疗中获益。（4）分子靶向治疗：分子靶向药物为NSCLC脑转移患者提供了新的治疗选择。对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者，EGFR-TKI具有较好的疗效，尤其是脑渗透率高的EGFR-TKI，例如佐利替尼、埃克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼和利厄替尼。佐利替尼、埃克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼和利厄替尼等EGFR-TKI一线治疗的颅内ORR为50%～91%，奥西替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼和利厄替尼等EGFR-TKI后线治疗的颅内ORR为35.5%～70%。优先选择脑渗透率高的EGFR-TKI。对于ALK融合基因阳性的 NSCLC脑转移患者，ALK-TKI具有较好的疗效，尤其是脑渗透率高的ALK-TKI，例如塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克。克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克等ALK-TKI一线治疗的颅内ORR为72.7%～94%，阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克等ALK-TKI后线治疗的颅内ORR为35%～80.6%。优先选择脑渗透率高的ALK-TKI。其他罕见靶点的靶向药物治疗对NSCLC脑转移患者也具有一定疗效，但多为小样本研究，需要进一步探索。详见《肺癌脑转移中国治疗指南（2026版）》。2. 骨转移的治疗肺癌骨转移可引起骨痛、骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折（椎体或非椎体骨折）、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫）、骨转移病灶进展（出现新发、多发骨转移或原有骨转移灶扩大）和高钙血症等SRE的发生，严重影响患者生活质量，预示患者生存期缩短，肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅6～10个月。肺癌骨转移应该采用以全身治疗为主的多学科综合治疗，包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、外科手术、放疗和双膦酸盐等治疗。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗SRE尤为重要。合理的局部治疗可以更好地控制SRE，双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。地舒单抗是核因子-κB受体激活剂配体（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand， RANKL）的全人化单克隆IgG2 抗体，通过阻止RANKL活化破骨细胞及其前体表面的RANK，抑制破骨细胞的活化和成熟，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨质破坏的目的。一项比较地舒单抗和唑来膦酸在预防合并骨转移晚期肿瘤的随机双盲Ⅲ期临床研究结果显示，地舒单抗对比唑来膦酸能够显著延缓首次出现SRE的时间（分别为21.4和15.4个月，HR=0.81，95% CI：0.68～0.96，P=0.017）。2020年11月20日，中国NMPA批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的SRE的新适应证。（1）放射治疗：放射治疗能够减轻或消除骨痛症状、预防病理性骨折和脊髓压迫的发生，缓解脊髓压迫症状并改善患者生活质量。放射治疗适用于有疼痛症状的全身各处骨转移灶，以缓解疼痛并恢复功能。出现椎体转移有脊髓压迫时首选放疗，姑息性放疗可用于脊柱或股骨等负重部位发生的骨转移治疗，治疗剂量通常为处方剂量10次，共30 Gy，即3 Gy/次。（2）外科治疗：手术可缓解肺癌患者骨转移导致的疼痛，防止或固定骨折，恢复或维持肢体的运动功能，减少或避免运动系统功能受损或脊髓压迫症所引发的并发症，提高患者生活质量。对于诊断不明患者亦可通过手术获得骨转移病灶的组织学诊断。（3）抗骨转移治疗：治疗肺癌骨转移可选择传统的双膦酸盐或者RANKL抑制剂地舒单抗，这些药物均可与化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗和手术治疗联合使用。肺癌患者明确诊断骨转移后，如无应用禁忌证，推荐应用双膦酸盐或地舒单抗治疗。第一代双膦酸盐药物（羟乙膦酸、氯膦酸）、第二代双膦酸盐药物（帕米膦酸）及第三代双膦酸盐药物（伊班膦酸钠、唑来膦酸）均能改善肺癌骨转移患者的疼痛，控制病情，预防骨转移并发症，提高患者生活质量。在应用双膦酸盐过程中，应该密切关注其不良反应。地舒单抗不经过肾脏清除，因此对于肾功能欠佳的患者，可考虑应用地舒单抗进行抗骨转移治疗。（六）支持和姑息治疗支持和姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的耐受性并延长生存时间。所有肺癌患者都应该全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难和乏力等常见躯体症状，也应该包括睡眠障碍和焦虑抑郁等心理问题。一项前瞻性观察性研究发现健康相关生活质量评分与肺癌患者预后相关，评分进行性下降的患者预后更差。生活质量评价应该纳入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用生命质量测定量表欧洲癌症治疗研究组织（European Organization for Resea rch on Treatment of Cancer， EORTC） QLQ-C30（V3.0）中文版进行整体评估，还可采用生命质量测定量表EORTC QLQ-LC13筛查和评估肺癌患者的常见症状。疼痛、呼吸困难和深静脉血栓是影响Ⅳ期肺癌患者生活质量的常见原因。1. 疼痛（1）评估：患者的主诉是疼痛评估的金标准，镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度。首选数字疼痛分级法，有认知障碍的患者可用脸谱法。疼痛强度分为3度，即轻度、中度和重度疼痛。疼痛评估的内容还包括病因、性质、特点以及加重和缓解因素等，简明疼痛量表用于评估疼痛对患者日常生活的影响。镇痛治疗前还要明确有无肿瘤急症所致的疼痛，以便立即进行有关治疗。常见的肿瘤急症包括病理性骨折或先兆骨折、脑实质和硬脑膜或软脑膜转移癌所致的脑水肿和颅压增高、感染相关疾病、内脏梗阻或穿孔等。（2）治疗：疼痛治疗的目标是将疼痛强度降至轻度以下，甚至无痛，同时要尽可能实现镇痛效果和不良作用间的最佳平衡。WHO阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应该遵循的最基本原则，阿片类药物是癌痛治疗的基石，对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物。提倡多学科协作改进难治性疼痛的诊疗策略。重视放疗、射频消融、姑息性手术等局部治疗的作用，避免忽视病因评估和对因治疗、片面强调全身性镇痛药物治疗的弊端。（3）患者及其亲属的宣教：应该告诉患者及亲属镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容，忍痛对患者百害无益。吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，罕见成瘾。要在医务人员指导下进行镇痛治疗，患者不能自行调整治疗方案和药物剂量。要密切观察疗效和药物不良反应，随时与医务人员沟通，定期复诊。2. 呼吸困难Ⅳ期肺癌患者约70%伴有呼吸困难，死亡前呼吸困难的发生率高达90%。呼吸困难是主观的呼吸不适感，患者主诉是诊断的金标准。呼吸困难临床表现为呼吸频率、节律和幅度的改变，严重者还有濒死感，恐惧和焦虑均会加重呼吸困难。应该充分认识到Ⅳ期肺癌患者呼吸困难的复杂性，尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗，慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素，上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置入支架等，胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。3. 深静脉血栓肿瘤相关静脉血栓栓塞症指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症，发病率约为4%～20%。肿瘤患者的深静脉血栓发生率较非肿瘤患者高4～7倍，深静脉血栓是肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。深静脉血栓可以发生于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿等。血清D-二聚体、多普勒超声检查和CT或MRI有助于深静脉血栓的诊断。一旦确诊深静脉血栓，应该立即进行风险评估，对于无抗凝治疗禁忌证的患者应该立即启动抗凝治疗，常用抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素、华法林、磺达肝葵钠和利伐沙班；对于深静脉血栓伴有低血压或血流动力学不稳定且无高出血风险的患者，应该启动溶栓治疗；有抗凝及溶栓治疗禁忌证的患者，可考虑使用导管或手术取栓术等治疗方法。深静脉血栓可以使Ⅳ期肺癌患者的治疗复杂程度增加，导致化疗时间延误，抗凝或溶栓治疗等还会导致出血风险增加，因此对于符合治疗条件、可以走动的高危肺癌患者进行预防急性静脉血栓栓塞治疗，可以在一定程度上改善预后。八Ⅳ期肺癌患者的随诊初次确诊的Ⅳ期肺癌患者接受治疗后应该定期随访并进行相应的检查。检查项目包括采集病史、体格检查、血常规、肝肾功能和肿瘤标志物等实验室检查以及影像检查和内镜检查等，随诊频率为治疗后每3个月随诊1次，若有病情变化，随时就诊。随着Ⅳ期肺癌患者治疗效果不断改善和生存期持续延长，对治疗药物给患者造成的远期不良反应应该给予越来越多的重视。本指南参考了国际和中国权威的肺癌诊疗指南和规范以及国内外最新研究进展。由于临床实践中患者的具体情况存在较大的个体差异以及我们的水平有限，本指南仅供临床医师参考，不具有任何法律效力。参考文献略。责任编辑：殷宝侠；审核发布：苏在明；终审：代小秋滑动查看所有专家名单专家组组长石远凯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室，航天中心医院肿瘤中心）专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）艾斌（北京医院肿瘤内科）仓顺东（河南省人民医院肿瘤内科）常建华（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科）陈军（天津医科大学总医院胸外科）陈骏（大连医科大学附属第二医院肿瘤内科）崔久嵬（吉林大学白求恩第一医院肿瘤内科）董晓荣（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤内科）范云（浙江省肿瘤医院肿瘤内科）方健（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科）顾康生（安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科）郭其森（山东省肿瘤医院肿瘤内科）郭人花（南京医科大学第一附属医院肿瘤科）韩晓红（中国医学科学院北京协和医院临床药理中心 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室）郝学志（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室）何志勇（福建省肿瘤医院肿瘤内科）胡成平（中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科）胡兴胜（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室）胡长路（安徽省肿瘤医院肿瘤内科）黄鼎智（天津市肿瘤医院肿瘤内科）黄遥（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）胡瑛（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科）金波（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）李方（解放军总医院第一医学中心肿瘤内科）李琳（北京医院肿瘤内科）李小梅（解放军总医院肿瘤内科）李醒亚（郑州大学第一附属医院肿瘤内科）李学记（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院神经外科）林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科）林华（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病案室）刘安文（南昌大学第二附属医院肿瘤内科）刘春玲（新疆医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科）刘基巍（大连医科大学附属第一医院肿瘤内科）刘鹏（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 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Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2026版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(1): 1-43. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250619-00283本文转载自订阅号“中华肿瘤杂志”原链接戳：Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2026版）* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考本文完责编：Jerry

