PEP-1

点击蓝字，关注我们 Volume 15 · Issue 12 · December 2025 长按扫码 直接阅读 Review papers Recent insights into the roles and therapeutic potentials of GLS1 in inflammatory diseases Jian-Xiang Sheng, Yan-Jun Liu, Jing Yu, Ran Wang, Ru-Yi Chen, Jin-Jin Shi, Guan-Jun Yang, Jiong Chen J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101292 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101292 谷氨酰胺酶1（GLS1）是谷氨酰胺代谢的关键限速酶，其催化产物在调控细胞发育、分化及免疫应答中发挥重要作用。本综述系统解析GLS1的结构与功能，重点阐述其通过谷氨酰胺代谢调控炎症信号通路的机制。现有证据表明，GLS1在银屑病、骨关节炎及非酒精性脂肪性肝炎等炎症性疾病中起关键调节作用。BPTES、CB839、DON等GLS1抑制剂在多种炎症模型中展现出显著抗炎活性，其构效关系优化为新药研发提供方向。然而，仍存在组织特异性调控机制不清、抑制剂选择性不足等问题。本文提出结合单细胞代谢组学与AI辅助药物设计的策略，为靶向GLS1的代谢调控疗法提供了理论依据，对炎症性疾病的精准干预具有重要启示。 Highlights GLS1 is the first rate-limiting enzyme mediating glutamine decomposition. GLS1 is implicated in various physiological and pathological processes, including inflammation. GLS1 is a potential therapeutic target for multiple inflammatory diseases. No GLS1 inhibitor is clinically available up to now. Advancements in plant-derived exosome-like vesicles: Versatile bioactive carriers for targeted drug delivery systems Haixia Shen, Shuaiguang Li, Liyuan Lin, Qian Wu, Zhonghua Dong, Wei Xu J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101300 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101300 外泌体是由各种细胞分泌的纳米级囊泡，广泛存在于动物、植物及微生物中。其凭借优异的生物相容性、高效的递送能力与跨膜运输特性，被视为具有前景的药物递送载体。与动物来源外泌体相比，植物来源外泌体（PDEs）因其低毒性、多来源及更强的靶向性而更具应用优势。随着相关研究与技术的发展，研究者已从多种植物中成功分离外泌体并探索其临床潜力。但PDEs的精准鉴定和药物递送机制仍有待进一步阐明。本综述概述了PDEs的生物发生、提取与分离方法及其鉴定技术，并总结了其工程改造与药物负载策略。同时，讨论了PDEs在疾病治疗中的应用前景及其作为药物递送平台的潜在价值。期望通过对靶向递送机制的认识，为临床药物输送体系的发展提供新的思路。 Highlights Plant-derived exosomes are less likely to cause immune reactions and are biocompatible. Plant-derived exosomes are ideal carriers for drug delivery and gene therapy. Plant-derived exosomes can precisely regulate their loadings to meet different application requirements. Therapeutic strategies based on macrophages and their derivatives: Targeted drug delivery platforms and disease treatment Jiali Fu, Shiyun Huang, Anqi Zhang, Rongying Shi, Yuhao Wei, Shanshan He, Shiqi Huang, Lin Li, Xun Sun, Tao Gong, Ling Zhang, Qing Lin, Zhirong Zhang J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101413 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101413 传统靶向药物递送系统面临生物相容性差、递送效率低等瓶颈。巨噬细胞因其固有的炎症趋向性、吞噬能力及免疫调节功能，为突破这些障碍提供了极具潜力的天然载体。本文系统综述了基于巨噬细胞的药物递送系统(MDDS) ，重点阐述了其四大设计策略：全细胞载药、细胞膜仿生包被、细胞外囊泡递送及细胞表面“搭便车”，并深入分析了各自的优势、构建方法与技术挑战。文章进一步揭示了MDDS在癌症、动脉粥样硬化及中枢神经系统疾病中的应用机制，例如在肿瘤微环境中主动归巢、在斑块处精准递送抗炎药物以及穿越血脑屏障递送神经治疗药物。最后，文章系统梳理了MDDS面临的关键转化障碍并展望了未来优化方向，为开发新一代细胞靶向递送平台提供了新的思路。 Highlights Classifying MDDSs by efficiency, safety, and clinical potential. Highlighting MDDSs in cancer, atherosclerosis, and CNS diseases. Summarizing challenges and future directions for MDDS development. Nanometer preparation of natural bioactive compounds for treatment of rheumatoid arthritis Junping Zhu, Qin Xiang, Liu Li, Jiaming Wei, Rong Yu J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101341 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101341 类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病，可致关节破坏、功能障碍甚至残疾。