炎症是机体免疫系统对危险信号、组织紊乱和感染做出的反应。短暂的、能及时终止的炎症对身体健康有益,但慢性长期的炎症会增加患癌的风险。(延伸阅读:SCI:万病之因;应激-慢性炎症-肿瘤)。癌症抗炎治疗6大类药物Nat Rev Clin Oncol . 2021 May;18(5):261-279. 1. 抗感染药物一些导致慢性炎症的感染性疾病已被证实会导致癌症。因此,抗感染药在减少炎症相关性癌症的发生率中起着重要作用。1.1 抗病毒治疗肝炎病毒当前乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染是肝细胞性肝癌的主要致病因素。这两种病毒除了会诱发肿瘤还会导致癌症性炎症。HBV疫苗已经大量减少了全球肝癌的发病,基于人群的研究显示接种过疫苗的队列比未接种过的人群肝细胞性肝癌的发病率低75%。对于肝炎病毒感染者,使用核苷或核苷酸类似物以及直接的抗病毒药物都能阻止乙型和丙型肝炎病毒的复制,并且促进免疫介导对两种病毒的清除,预计这样可以使患肝细胞性肝癌的风险降低50-80%。抗病毒治疗对于降低肝细胞性肝癌疾病复发和改善术后生存都是有效的。但是仅对于HBV和HCV有效的抗病毒治疗不足以完全预防HCC的发病和复发,这可能是由于存在肝硬化、糖尿病、过度饮酒、肝功能受损或者其他患者特异性因素(例如年龄、性别、生活习惯之类)。人乳头瘤病毒同样,超过90%的宫颈癌可归因于感染16、18、31、33、45、52和58型人乳头瘤病毒(HPV)。国际随机对照试验(RCTs)的结果表明,HPV疫苗对宫颈癌前病变(宫颈上皮内瘤变2+级)具有显著疗效。最近瑞典的一项全国性研究结果表明,10-30岁女性宫颈癌累计发病率从97例/每10万人(未接种针对6、11、16型HPV疫苗)下降到了47例/每10万人(接种针对6、11、16型HPV疫苗)。EB病毒,是人类身上发现的第一个肿瘤病毒,与胃癌、鼻咽癌、淋巴瘤的发生相关。尽管人们进行了大量的研究,但是仍没有批准有效的预防和治疗的方法。1.2 抗细菌治疗世界上有50%的人口携带幽门螺杆菌,这种细菌是胃癌发生的最高风险因素,被WHO列为Ⅰ类致癌物。北京大学肿瘤医院和美国NCI合作的一项临床研究(NCT00339768),证实了幽门螺杆菌治疗两周和补充维生素或大蒜提取物7年与22年以上的胃癌死亡风险显著降低。BMJ 366, l5016 (2019)1.3 抗真菌治疗自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy,APECED),是一种T细胞驱动的自身免疫性疾病,由中枢耐受性受损引起,易患慢性真菌感染和食管鳞状细胞癌(ESCC)。自体反应性CD4T细胞促进真菌感染,加重组织损伤和炎症,进而促进食管鳞状细胞癌(ESCC)发生,抗真菌治疗可以减低ESCC的发生率。Cell Host Microbe 21, 478–493.e7 (2017)2. 非甾体类抗炎药(NSAIDs)非甾体类抗炎药被广泛应用于退热、镇痛和抗血小板药聚集,他们可通过抑制环氧化酶(COX)活性来预防心血管疾病(CVD)。NSAIDs中的阿司匹林已经被证明可作为广谱的抗癌药物。自2015年起美国预防医学工作组(US Preventive Services Task Force)就已经建议50-59岁有高风险心血管疾病和低风险出血的人群日常使用阿司匹林来预防结直肠癌。一项截止2019年3月的关于阿司匹林的使用和食管癌的观测性研究的系统回顾和meta分析显示,相较于未使用阿司匹林的患者,经常服用阿司匹林的患者结直肠癌的风险降低了27%(45项研究),食管鳞状上皮癌(ESCC)的风险降低了33%(13项研究),食道和贲门腺癌的风险降低了39%(10项研究),胃癌的风险降低了36%(14项研究),肝胆癌的风险降低了38%(5项研究)以及胰腺癌的风险降低了22%(15项研究)。但是在另一项大队列的前瞻性研究显示,除糖尿病患者和更高基线水平的全身炎症患者外,定期服用阿司匹林与胰腺癌风险的降低并没有统计学意义。