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会, 中国医师协会肿瘤医师分会. 肺癌脑转移中国治疗指南（2026版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(1): 44-78. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250610-00267                                                      . 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。2022年中国肺癌新发病例约106.06万例，死亡约73.33万例。肺癌患者脑转移发生率高、预后差、自然生存期短。近年来，随着外科手术、放射治疗和内科治疗等治疗水平的不断提高，肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多，生存时间得以延长。为了及时反映国内外肺癌脑转移治疗的新进展，进一步提高中国肺癌脑转移患者的规范化治疗水平，在《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》基础上，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了《肺癌脑转移中国治疗指南（2026版）》，对指南方法学、流行病学数据、临床表现、辅助检查、外科手术治疗、放射治疗、2025年8月31日之前获得中国国家药品监督管理局批准上市的新药、新治疗方案和新适应证等方面进行了系统、全面地更新，增加了治疗推荐意见和推荐级别，涵盖了肺癌脑转移患者诊治过程中常见的临床问题，以便更好地为肺癌脑转移患者的规范化治疗提供帮助。 【关键词】 肺肿瘤； 脑转移； 治疗； 指南 原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国最常见的恶性肿瘤，根据国家癌症中心2024年发布的统计数据，2022年中国新发肺癌病例约为106.06万例，发病率为75.13/10万，位于恶性肿瘤发病率排名第1位；2022年中国肺癌死亡人数约为73.33万例，死亡率为51.94/10万，位于恶性肿瘤死亡排名第1位。肺癌常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1～3个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，特别是靶向治疗和免疫治疗。中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的治疗效果，延长了生存时间，提高了生活质量。为了进一步规范中国肺癌脑转移患者的治疗，在《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）》基础上，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了《肺癌脑转移中国治疗指南（2026版）》，以便更好地为临床应用提供参考。 一 方法学 1. 指南专家组构成：本指南专家组成员由来自肿瘤科、肿瘤内科、呼吸与危重症医学科、呼吸内科、胸外科、放疗科、病理科、感染科等科室专家构成。 2. 文献检索、文献纳排标准：本指南以“lung cancer”和“brain metastases”为关键词在中国知网、万方数据知识服务平台、Pubmed、American Association for Cancer Research Annual Meeting、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting、European Society for Medical Oncology Congress和World Conference on Lung Cancer进行检索，纳入了截至2025年8月31日关于肺癌脑转移的Ⅰ～Ⅲ期临床研究、荟萃分析、病例报告等文献。 3. 证据级别和推荐类别标准：本指南的证据级别和推荐类别标准参考美国国家综合癌症网络指南，详见表1。 4. 指南推荐意见的形成与确定：本指南专家均通过电子邮箱参与共识意见的投票，若超过2/3的专家同意该条推荐意见，则达成共识；对于未达成共识的推荐意见，则根据专家意见修改后进行第2轮专家投票，直到达成共识。 5. 指南使用者和目标人群：本指南供中国的肿瘤科医师和涉及肺癌脑转移患者诊疗的相关学科医师参考。 二 流行病学特点 脑转移瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌及结直肠癌，20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异，美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中脑转移的发生率为40%～60%，是影响SCLC患者生存和生活质量的重要因素之一。 三 临床表现 肺癌脑实质转移和脑膜转移临床表现有共性，又各有特点。 （一）脑实质转移 脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。 1. 颅内压增高：颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。头痛多为持续性钝痛，晨起加重，咳嗽、弯腰或体位改变时加剧。呕吐呈喷射状，呕吐后头痛可暂时缓解。眼底检查可见视神经乳头水肿，可伴随视力模糊、视野缺损等。除这3个主要症状外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、认知障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。上述症状常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。严重时出现意识障碍、嗜睡、反应迟钝甚至昏迷。 2. 局灶性症状和体征：大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征。（1）认知与精神症状：常见于额叶或颞叶肿瘤，可表现为认知功能下降、记忆力减退、注意力不集中、执行力差、性情改变、反应迟钝、痴呆等，精神行为异常，如情绪波动、抑郁、焦虑、人格改变、幻觉或妄想等；（2）癫痫发作：额叶肿瘤较多见，其次为颞叶、顶叶肿瘤，可为全身阵挛性大发作或局限性发作；（3）感觉障碍：为顶叶转移瘤的常见症状，表现为两点辨别觉、实体觉及对侧肢体的位置觉障碍；（4）运动障碍：表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全性上运动神经元瘫痪；（5）失语症：见于优势大脑半球语言中枢区转移瘤，可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等；（6）视野损害：枕叶和顶叶、颞叶深部肿瘤因累及视辐射而引起对侧同象限性视野缺损或对侧同向性偏盲；（7）丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为对侧感觉缺失和/或刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感和记忆障碍；（8）垂体或下丘脑转移相关症状，主要表现为内分泌紊乱，如尿崩症、性功能减退、体温调节异常等。 小脑转移瘤的临床表现：（1）小脑半球肿瘤：可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；（2）小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒；（3）肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水和颅内压增高表现。 脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑神经周围性瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪和感觉障碍。根据受损脑神经可定位转移瘤的位置，如第Ⅲ对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对脑神经麻痹则肿瘤位居脑桥；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对脑神经麻痹则肿瘤侵犯延髓。 （二）脑膜转移 脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的不良反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。 脑膜转移的主要临床表现有：（1）脑实质受累及脑膜刺激表现：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；（2）颅神经受累表现：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；（3）颅内压增高表现（头痛、呕吐、视乳头水肿）和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现（智力障碍、步行障碍、尿失禁）等；（4）若同时伴有脊膜播散则可出现脊髓和脊神经根刺激表现，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等，这些有助于脑膜转移的诊断。 （三）急性并发症 1. 脑疝：（1）小脑幕切迹疝：意识障碍加重、昏迷、瞳孔不等大、对侧肢体偏瘫等。（2）枕骨大孔疝：突发呼吸骤停、昏迷。 2. 肿瘤卒中：肿瘤出血或坏死可导致急性神经功能严重损伤、病情急剧恶化。 四 辅助检查 （一）头颅MRI 在无禁忌证的前提下，MRI是诊断肺癌脑转移的首选影像学检查方法。常规扫描序列包括：T1加权成像（T1-weighted imaging， T1WI）、T2加权成像（T2-weighted imaging， T2WI）或液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery， FLAIR）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging， DWI）及T1WI增强序列。对于临床怀疑脑膜转移的患者，在常规FLAIR与增强扫描基础上增加黑血技术更利于观察。 1. 脑实质转移瘤MRI表现：约80%的脑实质转移发生于大脑半球，15%发生于小脑半球，脑干受累者约5%。瘤细胞主要经血行播散，灰白质交界区因血管管径变细造成肿瘤栓子易于滞留，故易形成转移灶，是转移瘤最常发生的部位，且以多发转移常见。典型脑实质转移瘤MRI表现为圆形或类圆形、边界清楚，大小不一，平扫T1WI多为稍低信号或等信号，当病灶内伴出血时可表现为高信号，T2WI或FLAIR序列多为稍高信号，也可为等信号，DWI序列呈等或稍高信号，增强扫描呈明显强化，随着转移瘤增大，病灶中心常见无强化坏死区。瘤周伴程度不等的水肿带，T2WI或FLAIR序列易于观察水肿情况。转移瘤伴随的脑水肿常是引起临床症状的主要原因。当水肿明显时，需注意观察周围组织受压、中线移位，以及有无脑疝等需临床紧急处理的情况。 较大的单发脑实质转移需与原发性脑肿瘤如高级别胶质瘤、脑膜瘤等进行鉴别。高级别胶质瘤相较于转移瘤发病年龄较轻，症状出现时间相对较长，因其浸润性生长的特性，MRI表现为边界不清，可跨叶或跨裂生长，呈不均匀明显强化，可与转移瘤进行鉴别；脑膜瘤发生于颅内邻近脑膜部位，宽基与脑膜贴邻，边界清楚。与转移瘤相比，脑膜瘤信号均匀，少有坏死，T1WI与T2WI以近等信号多见，呈均匀明显强化，可伴“脑膜尾征”。 多发性转移瘤需与淋巴瘤、脑脓肿等进行鉴别。脑淋巴瘤以近中线位置多见，常呈均匀明显强化，形态不规则，表现为“梳齿征”、“脐凹征”、“握雪征”等，DWI呈明显高信号、对应表观弥散系数值减低是其重要特征之一。脑脓肿多表现为环形强化，且强化的脓肿壁厚度均匀，内部坏死在DWI呈明显高信号为其特征性表现，同时结合临床有无感染指标有利于鉴别诊断。 2. 脑膜转移MRI表现：脑膜转移根据受累部位不同分为硬脑膜转移及柔脑膜转移，以柔脑膜转移最常见，后者包括软脑膜及蛛网膜转移、蛛网膜下腔转移及脑室转移。硬脑膜转移可因颅骨转移累及硬脑膜或血行转移所致。FLAIR序列表现为颅骨下方、大脑镰或小脑幕的条带状高信号影，不延伸至脑沟内，增强扫描呈明显强化。以软脑膜及蛛网膜受累为主的柔脑膜转移，在FLAIR序列表现为沿脑沟走行的多发条线样高信号或类结节影，增强扫描呈明显强化。脑室转移相对少见，多同时伴软脑膜及蛛网膜转移，表现为沿脑室壁的条带状、结节状异常信号及明显强化，脑室系统可不同程度扩张，脑室压力增高可同时继发脑室旁间质性脑水肿。在常规FLAIR与增强扫描基础上增加黑血技术，从而抑制血管与静脉窦的高信号，更利于观察脑膜转移的情况。需要注意的是，MRI表现为脑膜转移时，腰穿脑脊液检查可以为阴性；同样，脑脊液检查阳性时，MRI也可受颅内高压的影响表现为假阴性，此时需结合临床综合考虑。 脑膜转移需与脑梗塞、脑膜炎等疾病进行鉴别。脑梗塞多急性起病，沿脑血管供血区分布，亚急性或慢性脑梗塞由于血管壁损伤或侧支循环建立，在增强MRI出现沿脑回走行的强化带，此时需与脑膜转移进行鉴别。脑梗塞导致相应脑实质出现异常信号，DWI呈明显高信号是重要的鉴别点。脑膜炎多发病年龄较轻，因感染微生物的病种不同呈现不同的临床与影像特征。 （二）头颅CT 头颅CT是肺癌脑转移诊断和评估的基础且重要的影像学手段。平扫脑转移瘤多表现为等或低密度灶，少数可表现为高密度（如出血性或钙化性转移）；增强扫描病灶多呈环形或结节状明显强化，周围常伴低密度水肿带，小强化结节伴大范围水肿带引起的占位效应是脑转移瘤的特征性CT影像表现。CT凭借其快速成像能力（摆位+扫描通常＜5 min）、广泛普及性及对急性出血、钙化的高敏感性，成为临床实践中不可替代的辅助评价工具，尤其在急诊评价（如疑似脑疝、急性颅内压增高）或存在MRI禁忌证（如金属植入物、幽闭恐惧症）时具有重要价值。 在肺癌脑转移全程管理中，CT的应用贯穿多个环节：初诊筛查可快速识别颅内占位及其并发症（如出血、脑积水）；治疗过程中可用于监测内科治疗或放疗后病灶体积变化及水肿缓解情况；随诊阶段则能动态追踪术后或放疗后并发症（如放射性坏死、出血）。需要注意的是CT评价脑转移瘤具有局限性，对微小转移灶（＜5 mm）或脑膜转移的敏感性低于MRI，特别是CT平扫较难发现微小转移瘤，因此在条件允许时仍需结合MRI进一步评价，以实现更精准的诊疗决策。 （三）正电子发射断层成像-计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography， PET-CT） PET-CT最常用的显像剂为18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），恶性肿瘤细胞由于大量摄取18F-FDG，表现为对18F-FDG的高摄取，因此PET-CT能够区分肿瘤和正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，对多数转移灶的检测优于CT。但是由于正常脑组织对18F-FDG亦呈高摄取，所以18F-FDG PET-CT对脑转移瘤、尤其是小的或低代谢的脑转移灶以及脑膜转移不敏感，应该结合头颅MRI（首选）或增强CT扫描增加检出率。近年来随着11C-蛋氨酸、成纤维细胞活化蛋白抑制剂等新型肿瘤PET-CT显像剂的出现，提高了PET-CT对于肺癌脑转移的检出率。 （四）腰椎穿刺和脑脊液检查 腰椎穿刺可测量脑脊液压力，收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细胞病理学检查，脑转移尤其是脑膜转移的患者可以出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高。如细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。 （五）血清肿瘤标志物 肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、细胞角蛋白片段19、鳞状上皮细胞癌抗原等。SCLC具有神经内分泌特征，可以有促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A等异常升高。上述肺癌相关的血清肿瘤标志物可以作为监测疗效和病情变化的辅助指标。 （六）分子病理检测 对于腺癌或含有腺癌成分的其他类型肺癌，应该在进行病理诊断的同时常规进行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合基因、ROS1融合基因、KRAS基因突变、BRAF基因V600E突变、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）基因突变、MET基因14号外显子跳跃缺失突变及MET基因扩增、NTRK融合基因、RET融合基因检测，进行程序性死亡受体配体1 （programmed cell death-ligand 1，PD-L1）蛋白表达、HER-2蛋白表达等免疫组织化学检测。脑脊液标本经细胞病理学诊断后，如查见肿瘤细胞，可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和/或无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本。 五 治疗 （一）治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy， WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy， SRT）和内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是控制转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者生存时间。 1. NSCLC患者脑转移的治疗：对于无症状脑转移患者，可以先行全身治疗，需要根据患者病理类型、驱动基因变异情况、PD-L1表达水平及全身状况选择合适的治疗方案。对于驱动基因阳性患者，选择对应的靶向药物。发生靶向药物耐药后需要根据耐药机制选择后线治疗方案，优先选择血脑屏障渗透率高的药物。对于驱动基因阴性或变异情况不明的患者，需要根据PD-L1表达状态分层治疗，若无程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/PD-L1单抗治疗禁忌，一线推荐PD-1/PD-L1单抗联合含铂双药方案治疗。对于无法一线应用PD-1/PD-L1单抗的患者，应当采用含铂双药方案化疗；合适的患者还可联合贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗（非鳞状NSCLC）。对于不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂方案化疗。一线治疗结束时无进展的非鳞状NSCLC患者可以考虑培美曲塞±贝伐珠单抗维持治疗。一线联合免疫治疗的患者，也可考虑免疫维持治疗。一线治疗进展的患者，后线治疗需要根据一线治疗方案和患者全身状况充分权衡治疗利弊，选择无交叉耐药的方案，详见《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2026版）》。 对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者，应该积极行局部治疗，详见“外科手术治疗”和“放射治疗”部分。 2. SCLC患者脑转移的治疗：对于初治无症状的SCLC脑转移患者，可先行全身化疗后再行WBRT；对于有症状的SCLC脑转移患者，应该积极行WBRT。对于脑转移灶较少的患者，应该在充分权衡利弊后决定是否选择SRT。对于既往接受过全脑预防照射后出现脑转移的患者，经严格放疗剂量评估后，弥漫性脑转移的患者可考虑再次WBRT，寡进展患者优先选择SRT。 （二）外科手术治疗 推荐意见1：肺癌脑转移瘤患者是否适合手术切除需考虑组织学类型、肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、患者全身状况等，以上因素要单独评估，但手术选择应该整合所有因素、综合权衡。值得注意的是，肺癌脑转移的患者都是Ⅳ期患者，手术选择应该谨慎（1级推荐）。 与内科治疗和放疗相比，外科手术具有如下优点：（1）全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；（2）获得肿瘤组织，从而明确组织病理和分子病理诊断；（3）手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。 1. 外科手术适应证 （1）活检术：明确组织病理和分子病理诊断，以指导下一步治疗。①肺原发灶隐匿或虽然原发灶明确但取材困难；②肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于诊断；③明确是肿瘤坏死或复发，评价前期放疗或内科治疗效果。 （2）手术切除：①脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除。虽然为单发转移灶但对放、化疗敏感的病理类型，如SCLC等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和（或）水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应该急诊手术，为下一步放疗或内科治疗争取时间和空间。②多发脑转移瘤手术治疗目前尚存在争议，但一般认为：如果转移瘤病灶数目≤3个，并且手术能够完全切除，则与单发脑转移瘤患者行外科手术切除一样也能获得满意的治疗效果。＞3个脑转移病灶治疗应该首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命的情况时，应该进行手术减压。③肿瘤大小：肿瘤最大径＞3 cm者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径＜5 mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗；如果肿瘤最大径为1～3 cm，则根据患者全身状况、手术风险等综合评估后，再决定首选手术还是其他治疗手段。④肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医师的技术可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上较浅表或非功能区的手术致残率高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术治疗。 2. 外科手术方法 （1）手术辅助技术：目前，多模态神经影像技术、神经导航、术中超声以及术中电生理监测等辅助措施能最大限度地减少手术副损伤，对功能区转移瘤手术十分重要。 （2）手术入路：①大脑皮质下转移瘤：经皮质入路，环形切开肿瘤表面薄层脑组织，全切肿瘤。但是如果肿瘤位居功能区，则严禁此术式，应该在肿瘤表面皮质或脑沟进行纵向切口，先瘤内分块切除，再全切肿瘤，尽量减少手术对瘤周脑组织的损伤。②位于脑沟两侧或脑沟深部的转移瘤：经脑沟入路，分开脑沟，在其侧面或底部切除肿瘤。③脑白质深部转移瘤，可经皮质或经脑沟入路切除。④岛叶转移瘤应该分开侧裂切除肿瘤。⑤中线部位转移瘤最好经纵裂入路切除。⑥脑室肿瘤可以经胼胝体或皮层入路切除。⑦小脑转移瘤切除以最短的经小脑实质径路为佳。 （3）对于脑膜转移的患者：可植入Ommaya储液囊行脑室内化疗。对合并交通性脑积水的患者可行脑室-腹腔分流术以降低颅内压、缓解症状，但脑室-腹腔分流术可能增加肿瘤腹腔转移的机会，宜审慎取舍。 （4）复发脑转移瘤的再次手术：脑转移瘤术后复发有两种情况：手术残留、肿瘤在原位复发和原发部位以外的新发脑转移瘤，如经肿瘤个数、全身状况等因素整体评估后适合手术，则再次手术能够改善患者的生活质量和预后。 3. 手术治疗新进展 （1）激光间质热疗：MRI引导的激光消融技术能精准摧毁病灶，适用于深部或常规手术难以到达的病灶。 （2）术中导航与影像技术：术中实时MRI/CT导航确保病灶被精准、完全切除，消灭残留。 （3）机器人辅助手术：机器人系统如机器人无框架立体定向手术辅助系统可以提高手术精度，减少并发症。 （4）荧光引导手术：用荧光素钠或5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）标记肿瘤边界，提高完整切除率。 （三）放射治疗 肺癌脑转移瘤的放疗需要综合考虑肿瘤的病理类型、数量、大小、位置以及患者全身状况等因素来综合制定最优方案。卡氏评分（Karnofsky performance status， KPS）＜50分或＜70分且无全身治疗选择的脑转移患者，不会从放疗中获益。随机对照研究结果显示，分级预后评估（graded prognostic assessment，GPA）评分＜2.5分，或预期生存＜3个月的患者，脑部放疗对比最佳支持治疗未能带来生存获益。 1. NSCLC脑转移患者的放疗 推荐意见2：对于脑转移灶数量≤4个的NSCLC患者，脑部放疗首选SRT（1类推荐）；对于脑转移灶数量＞4个的NSCLC患者，目前最佳放疗方案仍有争议，需结合患者情况充分权衡；对于接受脑转移瘤切除术后的患者，推荐行SRT（1类推荐）。 （1）脑转移病灶数量≤4个的放疗：SRT凭借精准定位、高剂量聚焦以及对周围正常组织损伤小的优势，成为治疗≤4个脑转移瘤的首选手段。SRT包括单次立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery， SRS）、分次立体定向放射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy， FSRT）和大分割立体定向放射治疗（hypofractionated stereotactic radiotherapy， HSRT）。多项研究结果显示，对≤4个脑转移瘤进行单纯SRT，相较于单独WBRT具有生存优势，能够显著提高局部控制率，同时更好地保护神经认知功能。多项随机对照研究在主要纳入了1～4个脑转移瘤的患者中，对比了使用WBRT联合SRS与单独使用SRS在脑转移瘤（包括NSCLC）的疗效，结果显示，尽管WBRT联合SRS可以改善颅内疾病控制率（intracranial disease control rate， iDCR），但并未改善生存率。对于远离重要脑组织结构的转移灶，推荐依据病灶长径制定SRS放疗剂量。RTOG 90-05研究确立了不同长径肿瘤的单次SRS耐受剂量：≤2 cm为24 Gy，2.1～3 cm为18 Gy，3.1～4 cm为15 Gy。对于接受＞12 Gy单次分割SRS，V12 Gy＞5 cm3、＞10 cm3或＞15 cm3时引起症状性放射性坏死的风险分别约为10%、15%和20%，建议将SRS的V12 Gy限制在10 cm3以内。对于较大体积脑转移病灶（长径3.1～4 cm），单次SRS治疗不良反应明显增加，容易导致放射性坏死，并且难以获得良好的局部控制效果，因此也可以采用FSRT，剂量建议27 Gy/3次或30 Gy/5次。对于难治性脑转移灶，包括长径＞4 cm的转移瘤、位于关键结构（如脑干、视神经、视交叉和内囊）之内或附近、WBRT后出现的多个复发或进展病灶等，利用HSRT治疗不仅可以保证肿瘤局部控制率，还可以减少治疗相关不良反应，单次剂量建议3.5～4 Gy，在保证正常组织限制剂量的同时总剂量达到52.5～60 Gy；必要时可以采用分段治疗模式，通过HSRT给予40～50 Gy剂量后休息1～2个月，待肿瘤缩小后再进行补量。 （2）脑转移病灶数量＞4个的放疗：超过4个脑转移灶患者的最佳放疗方案仍有争议。WBRT作为基础方案，常用剂量为30 Gy/10次、37.5 Gy/15次或40 Gy/20次。20 Gy/5次短疗程方案仅限于预后较差、老年患者（＞75岁）或体能状态不佳的患者（KPS评分＜70分）。不建议在初诊未行全身治疗前行脑转移病灶的放疗，原因是全身治疗可能对脑转移病灶同样敏感，放疗对生存期较长的患者可能带来较重的远期不良反应。采用海马保护性全脑放疗（hippocampal avoidance whole brain radiotherapy，HA-WBRT）联合美金刚已经成为降低神经不良反应的重要治疗策略。在多项探索HA-WBRT的研究中，当转移灶距海马≥5 mm时，采用调强放射治疗或者螺旋断层调强技术，将海马区最大剂量限制在9～16 Gy，可以降低神经认知功能下降的发生率，并且治疗后海马区出现转移的概率仅为1.4%～4.5%。NRGCC001研究结果显示，接受HA-WBRT+美金刚治疗组较传统WBRT+美金刚组认知障碍发生率降低26%（P＜0.01），并且在生存期≥4个月或基线认知功能较好的亚组中获益更显著。 近年来的研究结果显示，SRT在多发转移灶中的应用获益显著。针对4～10个脑转移灶的前瞻性研究结果显示，SRT组较WBRT组显著延长颅内无进展生存时间（intracranial progression free survival， iPFS）和总生存时间（overall survival，OS），并且未观察到Ⅲ级不良反应；对于4～10个脑转移灶以及肿瘤体积＜15 ml的脑转移瘤患者，可考虑优先采用SRS治疗。长期随访结果显示，即使脑转移灶≥10个，SRT仍然可以达到与总体积类似的单发灶的生存获益（中位OS：15～19.2个月对比12个月，P=0.3），并且不良反应无明显增加，提示脑转移病灶体积参数可能较数量更具预后指导价值。 