现有疗法效果有限且易出现副作用。天然生物活性化合物（NBCs）因其免疫调节和抗炎特性备受关注，但存在水溶性差、所需剂量高、作用时间短及组织特异性低等问题。纳米颗粒（NP）递送系统，如脂质、聚合物及无机纳米载体，通过被动、主动及刺激响应等靶向策略应对上述挑战。负载NBCs的NP可作用于RA免疫紊乱、滑膜增生、骨破坏、血管生成、炎症及氧化应激等多个病理环节。本文重点介绍了NBCs在RA治疗、NP设计及靶向机制的最新进展，同时探讨了该领域的挑战与未来方向。 Highlights This review summarizes the therapeutic potential of various NBCs for RA. Common nanomaterials used for NBCs delivery are discussed. The pharmacological mechanisms and biomarkers of targeted anti-RA therapies are explored. Key challenges in the applications of nanomaterials are identified, with innovative solutions proposed. Virulence arresting drug discovery by strategies targeting bacterial virulence: Mainly focusing on quorum-sensing interference and biofilm inhibition Lan Lu, Tianyang Yu, Hongping Wang, Xingtong Zhu, Li Liao, Jie Zhu, Xiaobo Wang, Andi Yang, Chen Yang, Yuping Zhang, Yulin Zhang, Kun Zou, Xiaorong Yang, Mingxing Li J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101310 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101310 多重耐药病原体的日益普遍对全球医疗体系构成重大威胁，亟需紧急治疗干预。微生物对各类抗生素表现出多样化的耐药机制，凸显了发现新型抗菌药物以对抗细菌感染的紧迫性。抗毒力疗法通过靶向病原体的毒力决定因子来中和其毒性，是一种前景广阔的治疗策略。针对细菌毒力抑制药物的筛选策略是一种多维度的方法，包括阐明细菌致病性的分子发病机制、识别不同病原体间进化保守的毒力因子，并采用结合计算机预测与体内外实验验证的综合方法。本综述系统性地探讨了当前的筛选方法，主要聚焦于群体感应破坏和生物被膜抑制策略，包括计算机预测筛选、基于活性的生物测定筛选、相应的体外和体内模型等。此外，研究者强调通过相关动物模型进行标准化临床前验证的必要性，并提出了开发下一代细菌毒力抑制药物筛选平台的构想和建议，为未来新型抗菌药物的发现提供了新方向。 Highlights Recent advances in strategies were summarized for screening potential virulence arresting drugs (VADs). The necessity of validation in animal models through the implementation of standardized procedures was underscored. Suggestions were put forth regarding the development of models and strategies for the screening of VADs. Sample preparation techniques for quality evaluation and safety control of medicinal and edible plants: Overview, advances, applications, and future perspectives Lingxuan Ma, Lele Yang, Lijun Tang, Yudi Wang, Hua Luo, Zhangfeng Zhong, Wensheng Zhang, Di Chen, Jinchao Wei, Peng Li, Yitao Wang J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101296 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101296 药食同源植物（MEPs）兼具营养与药用价值，是中医药大健康产业的重要基础，其质量稳定性与安全性直接关系公众健康。围绕MEPs活性成分精准解析与外源性污染物风险防控这一核心科学问题，本文系统梳理并深入评述了近五年该领域样品前处理技术的最新进展与应用实践。文章首次从“质量评价—安全控制”双重视角，全面整合传统提取方法、绿色微萃取技术及新型纳米材料与功能溶剂策略，突出其在提升灵敏度、实现绿色分析的技术优势，并前瞻性总结了自动化、微型化与原位分析的发展趋势。本文为MEPs质量标准完善与大健康产品安全评价提供了系统、前沿的技术参考与方法学框架。 Highlights Outline of sample preparation techniques for quality evaluation and safety control of MEPs. Emphasis on the enrichment and determination of endogenous bioactives and exogenous contaminants. Profiling the merits and drawbacks of various sample preparation methods. Sample preparation techniques are trending towards green analytical chemistry. Decoding protein dynamics with limited proteolysis coupled to mass spectrometry: A comprehensive review Zilu Zhao, Xue Zhang, Xin Dong, Zhanying Hong J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101319 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101319 有限蛋白水解联用质谱（LiP-MS）是一种解析近自然条件下蛋白质结构与功能的关键技术，可捕捉蛋白质动态构象变化。