Ann. Oncol. 31, 558–568 (2020)3. 降脂药血清中高水平低密度脂蛋白可能会导致有害的炎症。他汀类药物是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂,能够阻断胆固醇的生物合成,治疗心血管疾病。在一个由7675名刚确诊为结直肠癌患者的队列中,确诊后使用他汀类药物与癌症的特异性死亡率降低具有相关性(完整调整后HR 0.71,95%CI 0.61-0.84)。J. Clin. Oncol. 32, 3177–3183 (2014).4. 二甲双胍二型糖尿病与多种癌症的发生率和死亡率相关,包括结直肠癌、胰腺癌、肝胆癌、乳腺癌和子宫内膜癌。二甲双胍是一种口服类双胍药,是用于治疗二型糖尿病的一线药物。流行病学研究和meta分析结果表明,使用二甲双胍与二型糖尿病患者的胰腺癌、肝细胞性肝癌、肺癌、结直肠癌和乳腺癌发病风险降低有相关性。一项多中心、双盲、以安慰剂作为对照组的Ⅲ期试验结果表明二甲双胍在预防结直肠癌中有潜在的作用。这项试验涉及151名非糖尿病患者,这些患者曾通过内镜切除了单个或多个结直肠腺瘤和息肉。在使用小剂量二甲双胍(每天250mg)患者组,异时性息肉(PR 0.67,95%CI 0.47-0.87)或腺瘤(PR 0.60,95%CI 0.40-0.92)的发生率显著降低。鉴于其低成本和良好的安全性(最严重的的并发症是乳酸酸中毒,每10万人年发病率约3-10例),二甲双胍作为不同癌症可能的治疗和预防的药物,已经进行了广泛的研究。5. 靶向抗炎药Nat Rev Clin Oncol . 2021 May;18(5):261-279. 5.1 IL-1拮抗剂卡纳单抗( canakinumab)IL-1β抑制剂卡纳单抗著名的“CANTOS”试验中,研究人员发现这种抗炎疗法对预防肺癌有着意想不到的作用。“CANTOS”试验包括10,061名患有动脉粥样硬化、既往心肌梗死和血清高敏C反应蛋白(CRP,≥2mg/L)但没有被诊断为癌症的患者。值得注意的是,使用卡纳单抗导致循环CRP和IL-6呈现出剂量依赖性降低。平均随访3.7年时间,与使用安慰剂组相比,每3个月皮下注射300mg卡纳单抗组使肺癌发病率降低67%(P<0.0001),注射150mg组使发病率降低39%(P=0.034),并且使肺癌死亡率降低77%(P=0.0002)。但是需要警醒的是与使用安慰剂组相比,使用卡纳单抗组发生致命性感染和败血症的频率更高。为评估卡纳单抗在癌症预防和治疗中的作用而专门设计的进一步试验正在进行中( NCT04239157)。MABp1(Bermekimab)由XBiotech原研的IL-1α抗体,2019年杨森制药以总金额可达7.5亿美金收购了该产品。一项Ⅲ期临床试验(NCT02138422.),207例接受MABp1,102例接受安慰剂。数据表明,MABp1耐受性良好,未出现剂量限制性毒性。首要终点评估患者接受至少一剂的MABp1或安慰剂,增加体重和或改善两个三个症状(疼痛、疲劳、厌食症),试验组68 (33%) 安慰剂组 19 (19%) 达到。不过,这个首要终点的指标...5.2 阻断TNF通路。TNF或其受体的单克隆抗体药物(英夫利昔单抗和依那西普)已经在晚期癌症患者中进行了耐受性和生物学活性检测,尽管阻断TNF通路可能有助于稳定疾病,但是治疗效果甚微。英夫利昔单抗和赛妥珠单抗分别与伊匹单抗和纳武单抗同时使用,对晚期黑色素瘤的治疗效果正在Ⅰb期试验中进行评估(NCT03293784)。值得注意的是,考虑到TNF-TNFR1信号对于肝脏再生是不可或缺的,对肝炎患者或许不可采取抗TNF疗法。5.3 IL-6抗体药IL-6是连接促癌炎症和免疫抑制的最重要的细胞因子之一。IL-6R抗体药托珠单抗和IL-6抗体药克拉扎珠单抗(Clazakizumab)在前列腺癌、肺癌或乳腺癌、多发性骨髓瘤和癌症相关性恶病质患者中的临床反应很差。因此,尽管IL-6抗体疗法对免疫治疗引起的irAEs有很好的逆转作用,但以IL-6作为靶点的单一疗法对实体瘤的治疗作用可能有所局限。