WBRT仅能延缓新发病灶出现0.5～1年，30%～50%患者治疗后出现颅内进展，约半数多发脑转移患者最终仍需挽救性治疗。即使采用HA-WBRT联合治疗，仍有患者在6个月后出现认知功能下降，因此对预期生存期较长者应该考虑推迟WBRT而将其作为挽救治疗手段。对于随诊方便的患者，推荐优先采用SRT，延迟采用WBRT的策略。接受单纯SRT的患者颅内远处失败率高于WBRT，所以对多发性脑转移瘤患者在进行初程SRT后需要进行密切随诊，一般2～3个月复查1次，监测颅内新发病灶。 WBRT同步加量（simultaneous integrated boost，SIB）技术整合了全脑控制与局部强化的优势，在给予全脑30～40 Gy常规剂量的同时对转移灶同步加量至50～60 Gy。回顾性研究结果显示，对于多发脑转移患者，该方案较单独WBRT显著提升局部控制率，并且患者可以耐受；与SRS相比，WBRT+SIB的中位iPFS延长8个月（20和12个月，P=0.0069），但是OS相近（32和28个月，P=0.195），适用于无法进行SRT而预期生存期较长的多发脑转移患者。HA-WBRT+SIB方案在多项研究中展现出双重优势：神经认知损伤发生率较传统WBRT降低，同时提高iDCR、延长OS。 （3）术后放疗：对于接受手术切除的脑转移瘤患者，术后辅助放疗是降低复发风险的关键措施。基于颅内肿瘤难以完整切除的特性，单纯手术切除后局部复发风险高，1～2年复发率可达50%，因此推荐所有脑转移瘤切除术后的患者接受放射治疗，尤其对于体能状态良好和颅外疾病控制良好的患者。前瞻性研究结果显示，针对孤立性脑转移病灶最大径＜5 cm的患者，术后SRT组神经认知功能恶化速度较WBRT组明显减缓，6个月的认知功能障碍发生率降低33.6%（85%对比52%，P＜0.00031）。因此，SRS已经被确立为术后首选放疗模式。对于瘤腔较大的脑转移瘤，大分割立体定向放疗可能更具优势。根据瘤腔体积制定SRT放疗剂量，常用剂量分割方案为：单次照射：12～20 Gy/1次、24～27 Gy/3次、30 Gy/5次。 2. SCLC脑转移患者的放疗 推荐意见3：对于SCLC伴脑转移患者，推荐进行WBRT，并且进行海马区保护（1类推荐）。对于脑转移灶数量较少的患者，SRT存在争议，需要结合患者具体情况充分权衡后再做决定。 SCLC具有高度侵袭性，早期即可发生隐匿性脑微转移，因此WBRT是SCLC脑转移的标准治疗，即使影像学显示脑转移灶数量较少也倾向于选择WBRT，旨在覆盖潜在微转移并预防新发病灶。WBRT推荐剂量同NSCLC，建议采用HA-WBRT技术（海马区5 mm范围内有转移灶、有脑膜转移等高风险特征者除外），并且在放疗期间及结束后加用美金刚。SCLC患者的SRT治疗，最主要的担忧是如果省略WBRT会增加颅内复发风险并且降低OS率。但是，近期多项研究结果显示，对于转移灶数量较少的患者SRT可能是更合适的选择。正在进行的NRG CC009研究比较SRT与HA-WBRT联合美金刚在此类患者中的疗效。对于预防性WBRT后出现弥漫性脑转移的患者，在进行严格的剂量评估后可以考虑再次进行WBRT，而对于出现寡进展的患者则优先选择SRT。 （四）内科治疗 1. NSCLC脑转移患者的化疗 推荐意见4：非鳞状NSCLC脑转移患者的全身化疗方案以培美曲塞和铂类为基础。替莫唑胺也可以作为NSCLC脑转移患者全身化疗的药物选择（3类推荐）。 尽管传统观点认为，化疗药物由于分子量较大、携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用，但化疗仍然是NSCLC脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段。以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合培美曲塞可以给NSCLC脑转移患者带来生存获益。 培美曲塞在非鳞状NSCLC中有良好的抗肿瘤活性，是非鳞状NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组患者的OS明显长于自然生存时间。GFPC07-01研究纳入初治的NSCLC脑转移患者，应用标准剂量顺铂联合培美曲塞方案化疗6周期，化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT治疗，颅内客观缓解率（intracranial objective response rate， iORR）为41.9%，颅外病灶的客观缓解率（objective response rate， ORR）为34.9%，中位OS为7.4个月。培美曲塞可以成为NSCLC脑转移患者一个有效的治疗选择。 替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可在人体内转化成有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可以应用替莫唑胺以延长OS。替莫唑胺单药或联合其他化疗药物与WBRT序贯或同步应用，尤其是同步应用，可以提高iDCR。目前多为Ⅱ期临床研究，结果显示，替莫唑胺在NSCLC脑转移患者的治疗中安全、有效，但由于样本量较少，尚需大规模的Ⅲ期研究进一步证实。 2. SCLC脑转移患者的化疗 推荐意见5：SCLC脑转移患者的全身化疗方案首选以铂类、依托泊苷、伊立替康和拓扑替康为基础的药物（3类推荐）。 化疗是SCLC脑转移患者综合治疗的一种有效手段。铂类联合依托泊苷或伊立替康双药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定疗效。对于基线伴脑转移的SCLC患者，伊立替康联合卡铂化疗的iORR为65%。依托泊苷联合顺铂化疗的iORR为30%。因此，对广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者，一线治疗可优先考虑全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。Ⅱ期临床研究结果显示，拓扑替康二线治疗SCLC脑转移患者的iORR为33%。 3. 鞘内注射 推荐意见6：对于脑膜转移且经全身治疗后无法有效控制的患者，培美曲塞鞘内注射可以作为一种治疗选择（3类推荐）。 鞘内注射化疗是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括：经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘注给药相比，经Ommaya储液囊给药安全性更好，可以避免鞘注误将药物注射到硬膜外间隙的风险；对于伴有血小板减少症的患者，可以避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内注射常用的化疗药物包括：培美曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经不良反应、缓解症状。腰椎穿刺时行脑脊液常规、生化及细胞学检查有助于监测疗效并且指导治疗。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，Ⅱ期临床研究结果显示，鞘内注射培美曲塞治疗伴有脑膜转移、EGFR-TKI耐药NSCLC患者的iORR为80.3%和84.6%，中位OS为12和9个月。回顾性研究结果显示，鞘内注射培美曲塞治疗108例肺癌脑膜转移患者的中位OS为14个月，56例患者出现神经系统症状好转。KPS评分＞60分、接受EGFR-TKI治疗是OS的独立预后保护因素；合并脑实质转移是OS的独立危险因素。对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。 4. 分子靶向治疗 近年来多项临床研究结果显示，分子靶向药物为驱动基因变异阳性NSCLC脑转移患者提供了新的有效的治疗选择。 推荐意见7：对于EGFR-TKI初治NSCLC脑转移患者，优先推荐佐利替尼（1类推荐）、埃克替尼（1类推荐）、奥希替尼（2A类推荐）、阿美替尼（2A类推荐）、伏美替尼（2A类推荐）、贝福替尼（2A类推荐）、瑞齐替尼（2A类推荐）、瑞厄替尼（2A类推荐）、利厄替尼（2A类推荐）、奥希替尼+化疗（2A类推荐）、阿美替尼+化疗（2A类推荐）、埃万妥单抗+兰泽替尼（2A类推荐）；对于EGFR-TKI经治并伴有EGFR T790M突变的NSCLC脑转移患者，优先推荐奥希替尼（2A类推荐）、阿美替尼（3类推荐）、伏美替尼（3类推荐）、贝福替尼（3类推荐）、瑞齐替尼（3类推荐）、瑞厄替尼（3类推荐）、利厄替尼（3类推荐）。 （1）EGFR-TKI：亚洲晚期肺腺癌EGFR基因敏感突变发生率为46.3%。中国晚期肺腺癌EGFR基因敏感突变发生率为46.7%。第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和佐利替尼。吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的疗效数据多来源于回顾性研究、Ⅱ期临床研究或与其他药物对比的Ⅲ期临床研究中脑转移患者的亚组分析结果，不同研究间的iORR差异较大，吉非替尼的iORR为63%～87.8%；厄洛替尼的iORR为68.2%。BRAIN研究是埃克替尼对比WBRT±化疗分别用于NSCLC脑转移患者的Ⅲ期随机对照临床研究，研究结果显示，埃克替尼显著提高了EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC脑转移患者的iORR（分别为65%和37%，P=0.001）和中位iPFS（分别为10和4.8个月，HR=0.56，P=0.014）。 第二代EGFR-TKI包括阿法替尼和达可替尼，在EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼后线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为35%（11/31）。阿法替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为72.9%。LUX-Lung7研究的脑转移患者亚组分析结果显示，阿法替尼对比吉非替尼分别治疗基线伴脑转移的EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的OS差异无统计学意义。ARCHER1050研究中未纳入脑转移患者，达可替尼治疗NSCLC脑转移患者的研究多为小样本回顾性研究或Ⅱ期临床研究，达可替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为85.7%和87.5%。 第三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼，其在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。FLAURA研究中脑转移亚组患者的事后分析结果显示，奥希替尼较吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者可显著延长中位iPFS（分别为未达到和13.8个月，HR=0.48，P=0.014），iORR分别为91%（20/22）和68%（13/19；OR=4.6，P=0.066）。FLAURA2研究中脑转移亚组患者的事后分析结果显示，奥希替尼联合培美曲塞和铂类较奥希替尼单药一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者可显著延长中位iPFS（分别为未达到和17.3个月，HR=0.40，P=0.0157），iORR分别为88%（35/78）和87%（33/78；OR=1.06，P=0.9308）。AURA3研究中脑转移亚组患者的事后分析结果显示，奥希替尼较培美曲塞联合铂类化疗二线治疗EGFR-TKI耐药后EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者可显著延长中位iPFS（分别为11.7和5.6个月，HR=0.32，P=0.004）、改善iORR［分别为70%（21/30）和31%（5/16），OR=5.13，P=0.015］。APOLLP研究结果显示，奥希替尼二线治疗EGFR-TKI耐药后EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为68.8%（22/32）。奥希替尼对脑膜转移的NSCLC患者也显示出良好疗效，BLOOM研究结果显示，奥希替尼二线治疗既往应用第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展伴或不伴EGFR T790M突变NSCLC脑膜转移患者的iORR为62%（23/37），颅内缓解持续时间（intracranial duration of response， iDoR）为15.2个月。AURA系列研究的回顾性汇总结果显示，奥希替尼二线治疗EGFR-TKI耐药后伴EGFR T790M突变NSCLC脑膜转移患者的iORR为55%（12/22）。另外一项针对EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑膜转移患者的研究结果显示，奥希替尼治疗组较其他治疗组（包括其他EGFR-TKI、化疗、鞘内注射化疗、免疫治疗、WBRT等）的OS显著延长（分别为17.0和5.5个月，HR=0.36，P＜0.001），并且与EGFR T790M的突变状态无关。阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼均为国产第三代EGFR-TKI，在EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者中显示出良好疗效。AENEAS研究中脑转移亚组事后分析结果显示，阿美替尼较吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者可显著延长中位iPFS（分别为29.0和8.3个月，HR=0.26，P＜0.001），iORR分别为85.7%（24/28）和75.0%（24/32，P=0.312）。AENEAS2研究脑转移亚组分析结果显示，阿美替尼联合培美曲塞和铂类较阿美替尼单药一线治疗EGFR敏感基因突变阳性NSCLC脑转移患者可显著延长中位PFS（分别为26.3和18.0个月，HR=0.56，P＜0.001）。阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为60.9%（14/23），iDCR为91.3%（21/23），iDoR为12.5个月。FURLONG研究中脑转移亚组事后分析结果显示，伏美替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的中位iPFS获益显著优于吉非替尼（分别为20.8和9.8个月，HR=0.40，P=0.0011），iORR也显著提高［分别为91%（21/23）和65%（24/37），OR=6.82，P=0.028］。伏美替尼160 mg二线治疗EGFR-TKI耐药后伴EGFR T790M突变阳性脑转移患者的iORR为65%（22/34），iDCR为97%（33/34），中位iPFS为19.3个月。与吉非替尼相比，伏美替尼可以显著改善患者生活质量。贝福替尼较埃克替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性伴NSCLC脑转移患者的中位iPFS分别为未达到和15.2个月（HR=0.69，P=0.26）；iORR分别为70.0%和50.0%（OR=2.33，P=0.37）。贝福替尼二线治疗EGFR-TKI耐药后EGFR T790M突变阳性脑转移患者在75～100 mg剂量组的iORR为57.1%（12/21），iDCR为100%（21/21），中位iPFS未达到（95% CI：16.5个月～无法评估）。REZOR研究中脑转移亚组事后分析结果显示，瑞齐替尼较吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的中位iPFS分别为22.5和15.2个月（HR=0.61，P=0.074）。瑞齐替尼治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为68.9%（31/45），iDCR为100%（45/45），中位iPFS为16.5个月（95% CI：13.7个月～无法评估）。利厄替尼一线治疗研究中脑转移亚组事后分析结果显示，利厄替尼较吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变NSCLC脑转移患者可显著改善中位iPFS（分别为20.7和7.1个月，HR=0.28，P=0.0136），iORR分别为89%（16/18）和73%（16/22；P=0.2579）。利厄替尼治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为56.1%（23/41），iPFS为10.6个月。瑞厄替尼治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为35.5%（11/31），iDCR为93.5%（29/31），中位iPFS为4.3个月。埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗研究中脑转移亚组事后分析结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼较奥希替尼一线治疗EGFR基因敏感突变NSCLC脑转移患者PFS的HR为0.69（95% CI：0.53～0.92）。 佐利替尼是一款专为NSCLC脑转移患者研发的EGFR-TKI，具有完全透过血脑屏障的能力。EVEREST研究结果显示，佐利替尼较吉非替尼/厄洛替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性局部晚期或转移性NSCLC伴有未经过放疗的有症状或无症状脑转移患者可显著提高iORR（分别为74.3%和62.8%；OR=1.710，P=0.0393）、显著延长中位iPFS（分别为15.2和8.3个月，HR=0.395，P＜0.001）。佐利替尼Ⅰ期临床研究结果显示，佐利替尼后线治疗NSCLC伴脑转移患者的iORR为52%（11/21）。 EGFR-TKI的颅内疗效数据汇总见表2。 推荐意见8：对于ALK-TKI初治NSCLC脑转移患者，优先推荐新一代ALK-TKI治疗，包括：阿来替尼（2A类推荐）、布格替尼（2A类推荐）、洛拉替尼（2A类推荐）、伊鲁阿克（2A类推荐）、依奉阿克（2A类推荐）和地罗阿克（2A类推荐）；对于ALK-TKI经治NSCLC脑转移患者，优先推荐塞瑞替尼（2A类推荐）、阿来替尼（3类推荐）、恩沙替尼（3类推荐）、布格替尼（3类推荐）、洛拉替尼（3类推荐）、伊鲁阿克（3类推荐）、依奉阿克（3类推荐）。 （2）ALK-TKI：ALK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为4.9%。获得中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批准上市的ALK-TKI包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克和地罗阿克。 PROFILE 1014研究脑转移亚组分析结果显示，克唑替尼较培美曲塞联合铂类方案一线治疗ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者可显著改善iORR［77% （30/39）对比28%（11/40），P＜0.001］和中位iPFS（分别为9.0和4.0个月，HR=0.4，P＜0.001）。新一代ALK-TKI对分子量、疏水性、氢键等进行了改造，血脑屏障穿透力更强，颅内疗效更佳。ASCEND-1研究结果显示，在ALK-TKI初治、ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者中，塞瑞替尼的iORR和iDCR分别为62.5%（5/8）和62.5%（5/8）；在ALK-TKI经治、ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者中，塞瑞替尼的iORR和iDCR分别为35.7%（10/28）和60.7%（17/28），但是部分患者既往曾接受过脑部放疗。ASCEND-4研究脑转移患者亚组分析结果显示，塞瑞替尼对比培美曲塞联合铂类方案治疗ALK融合基因阳性的初治NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为10.7和6.7个月（HR=0.70，95% CI：0.44～1.12），iORR分别为72.7%（16/22）和27.3%（6/22），iDoR分别为16.6个月和无法评估。ASCEND-5研究结果显示，塞瑞替尼对比培美曲塞或多西他赛治疗含铂双药和克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为4.4和1.4个月（HR=0.50，95% CI： 0.33～0.76）；iORR分别为35%（6/17）和5%（1/20），中位iDoR分别为6.9个月和无法评估。ALEX研究结果显示，阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为25.4和7.4个月（HR=0.37，95% CI：0.23～0.58），iORR分别为81%（17/21）和50%（11/22），中位iDoR分别为17.3和5.5个月。针对日本患者的J-ALEX研究结果显示，阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS的HR为0.08（95% CI：0.01～0.61）。针对亚洲患者的ALESIA研究结果显示，阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为42.3和9.2个月（HR=0.17，95% CI： 0.09～0.33），iORR分别为94%（16/17）和29%（2/7）。此外，一项研究汇总分析了两项阿来替尼治疗克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的Ⅱ期临床研究，结果显示，iORR为64%（32/50），iDoR为10.8个月。ALUR研究结果亦显示，阿来替尼治疗含铂双药耐药和克唑替尼耐药/不耐受的ALK融合基因阳性NSCLC患者颅内疗效优于培美曲塞或多西他赛单药，iORR分别为66.7%（16/24）和0（0/17；P＜0.001）。eXalt3研究结果显示，恩沙替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为11.8和7.5个月（HR=0.55，95% CI：0.30～1.01，P=0.05）。恩沙替尼Ⅱ期研究结果显示，恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的iORR为70%（28/40）。ALTA-1L研究结果显示，布格替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的iORR分别为78%（14/18）和29%（6/21；OR=11.67，P=0.0014），中位iPFS分别为24和5.5个月（HR=0.29，P＜0.001）。ALTA研究结果显示，布格替尼90 mg剂量组治疗克唑替尼耐药NSCLC脑转移患者的iORR为42%（11/26），180 mg剂量组的iORR为73%（11/15）；CROWN研究结果显示，洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位iORR分别为92%（11/12）和33%（2/6；OR=15.0）；中位iDoR分别为未达到和10.2个月；中位至颅内进展时间（central nervous system time to progression，CNS-TTP）分别为未达到和16.4个月（HR=0.06，95% CI：0.03～0.12）。洛拉替尼治疗克唑替尼耐药脑转移患者的iORR为80.6%和87.0%。INSPIRE研究结果显示，伊鲁阿克对比克唑替尼一线治疗ALK融合阳性NSCLC 脑转移患者的iORR分别为90.9%（10/11）和60.0%（9/15；P=0.097）；中位iDoR分别为20.1和9.3个月，18个月的累积中枢进展率分别为3.2%和12.2%（HR=0.39，P=0.0081）。伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药脑转移患者的iORR为64%。依奉阿克Ⅲ期临床研究结果显示，依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的iORR分别为78.95%（15/19）和23.81%（5/21）（P=0.0012）；中位iDoR分别为25.82和7.39个月（P=0.0030）；中位CNS-TTP分别为26.68和6.34个月（P=0.0008）。XZP-3621-3001研究结果显示，地罗阿克对比克唑替尼一线治疗初治ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为未达到和9.23个月（HR=0.32，95% CI：0.143～0.704），iORR分别为92.3%（12/13）和11.1%（1/9；P=0.0004），中位iDoR 分别为未达到和3.55 个月（P=0.0008）（药品说明书）。ALK-TKI的颅内疗效数据汇总见表3。 推荐意见9：对于ROS1-TKI初治的NSCLC脑转移患者，优先推荐恩曲替尼（3类推荐）、瑞普替尼（3类推荐）、安奈克替尼（3类推荐）和他雷替尼（3类推荐）；对于ROS1-TKI经治的NSCLC脑转移患者，优先推荐恩曲替尼（3类推荐）、瑞普替尼（3类推荐）和他雷替尼（3类推荐）。 （3）ROS1-TKI：ROS1基因和ALK基因均同属胰岛素样受体酪氨酸激酶超家族成员，二者的氨基酸序列具有近49%的相似性，在激酶催化区的ATP结合位点同源性达77%。ROS1融合基因在NSCLC中的阳性率大约为1%～3.4%，获中国NMPA批准上市的ROS1-TKI包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼和他雷替尼。参考克唑替尼在ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者中的临床研究数据，尽管颅内病灶缓解情况优于化疗，但由于颅内渗透率低，颅内疗效并不理想。恩曲替尼是广谱抗肿瘤靶向药，在ROS1融合基因阳性NSCLC患者的治疗中取得了进展。BFAST研究结果显示，恩曲替尼一线治疗ROS1融合基因阳性NSCLC患者的12个月中枢神经系统无事件生存率为86.4%，中位CNS-TTP未达到。对ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项临床研究的汇总结果显示，恩曲替尼后线治疗ROS1融合基因阳性NSCLC脑转移患者的iORR为79.2%（19/24），中位iDoR为12.9个月，中位iPFS为12个月。TRIDENT-1研究结果显示，瑞普替尼治疗ROS1融合基因阳性ROS1-TKI初治NSCLC脑转移患者的iORR是89%（8/9），治疗既往接受过1种ROS1-TKI但未接受过化疗的iORR是38%（5/13）。安奈克替尼的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示，安奈克替尼治疗ROS1融合基因阳性ROS1-TKI初治NSCLC脑转移患者的iORR为72.7%（8/11），中位iPFS为10.1个月。TRUST-I和TRUST-Ⅱ研究的汇总分析结果显示，他雷替尼治疗ROS1融合基因阳性ROS1-TKI初治NSCLC脑转移患者的iORR为76.5%（13/17），治疗既往接受过一种ROS1-TKI患者的iORR为62.5%（20/32）。 推荐意见10：对于RET融合基因阳性的NSCLC脑转移患者，推荐普拉替尼（3类推荐）和塞普替尼（3类推荐）。 （4）RET基因：NSCLC中RET融合基因阳性的发生率约为2.0%。中国NMPA批准上市的RET抑制剂有普拉替尼和塞普替尼。ARROW研究结果显示，在伴有可测量脑转移病灶的9例NSCLC患者中（既往均接受过治疗），普拉替尼的iORR为56%（5/9）。LIBRETTO-321研究结果显示，在伴有可测量脑转移病灶的5例NSCLC患者中（4例既往接受过治疗，1例为初治），塞普替尼的iORR为80%（4/5）。 推荐意见11：对于MET基因14号外显子跳跃突变阳性NSCLC脑转移患者，推荐赛沃替尼（3类推荐）、谷美替尼（3类推荐）、伯瑞替尼（3类推荐）、特泊替尼（3类推荐）和卡马替尼（3类推荐）。 （5）MET基因14号外显子跳跃突变：NSCLC患者MET基因14号外显子跳跃突变的发生率为3%～4%。中国NMPA批准上市的MET抑制剂有赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼和卡马替尼。赛沃替尼的Ⅱ期临床研究纳入了15例MET基因14号外显子跳跃突变伴有基线脑转移的肺肉瘤样癌和其他NSCLC患者，尽管这15例患者的脑转移病灶未被独立评审委员会（independent review committee，IRC）选为靶病灶，但事后分析发现这15例患者的脑转移病灶均能得到控制，这些患者颅外ORR为46.7%，颅外DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月。