5.4 TGFβ信号转导抑制剂TGFβ靶向疗法也被考虑过应用于癌症的治疗。Galunisertib是一种TGFβR1激酶的小分子抑制剂,该药的使用已被证实对多种癌症患者具有安全性。当与吉西他滨联用于不能切除的胰腺导管腺癌(PDAC)患者或与索拉非尼联用于晚期肝细胞性肝癌患者时,Galunisertib发挥着轻微的治疗作用。此外,功能特异性的TGFβ抗体、泛TGFβ抗体以及双功能的PD-L1-TGFβR2抗体的抗癌效果都正在Ⅰ期试验中进行测试。5.5 靶向细胞因子介导的TAMs和MDSCs在Ⅰ期试验中发现,针对集落刺激因子1受体(CSF1R)、趋化因子受体(CCR2和CCR5)的抗体或其他拮抗剂,清除肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)或消除免疫抑制性炎症的作用具有安全性和可耐受性。尽管CSF1R抗体单独使用和与其他化学治疗联用没有很强的抗癌作用,但CCR2和CCR5分别能对临床晚期PDAC和CRC患者起作用。由于这类药物拥有免疫调节的潜力,靶向TAM药物与ICIs的协同作用也正在被研究中。CXCR1和CXCR2的拮抗剂XS-682被用作阻止髓源抑制细胞(MDSCs)向肿瘤的转运,这种药正在进行与派姆单抗联用,治疗转移性黑色素瘤(NCT03161431)。此外,来自“COMBAT”试验(NCT02826486)的数据表明,CXCR4拮抗剂BL-800能够消耗MDSCs并增加CD8+T细胞的肿瘤浸润。数据还表明,BL-800还可能与派姆单抗产生协同作用,改善PDAC患者的抗肿瘤免疫应答和化疗效果。6. 天然抗炎补充剂。除上述药物外,一些天然化合物也可能用于治疗炎症和癌症。作为抗氧化的膳食补充剂,维生素C潜在的抗癌作用已进行了广泛的研究。但数据表明,维生素C只有在高剂量静脉注射的条件下才能增强癌细胞的细胞毒性和治疗敏感性,而且它主要通过促进氧化而非抗氧化来发挥抗癌作用。维生素D可以调节宿主的免疫系统来加强免疫反应和减弱有害的炎症反应。几项前瞻性观察研究表明,血浆中维生素D的主要循环形式25-羟基维生素D的水平与及直肠癌和前列腺癌的患病风险成负相关。但补充维生素D在预防疾病方面的益处仍被质疑。在随机2303名未诊断为癌症的绝经后的女性中,补充维生素D和钙作为营养组与使用安慰剂组4年后的患癌风险均未降低。在VITAL(维生素D和Omega-3)试验中,共有25871名受试者(男性>50岁,女性>55)参加,与安慰剂组相比,服用维生素D补充剂(每日2000IU)组与降低浸润性癌症的发病率无关(中位数为5.3年)。长链omega-3脂肪酸是一种抗炎营养补充剂,经常与维生素D一同进行试验,人们目前还未发现它在预防癌症方面的作用。大蒜提取物具有抗菌、抗血小板凝集和降血脂作用。在中国山东胃癌高发地区进行的随机对照试验中,3365名受试者被分配到三种不同干预措施组(幽门螺旋杆菌治疗、维生素C和维生素E的硒补充剂治疗、大蒜提取物和油脂补充剂治疗)和适当的安慰剂组中;在这些人群中,服用大蒜补充剂长达7年的人群虽未降低胃癌的发病率,但显著降低该病的死亡率(HR 0.66,95%CI 0.43-1.00)。小檗碱/黄连素是一种从植物中提取出的天然生物碱,具有抗氧化和抗菌作用,对消化系统和代谢性疾病有着广泛的治疗效果。在一项双盲、使用安慰剂的随机对照试验中,按0.3g/次、2次/天使用小檗碱能显著降低息肉切除术后结直肠腺瘤和息肉病变的复发率(RR 0.77,95%CI 0.66-0.9;P=0.001)。参考文献Jiajie Hou et al,Targeting cancer-promoting inflammation — have anti-inflammatory therapies come of age?,Nat Rev Clin Oncol . 2021 May;18(5):261-279. 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