3例患者的脑转移病灶被研究者选为靶病灶，均达到部分缓解（partial response， PR）。谷美替尼的Ⅰb/Ⅱ期临床研究纳入了13例MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC脑转移患者，但这13例患者的脑转移病灶未被IRC选为靶病灶，其颅外ORR为85%。5例患者的脑转移病灶被研究者选为靶病灶，均达到PR。伯瑞替尼Ⅱ期临床研究纳入了5例MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC脑转移患者，全身ORR为100%。特泊替尼Ⅱ期临床研究纳入了11例MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC脑转移患者，但这11例患者的脑转移病灶未满足靶病灶标准，其全身ORR为55%，中位DoR为9.5个月，中位PFS为10.9个月。卡马替尼Ⅱ期研究纳入了13例MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC脑转移患者（10例既往接受过治疗，3例为初治），iORR为53.8%，iDCR为92.3%。 推荐意见12：对于BRAF V600E突变阳性NSCLC脑转移患者，推荐达拉非尼+曲美替尼（3类推荐）。 （6）BRAF V600E基因突变：NSCLC患者BRAF基因突变的发生率为2%，其中V600E突变约占45%。达拉非尼联合曲美替尼已经获中国NMPA批准用于BRAF V600E阳性晚期NSCLC患者的治疗。一项Ⅱ期临床研究纳入了1例经治BRAF V600E阳性NSCLC脑转移患者，但这1例患者的脑病灶为非靶病灶，疗效评价为非CR非疾病进展（progressive disease， PD）。另一项Ⅱ期临床研究纳入了2例初治BRAF V600E阳性NSCLC脑转移患者，但这2例患者的脑病灶均为非靶病灶，疗效评价均为非CR非PD。达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性NSCLC患者的中国注册临床试验纳入了5例BRAF V600E阳性NSCLC脑转移患者，但未公布这5例患者的颅内疗效数据。一项真实世界研究纳入了34例BRAF V600E阳性NSCLC脑转移患者（27例既往接受过治疗，7例为初治），全身ORR为80.6%，中位PFS为7.5个月，中位OS为24.1个月。 推荐意见13：对于EGFR 20ins阳性NSCLC脑转移患者，一线治疗推荐埃万妥单抗+化疗（2A类推荐）、舒沃替尼（不耐受铂类化疗者，3类推荐）；后线治疗推荐舒沃替尼（3类推荐）。 （7）EGFR基因20号外显子插入突变（20ins）：NSCLC患者EGFR 20ins的发生率为2.4%。中国NMPA批准上市的EGFR 20ins抑制剂有舒沃替尼和埃万妥单抗。舒沃替尼Ⅱ期临床研究纳入了31例EGFR 20ins阳性NSCLC脑转移患者，这31例患者的全身ORR为48%。埃万妥单抗是一个靶向EGFR和MET受体的双特异性抗体。PAPILLON研究评价了埃万妥单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗EGFR 20ins阳性NSCLC患者的疗效，埃万妥单抗联合化疗组和单纯化疗组分别纳入了35例和36例伴有脑转移的患者，脑转移患者亚组分析结果显示，埃万妥单抗联合化疗组较化疗组的IRC和研究者评估PFS的HR分别为0.63（95% CI：0.38～1.06）和0.47（95% CI：0.28～0.80）。 推荐意见14：对于KRAS G12C突变阳性NSCLC脑转移患者，二线治疗推荐氟泽雷塞（3类推荐）、格索雷塞（3类推荐）和戈来雷塞（3类推荐）。 （8）KRAS G12C突变：亚洲NSCLC患者KRAS G12C突变发生率为1.4%～4.3%。中国NMPA批准上市的KRAS G12C抑制剂有氟泽雷塞、格索雷塞和戈来雷塞。氟泽雷塞Ⅱ期临床研究纳入了35例既往接受过标准方案治疗（≤3线）后进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC脑转移患者（11例既往接受过放疗），这部分患者的全身ORR为48.6%。格索雷塞Ⅱ期临床研究纳入了18例PD-1单抗和含铂方案治疗失败或不耐受的KRAS G12C突变阳性NSCLC脑转移患者，但这部分患者的颅内疗效数据未单独披露。戈来雷塞Ⅱ期临床研究纳入了20例免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）和含铂方案治疗失败的KRAS G12C突变阳性NSCLC脑转移患者，这部分患者的全身ORR为35%。 推荐意见15：对于HER-2基因突变阳性NSCLC脑转移患者，二线治疗推荐德曲妥珠单抗（3类推荐）、瑞康曲妥珠单抗（3类推荐）和宗艾替尼（3类推荐）。 （9）HER-2基因突变：HER-2基因突变在NSCLC患者的发生率为1.7%。中国NMPA批准上市的用于HER-2基因突变阳性NSCLC患者的治疗药物有德曲妥珠单抗、瑞康曲妥珠单抗和宗艾替尼。德曲妥珠单抗Ⅱ期临床研究5.4 mg/kg剂量组纳入了32例HER-2突变晚期NSCLC脑转移患者，这部分患者的全身ORR为60.0%；6.4 mg/kg剂量组纳入了19例HER-2突变晚期NSCLC脑转移患者，这部分患者的全身ORR为45.5%。瑞康曲妥珠单抗Ⅱ期临床研究纳入了24例HER-2突变晚期NSCLC脑转移患者，这部分患者的全身ORR为87.5%。宗艾替尼Ⅰb期临床研究纳入了28例HER-2酪氨酸激酶结构域突变、既往接受过治疗的晚期NSCLC脑转移患者，这部分患者的全身ORR为64%，其中27例患者伴有可测量脑转移病灶，这部分患者的iORR为41%。 5. 免疫治疗 ICI在肺癌治疗中具有重要地位。中国NMPA已经批准用于肺癌治疗的PD-1有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗和派安普利单抗；PD-L1单抗包括度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、舒格利单抗和贝莫苏拜单抗。双特异性抗体包括依沃西单抗。 推荐意见16：对于驱动基因阴性的NSCLC脑转移患者，一线治疗推荐帕博利珠单抗［PD-L1肿瘤细胞阳性评分（tumor proportion score， TPS）≥1%患者，2A类推荐］、帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，2A类推荐）、帕博利珠单抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂（鳞癌，2A类推荐）、卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂（非鳞癌，2A类推荐）、替雷利珠单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，2A类推荐）、替雷利珠单抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白结合型）+铂类（鳞癌，2A类推荐）、信迪利单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，2A类推荐）、信迪利单抗+吉西他滨+铂类（鳞癌，2A类推荐）、特瑞普利单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，2A类推荐）、斯鲁利单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，2A类推荐）、斯鲁利单抗+紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂（鳞癌，2A类推荐）、派安普利单抗+紫杉醇+卡铂（鳞癌，2A类推荐）、阿替利珠单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，3类推荐）、舒格利单抗+培美曲塞+卡铂（非鳞癌，2A类推荐）、舒格利单抗+紫杉醇+卡铂（鳞癌，2A类推荐）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（PD-L1 TPS≥1%患者，2A类推荐）；后线治疗推荐纳武利尤单抗（2A类推荐）、替雷利珠单抗（2A类推荐）、依沃西单抗+培美曲塞+卡铂（EGFR-TKI耐药后患者，2A类推荐）、信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药+培美曲塞+顺铂（EGFR-TKI耐药后患者，2A类推荐）、埃万妥单抗+培美曲塞+卡铂（EGFR-TKI耐药后患者，2A类推荐）、埃万妥单抗+兰泽替尼+培美曲塞+卡铂（EGFR-TKI耐药后患者，2A类推荐）。 （1）NSCLC脑转移患者的免疫治疗：CheckMate-017和CheckMate-057研究结果显示，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC患者，纳武利尤单抗二线治疗均较多西他赛显著延长患者的中位OS。这2项研究均允许脑转移患者入组，CheckMate-017研究纳入的脑转移患者中，纳武利尤单抗组（n=9）和多西他赛组（n=8）的中位OS分别为4.99和3.86个月。CheckMate-057研究纳入的脑转移患者中，纳武利尤单抗组（n=34）和多西他赛组（n=34）的中位OS分别为7.61和7.33个月（HR=1.04，95% CI：0.62～1.76）。另一项研究结果显示，纳武利尤单抗后线治疗非鳞状NSCLC脑转移患者（n=409）的ORR和DCR分别为17%和39%，中位PFS和OS分别为3.0和8.6个月。回顾性研究结果显示纳武利尤单抗后线治疗NSCLC脑转移患者（n=43）的iORR和iDCR分别为9%和51%，中位iPFS为3.9个月，中位OS为7.5个月。KEYNOTE-001、KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究结果均显示了帕博利珠单抗单药在晚期NSCLC患者中的疗效，这4项研究均允许脑转移患者入组。KEYNOTE-001研究纳入了58例NSCLC脑转移患者，初治患者的全身ORR为0（0/3），经治患者的全身ORR为21.8%（12/55）。KEYNOTE-010研究纳入了152例PD-L1 TPS≥1%的NSCLC脑转移经治患者，但未进行脑转移亚组分析。KEYNOTE-024研究纳入了28例PD-L1 TPS≥50%的NSCLC脑转移初治患者，脑转移患者亚组分析结果显示，帕博利珠单抗组较化疗组患者PFS的HR为0.55（95% CI：0.20～1.56）。KEYNOTE-042研究纳入了70例PD-L1 TPS≥1%的NSCLC脑转移初治患者，脑转移患者亚组分析结果显示，帕博利珠单抗组患者的OS较化疗组的HR为0.64（95% CI：0.38～1.10）。这4项研究中脑转移患者的汇总分析结果显示，在PD-L1 TPS≥50%的NSCLC脑转移患者（n=160）中，帕博利珠单抗和化疗组的ORR分别为33.9%和7%；中位PFS分别为4.1和4.6个月（HR=0.70，95% CI：0.47～1.03）；中位OS分别为19.7和9.7个月（HR=0.67，95% CI：0.44～1.02）。在 PD-L1 TPS≥1%的NSCLC脑转移患者（n=293）中，帕博利珠单抗和化疗组的ORR分别为26.1%和18.1%；中位PFS分别为2.3和5.2个月（HR=0.96，95% CI：0.73～1.25）；中位OS分别为13.4和10.3个月（HR=0.83，95% CI：0.62～1.10）。KEYNOTE-189研究结果显示，帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类较安慰剂+培美曲塞+铂类方案可显著延长患者的PFS和OS。该研究纳入了108例初治非鳞状NSCLC脑转移患者，脑转移患者亚组分析结果显示，帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类组较安慰剂+培美曲塞+铂类组患者PFS的HR为0.42（95% CI：0.26～0.68），OS的HR为0.36（95% CI：0.20～0.62）。KEYNOTE-407研究结果显示帕博利珠单抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂方案较安慰剂+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂方案可显著延长患者的PFS和OS。该研究纳入了44例初治鳞状NSCLC脑转移患者，但未单独进行脑转移亚组分析。CameL和CameL-Sq研究结果显示，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC患者，卡瑞利珠单抗联合化疗方案较单纯化疗方案均可显著延长患者的中位PFS，这两项研究均允许脑转移患者入组。CameL研究脑转移患者（n=17）的亚组分析结果显示，PFS的HR为0.14（95% CI：0.01%～0.88%）；CameL-Sq研究未单独进行脑转移患者亚组分析。一项Ⅱ期临床研究结果显示，卡瑞利珠单抗+化疗方案一线治疗NSCLC脑转移患者（n=45）的iORR为52.5% （95% CI： 36.1%～68.5%），中位iPFS为7.6个月（95% CI： 4.6个月～未达到）。RATIONALE 304和RATIONALE 307研究结果显示，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC患者，替雷利珠单抗联合化疗方案较单纯化疗方案一线治疗均可显著延长患者的中位PFS。RATIONALE 304研究入组了18例脑转移患者，RATIONALE 307研究入组了6例脑转移患者，这两项研究均允许脑转移患者入组，但均未单独进行脑转移亚组分析。一项Ⅱ期临床研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗方案一线治疗NSCLC脑转移患者（n=36）的iORR为46.7%。RATIONALE-303 研究结果显示，无论是鳞癌还是非鳞癌，替雷利珠单抗较多西他赛二线治疗均可显著延长患者的OS。该研究纳入了57例脑转移患者，但未进行脑转移亚组分析。ORIENT-11研究和ORIENT-12研究结果显示，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC患者，信迪利单抗联合化疗方案较单纯化疗方案均可显著延长患者的中位PFS，这两项研究均允许脑转移患者入组。ORIENT-11研究脑转移患者（n=33）的亚组分析结果显示，PFS的HR为0.578（95% CI：0.283～1.180，P=0.132）；ORIENT-12研究未单独进行脑转移患者亚组分析。ORIENT-31研究结果显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药+培美曲塞+顺铂方案较单纯培美曲塞+顺铂方案治疗EGFR-TKI耐药后的非鳞状NSCLC患者可显著延长PFS。该研究入组了160例脑转移患者，脑转移患者亚组分析结果显示中位PFS分别为7.2和4.3个月（HR=0.48，95% CI：0.29～0.79）。CHOICE-01研究结果显示，特瑞普利单抗联合化疗方案较单纯化疗方案可以显著延长NSCLC患者的中位PFS和中位OS。该研究纳入了5例NSCLC脑转移患者，未单独进行脑转移患者亚组分析。ASTRUM-002和ASTRUM-004研究结果显示，无论是鳞癌还是非鳞癌，斯鲁利单抗联合化疗方案较单纯化疗方案均可显著延长患者的中位PFS和中位OS。ASTRUM-002研究将是否具有脑转移作为患者的入组分层因素，全组636例患者中共有119例患者具有基线脑转移（18.7%），斯鲁利单抗联合化疗方案相比单纯化疗方案可以显著延长患者中位PFS（8.1个月对比4.1个月，HR=0.51，P=0.0115）；ASTRUM-004研究允许脑转移患者入组，脑转移患者（n=38）亚组分析结果显示，PFS的HR为0.37（95% CI：0.14～0.96）。AK105-302研究结果显示，派安普利单抗+紫杉醇+卡铂方案较安慰剂+紫杉醇+卡铂方案可以显著延长鳞状NSCLC患者的中位PFS。该研究纳入了10例鳞状NSCLC脑转移患者，未单独进行脑转移患者亚组分析。OAK研究脑转移患者事后分析结果显示，阿替利珠单抗（n=61）和多西他赛（n=62）治疗既往接受过治疗的无症状NSCLC脑转移患者的中位OS分别为16.0和11.9个月（HR=0.74，95% CI：0.49～1.13）。IMPOWER 110研究结果显示，阿替利珠单抗较化疗一线治疗可以显著延长PD-L1高表达［肿瘤细胞≥50%或免疫细胞≥10%］驱动基因阴性非鳞状或鳞状NSCLC患者的PFS和OS。但该研究排除了未经治疗的和症状性NSCLC脑转移患者。另一项Ⅱ期临床研究结果显示，阿替利珠单抗+培美曲塞+卡铂方案一线治疗非鳞状NSCLC伴脑转移患者（n=40）的iORR为42.7%，中位iPFS为6.9个月。IMpower132研究结果显示，阿替利珠单抗+培美曲塞+铂类较培美曲塞+铂类方案一线治疗非鳞状NSCLC可以显著延长PFS，但该研究排除了未经治疗的脑转移患者。GEMSTONE-302研究结果显示，无论是晚期鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC患者，舒格利单抗联合含铂方案一线治疗较单纯化疗方案均可以显著延长患者的中位PFS和OS。该研究允许脑转移患者入组，脑转移患者亚组事后分析结果显示，舒格利单抗联合含铂方案组（n=50）和单纯化疗方案组（n=17）的中位PFS分别为8.9和4.5个月（HR=0.29，95% CI：0.15～0.56）；中位OS分别为22.1和9.0个月（HR=0.45，95% CI：0.23～0.88）。HARMONi-A研究结果显示，依沃西单抗+培美曲塞+卡铂方案治疗EGFR-TKI耐药后NSCLC患者较培美曲塞+卡铂方案可以显著延长患者中位PFS。该研究允许脑转移患者入组，脑转移患者亚组分析结果显示，依沃西单抗+培美曲塞+卡铂方案组（n=35）和培美曲塞+卡铂方案组（n=37）患者的中位PFS分别为5.75和4.14个月（HR=0.40，95% CI：0.22～0.73）。MARIPOSA-2研究脑转移患者亚组分析结果显示，对于奥希替尼耐药后的患者，埃万妥单抗+培美曲塞+卡铂方案（n=58）较培美曲塞+卡铂方案（n=120）可以显著延长脑转移患者的中位PFS（HR=0.52，95% CI：0.35～0.78）；埃万妥单抗+兰泽替尼+培美曲塞+卡铂方案（n=120）较培美曲塞+卡铂方案（n=120）也可以显著延长脑转移患者的中位PFS（HR=0.48，95% CI：0.35～0.78）。CheckMate-227研究脑转移患者亚组分析结果显示，对于PD-L1≥1的Ⅳ期NSCLC肺癌患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案较化疗方案一线治疗PFS的HR为0.68（95% CI：0.41～1.1）。 推荐意见17：对于SCLC脑转移患者，一线治疗推荐阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷（2A类推荐）、度伐利尤单抗+依托泊苷+铂类（2A类推荐）、阿得贝利单抗+卡铂+依托泊苷（2A类推荐）、斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂（2A类推荐）、特瑞普利单抗+依托泊苷+铂类（2A类推荐）、替雷利珠单抗+依托泊苷+铂类（2A类推荐）、贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂（2A类推荐）。 （2）SCLC脑转移患者的免疫治疗：IMPOWER133研究结果显示，阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷方案一线治疗广泛期SCLC患者较卡铂+依托泊苷方案可以显著延长中位PFS和OS。该研究入组了35例脑转移患者，脑转移患者亚组PFS的HR为0.98（95% CI：0.49～2.00）；脑转移患者亚组OS的HR为1.07（95% CI：0.47～2.43）。CASPIAN研究结果显示，度伐利尤单抗+依托泊苷+铂类方案一线治疗广泛期SCLC较卡铂+依托泊苷方案可以显著延长中位OS。该研究允许脑转移患者入组，脑转移患者亚组OS的HR为0.69（95% CI：0.35～1.31）。CAPSTONE-1研究结果显示，阿得贝利单抗+卡铂+依托泊苷方案一线治疗广泛期SCLC较卡铂+依托泊苷方案可以显著延长患者的中位PFS和OS。该研究允许脑转移患者入组，但未单独进行脑转移患者亚组分析。ASTRUM-005研究结果显示，斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂方案一线治疗广泛期SCLC较依托泊苷+卡铂方案可以显著延长患者中位OS。该研究允许脑转移患者入组。脑转移患者亚组OS的HR为0.61（95% CI：0.33～1.13）。EXTENTORCH研究结果显示，特瑞普利单抗+依托泊苷+铂类方案一线治疗广泛期SCLC较依托泊苷+铂类方案可以显著延长中位PFS和OS。该研究允许脑转移患者入组，但未单独进行脑转移亚组分析。RATIONALE-312研究结果显示，替雷利珠单抗+依托泊苷+铂类方案一线治疗广泛期SCLC较依托泊苷+铂类方案可以显著延长中位PFS和OS。该研究允许脑转移患者入组，但未单独进行脑转移亚组分析。ETER701研究结果显示，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂方案一线治疗广泛期SCLC患者较依托泊苷+卡铂方案可以显著延长患者的中位PFS 和OS。该研究允许脑转移患者入组，脑转移患者亚组的HR为0.64（95% CI：0.29～1.41）。 6. 抗血管生成药物 推荐意见18：对于非鳞状NSCLC脑转移患者，一线治疗推荐含贝伐珠单抗的联合化疗方案（3类推荐）；后线治疗推荐安罗替尼（2A类推荐）。 贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞状NSCLC脑转移患者是安全、有效的。一项贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死及脑水肿也有一定效果，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。BRAIN研究结果显示，贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂方案一线治疗伴有脑转移的非鳞状NSCLC患者的iORR为61.2%，中位iDoR为8.1个月。安罗替尼是靶向VEGFR2/3、FGFR1-4和PDGFR α/β等靶点的小分子多靶点TKI，ALTER0303研究脑转移患者亚组事后分析结果显示，三线及以上治疗后进展的NSCLC脑转移患者安罗替尼治疗的iORR为14.3%，iDCR为85.7%，安罗替尼较安慰剂可以显著延长患者的中位CNS-TTP（HR=0.11，95% CI：0.03～0.41，P=0.001）。 （五）对症治疗 肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压属于肿瘤急症，首先应该积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但并不能改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能减少NSCLC脑转移患者的癫痫发作次数，因此一般仅用于有发作症状的患者，不预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。 1. 甘露醇：20%甘露醇125～250 ml静脉滴注，依据症状每6～ 8 h 1次，同时严密监测血浆电解质和尿量。甘露醇通过提高血浆渗透压，导致包括脑、脑脊液等组织内的水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低颅内压和脑脊液容量及其压力，可用于治疗脑转移瘤引起的脑水肿和颅高压，预防脑疝的发生。既往国内外动物及临床研究表明，甘露醇具有暂时性开放血脑屏障，促进肿瘤化疗药物向患者颅脑病灶渗透，提高颅内血药浓度及疾病缓解率的作用。 2. 糖皮质激素：糖皮质激素是治疗脑转移瘤周围水肿的重要药物，具有改善肿瘤颅内转移相关症状的作用。其中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。对于没有占位效应的无症状脑转移患者，目前没有足够的证据支持应用激素治疗。对于轻微症状性脑转移患者，推荐使用激素以暂时缓解继发性颅内压增高和脑水肿引起的症状，建议地塞米松起始剂量为4～8 mg/d。有中度至重度占位效应相关症状的脑转移患者，建议提高地塞米松剂量，如16 mg/d及以上。手术切除脑转移瘤前应用糖皮质激素可减轻术前及术后脑水肿，放疗时应用糖皮质激素可减轻早期放疗反应。需警惕糖皮质激素的不良反应，防止消化性溃疡、血糖升高等。糖尿病患者必须慎用糖皮质激素。 3. 利尿剂：呋塞米20～40 mg静脉推注，依据颅内压增高程度、临床症状和24 h尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。 4. 抗癫痫治疗：部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫，亦有部分患者在病情发展过程中出现癫痫发作。应该根据患者病情适时应用抗癫痫药物，并警惕抗癫痫治疗潜在的不良反应，如肝功能异常、认知障碍和共济失调等。 六 预后 在GPA基础上，根据不同原发肿瘤脑转移的差异进一步提出了诊断特异性分级预后系统（diagnosis-specific graded prognostic assessment， DS-GPA）。在DS-GPA中，肺癌脑转移的预后因素包括年龄、KPS评分、颅外转移和脑转移数目，具体评分标准如表4。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分别为3.02、5.49、9.43和14.78个月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分SCLC患者的中位OS分别为2.79、4.90、7.67和17.05个月。NSCLC和SCLC脑转移患者的中位OS分别为7.0和4.9个月。肺癌脑转移分级预后系统预后评分标准见表4。 七 随诊 肺癌脑转移患者诊治后应该定期随诊并进行相应检查。检查方法包括病史、体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等，频率一般为治疗后每2～3个月随诊1次，病情变化时随时就诊，以便根据病情变化及时采取相应的诊疗措施。 本指南参考了国际权威肺癌诊疗指南和最新研究进展，并结合中国国情制定。由于临床实践中肺癌脑转移患者存在较大的个体差异，需要根据具体情况决定每位患者的治疗策略，本指南仅供参考，不具有法律效力。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 组长 石远凯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室，航天中心医院肿瘤中心） 执笔人 总执笔人  石远凯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室，航天中心医院肿瘤中心） 头颅MRI部分执笔人  张红梅（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）、万丽娟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） 头颅CT部分执笔人  王建卫（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） PET-CT部分执笔人  刘瑛（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院核医学科） 分子病理检测部分执笔人  王征（国家老年医学中心 北京医院病理科） 血清肿瘤标志物部分执笔人  韩晓红（中国医学科学院北京协和医院临床药理中心 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 外科手术治疗部分执笔人  李学记（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院神经外科） 放射治疗部分执笔人  邓垒（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科） 内科治疗部分执笔人  石远凯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室，航天中心医院肿瘤中心） 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 艾斌（北京医院肿瘤内科） 仓顺东（河南省人民医院肿瘤内科） 陈军（天津医科大学总医院胸外科） 陈骏（大连医科大学附属第二医院肿瘤内科） 崔久嵬（吉林大学白求恩第一医院肿瘤内科） 邓垒（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科） 董晓荣（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤内科） 丁翠敏（河北医科大学第四医院呼吸内科） 顾康生（安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科） 桂琳（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 郭其森（山东省肿瘤医院肿瘤内科） 郭人花（南京医科大学第一附属医院肿瘤科） 韩晓红（中国医学科学院北京协和医院临床药理中心 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 郝学志（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 何志勇（福建省肿瘤医院肿瘤内科） 胡兴胜（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 胡长路（安徽省肿瘤医院肿瘤内科） 黄鼎智（天津市肿瘤医院肿瘤内科） 黄建安（苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科） 林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科） 林华（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病案室） 刘鹏（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 刘尚梅（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科） 刘晓晴（解放军总医院第五医学中心肿瘤内科） 刘雨桃（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科） 刘瑛（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 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中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） 王希成（广东药科大学附属第一医院放疗科） 吴世凯（北京大学第一医院肿瘤内科） 吴密璐（青海大学附属医院肿瘤内科） 吴宁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科 核医学科） 伍钢（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心） 信涛（哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科） 邢镨元（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 肖文华（解放军总医院第一附属医院肿瘤内科） 杨建良（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 杨磊（甘肃省肿瘤医院呼吸内科） 杨晟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 杨树军（河南省肿瘤医院肿瘤内科） 杨向红（中国医科大学附属第二医院病理科） 杨润祥（云南省肿瘤医院肿瘤内科） 余萍（四川省肿瘤医院肿瘤内科） 于雁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 姚煜（西安交通大学附属第一医院肿瘤内科） 于国华（潍坊市人民医院肿瘤内科） 藏爱民（河北大学附属医院肿瘤内科） 曾瑄（北京协和医院病理科） 张贺龙（空军军医大学唐都医院肿瘤内科） 张俊萍（山西白求恩医院肿瘤内科） 张兰军（中山大学附属肿瘤医院胸外科） 张力（中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科） 张沂平（浙江省肿瘤医院肿瘤内科） 张红梅（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） 张雯杰（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院核医学科） 赵仁（宁夏医科大学总医院肿瘤医院放疗科） 赵琼［树兰（杭州）医院胸部肿瘤中心］ 赵艳秋（河南省肿瘤医院肿瘤内科） 周生余（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 钟巧凤（福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 周宗玫（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科） 学术秘书（按姓氏汉语拼音字母排序） 陈馨蕊（解放军总医院第二医学中心肿瘤科） 高茹云、黄莉玲、唐乐、谢祖成、杨梦薇（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 朱豪华（航天中心医院肿瘤中心） 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：中华肿瘤杂志 编辑：Lagertha 审核：素问

读书笔记丨药明康德生命化学研究奖汇总陆舜：引领中国抗肿瘤药物研发，将肺癌变成慢性病他的愿望：让肺癌变成慢性病——访上海市胸科医院肿瘤科主任陆舜教授陆舜教授：临床研究如何快速获批？创新思路从何而来？肿瘤临床研究开展“有方”医语舜间丨记录陆舜教授肺癌诊疗领域30余年的精彩瞬间上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队肺癌国内外适应症相关研究阶段汇总推动行业前行的力量-十大医学创新专家推动行业前行的力量-十大医学新锐致敬经典，传承未来丨中国胸部肿瘤原创临床研究二十年心路历程（2007-2029丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索长三角肺癌协作组青年博士团队组织框架介绍长三角肺癌团魂丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索的亮剑精神胸部肿瘤 “工业革命” 成果阶段汇总丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索国际多中心临床研究阶段汇总丨世界胸部肿瘤历史上的长三角肺癌贡献长三角肺癌I期临床试验成果阶段汇总 走进中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院I期临床试验病房中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院I期临床试验病房进修人员招聘公告 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院I期临床试验病房临床试验汇总上海交通大学附属胸科医院肿瘤中心临床试验汇总 时代背景 赶潮儿（1999-2009 1999年，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA成立，中国自此有了真正药物临床试验质量管理规范GCP指导原则。那时，我国肺癌学者紧跟国外潮流，按国际的临床标准做临床试验。大多临床研究都由国外学者设计方案，当时的中国只能照本宣科。在这10年当中我们和外国人学习临床试验怎么做，临床试验方案是外国学者定的只是执行，只是在贡献患者，没有话语权。 弄潮儿（2009-2019 2009年，振奋人心的IPASS研究发表，这是中国肺癌学者的姓名首次登上了权威N Engl J Med。届时，我国在自身基础上参与国际大型研究设计。在肺癌领域的临床试验中，中国很多学者开始担任研究的领头人和研究委员会成员参加了方案的讨论，最终的试验方案也根据我们的意见做了一些修订，包括对照组的化疗剂量等方面。虽然我们很少有机会做领头人，但是我们有话语权，可以对试验方案提出我们的意见。 领潮儿（2019- 在越来越多的研究中我们开始担任领头人。这有两个原因：一是得益于前20年我们临床医生对临床研究的理解积累、贡献和影响；第二个也是得益于中国创新药企业的发展，中国药厂做的药，临床研究中肯定会有中国人做领头人。 中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索（2019-2059四部曲。致敬经典，传承未来丨中国胸部肿瘤原创临床研究二十年心路历程（2007-2029长三角肺癌团魂丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索的亮剑精神 重要历史事件——CTONG成立（2007成立于赶潮儿阶段末期，发展于弄潮儿阶段并达到高潮。读书笔记丨感恩并传承CTONG-中国肺癌原创临床研究 （CTONG启动会：2007年第十届全国肺癌大会 踏歌而行-中国胸部肿瘤研究协作组十年发展历程（2007-2017发布会：2017年第七届中国肿瘤学临床试验发展论坛 CTONG YOUNG成立：2023年第十三届中国肿瘤学临床试验发展论坛 重要历史事件——ECLUNG成立（2019成立于领潮儿阶段初期。 长三角肺癌协作组（ECLUNG启动会：2019年第八届西湖肺癌论坛 -长三角肺癌十年发展史（2019-2029 砥砺前行-长三角肺癌二十年发展史（2019-2039 踏歌而行-长三角肺癌三十年发展史（2019-2049 传承发展-长三角肺癌四十年发展史（2019-2059 ECLUNG YOUNG成立：2021年首届长三角肺癌博士研究论坛 我们的事业：中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索 长三角肺癌团魂-的亮剑精神 剑走偏锋在讨论中解放并统一思想团队一致选择了，勇于向各种艰难困苦挑战和亮剑。 邀请函长三角肺癌临床试验转化研究合作邀请函丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索样本库系列研究合作邀请函丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索长三角肺癌真实世界研究合作邀请函丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索 新生代国际专家共识——恶性腹膜间皮瘤临床诊疗国际专家共识发布 早在2005年，由廖美琳教授主编的《恶性胸膜间皮瘤》一书正式出版，这是中国第一部关于间皮瘤诊治的医学专著，它不仅填补了我国医学界在这一领域的空白，也为同行提供了学习和借鉴。此后长三角肺癌陆续参与Checkmate-743，卡度尼利单抗等恶性间皮瘤的国际国内多中心临床研究，贡献了中国数据和经验，为规范中国恶性间皮瘤诊疗需求拟定本专家共识，本专家共识由长三角肺癌专家和国内众多专家提议下起草的2025版恶性腹膜间皮瘤临床诊疗国际专家共识，由中山大学孙逸仙纪念医院李晶，河南省人民医院胡金龙，浙江省肿瘤医院纪青，浙江省人民医院郭振英，长三角肺癌新生代许春伟，王文娴执笔完成。 Int Open Med J Expert consensus on the diagnosis and treatment of malignant peritoneal mesothelioma（2025 重磅! 2025版恶性腹膜间皮瘤临床诊疗专家共识正式发布 恶性腹膜间皮瘤临床诊疗专家共识解读 第二届中国胸部少见肿瘤研讨会（2025.11.1 ● 长三角肺癌协作组 ● ●●●Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group●●● 中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索四部曲之篇-长三角肺癌十年发展史（2019-2029 中国原创 携手共赢丨长三角肺癌与知名药企临床研究合作成果阶段汇总积石成山丨上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队代表性论著阶段汇总长三角肺癌之光丨金陵肺癌传承与发展 长三角肺癌之光丨浙江肺癌传承与发展 长三角肺癌之光丨南昌肺癌传承与发展长三角肺癌之光丨星星之火可以燎原-基层肺癌协作组的前世今生共谋江苏省基层医院肺癌未来发展之路 齐聚浙江嘉兴，长三角肺癌再续新篇章——浙江省基层肺癌协作组成立齐聚浙江丽水，为患者搭建长三角罕见肿瘤新药转化研究平台——浙江省基层罕见肿瘤协作组成立杭州肺癌之光丨嘉兴肺癌（杭州肺癌-嘉兴支传承与发展 杭州肺癌之光丨湖州肺癌（杭州肺癌-湖州支传承与发展 杭州肺癌之光丨台州肺癌（杭州肺癌-台州支传承与发展 长三角肺癌沪浙苏赣四驱动一体化建设 中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索 临床试验-转化研究闭环式研究平台建设 1.基因多平台检测平台搭建（转化研究 2.样本库平台搭建（转化研究 3.罕见靶点类器官模型临床前研究平台搭建（临床试验+转化研究 4.罕见靶点富集互联网医院平台搭建（临床试验+转化研究 心路历程 心路历程1:  2019.12   长三角肺癌协作组成立 心路历程2:  2020.04   长三角肺癌协作组临床试验招募启动 心路历程3:  2020.07   长三角肺癌协作组青年医师巡讲团成立 心路历程4:  2021.01   长三角肺癌协作组青年博士团队成立 心路历程5:   心路历程6:  2021.04   长三角肺癌基因多平台检测实验室揭牌 心路历程7:  2021.05   浙江省基层肺癌协作组成立 心路历程8：2021.07   长三角肺癌多中心研究样本库建立 心路历程9：2024.12    浙江省基层罕见肿瘤协作组成立 长三角肺癌协作组青年博士团队 ● 长三角肺癌协作组青年博士团队组织框架 ● ●●●Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group●●● 形成背景基础 吕镗烽：南京大学附属金陵医院呼吸与危重症医学科副主任+李子明：上海交通大学 附属胸科医院肿瘤科副主任+宋正波：中国科学院大学附属肿瘤医院I期临床试验病 房主任（按时间顺序 组织框架 联盟主席：李子明（上海，宋正波（浙江，吕镗烽（江苏 秘书长：许春伟 副秘书长：王文娴（浙江，王谦（江苏，蔡婧（江西 五大研究方向 长三角肺癌之临床试验青年团队；组长：宋正波；副组长：李子明，吕镗烽，苗立 云，王文娴；秘书：王谦 长三角肺癌之转化研究青年团队；组长：李子明；副组长：宋正波，牛晓敏，刘红 兵，闵凌峰，王谦；秘书：许春伟 长三角肺癌之基础研究青年团队；组长：吕镗烽；副组长：王谦，叶明翔，展平， 万兵，张仕蓉，蔡婧；秘书：施雪霏 长三角肺癌之Meta分析青年团队；组长：展平；副组长：吕镗烽，刘红兵，许春 伟；秘书：王文娴 长三角肺癌之纳米工程青年团队；组长：王栋；副组长：许春伟，宋正波，王文 娴，张仕蓉；秘书：蔡婧 长三角肺癌协作组 本文作者