本文综述了LiP-MS在药物靶点识别、代谢物机制、蛋白质组动态等领域的应用，指出其在结构功能分析和生物分子互作研究中的独特优势，能助力药物机制解析与靶点开发。尽管LiP-MS存在无法识别功能机制（如磷酸化）、膜蛋白分析受限等挑战，但它仍是蛋白靶点研究的重要工具。未来，结合传统蛋白组学技术，LiP-MS有望推动生物医药及多领域分子生物学研究的发展。 Highlights This review provides a comprehensive overview of all LiP-MS applications in protein research. It enhances the understanding of protein dynamics and cellular responses. It offers new perspectives for advancing drug discovery and biomarker identification. In vivo analysis techniques for antibody drug: Recent advances and methodological insights Xiaolu Miao, Beilei Sun, Jian Zhang, Jinge Zhao, Bing Ma, Yongming Li, Weizhi Wang J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101314 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101314 本文综述了抗体药物在活体分析中的最新技术进展与方法学见解。抗体药物，如单克隆抗体（mAbs）和抗体药物偶联物（ADCs），凭借其高特异性和亲和力，在肿瘤、自身免疫病等多种疾病的治疗中展现出巨大潜力。为深入理解其体内动态行为、药代动力学及疗效，非侵入性、实时的活体分析技术至关重要。文章重点介绍了三种活体成像技术：放射性核素标记成像、近红外荧光成像（NIRFI）以及表面增强拉曼光谱（SERS），系统阐述了各技术的原理、代表性应用、优势与挑战，并展望了多模态融合与结构解析等未来发展方向，为抗体药物的研发与临床转化提供参考。 Highlights Progress of antibody drugs and the importance of in vivo analysis are introduced. Non-invasive and real-time methods for in vivo analysis of antibody drugs are summarized. The application, limitations, and possible solutions of in vivo analysis methods are discussed. Original articles Geometry-based BERT: An experimentally validated deep learning model for molecular property prediction in drug discovery Xiang Zhang, Chenliang Qian, Bochao Yang, Hongwei Jin, Song Wu, Jie Xia, Fan Yang, Liangren Zhang J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101465 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101465 GEO-BERT模型通过引入分子的三维几何信息（包括原子间距离、键角和原子-键邻接关系），在Transformer架构中构建了多维注意力机制，从而显著提升了分子表征的精度与泛化能力。该模型在多个公开数据集上表现优异，优于现有主流分子表征模型，并在真实药物筛选任务中成功发现了两种高活性DYRK1A抑制剂，验证了其在实际药物研发中的应用价值。此外，研究团队还从模型可解释性与可靠性角度进行了深入分析。这些分析不仅增强了模型的透明度，也为后续药物设计与筛选提供了结构层面的参考依据。未来，GEO-BERT有望在更多靶点筛选、分子生成、个性化药物设计等领域发挥作用，推动人工智能在药物发现中的深度融合与落地应用。 Highlights A self-supervised representation learning framework named GEO-BERT was developed for molecular property prediction. GEO-BERT is based on a new molecular representation that incorporates pose information. With atom-atom, bond-bond and atom-bond relationships, GEO-BERT achieves optimal performance across multiple benchmarks. GEO-BERT facilitated identification of two potent and novel DYRK1A inhibitors, demonstrating its practical utility. Enhancing polyreactivity prediction of preclinical antibodies through fine-tuned protein language models Yuwei Zhou, Haoxiang Tang, Changchun Wu, Zixuan Zhang, Jinyi Wei, Rong Gong, Samarappuli Mudiyanselage Savini Gunarathne, Changcheng Xiang, Jian Huang J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101448 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101448 在抗体药物研发中，多反应性（polyreactivity）易导致抗体与非靶标蛋白发生非特异性结合，进而影响药物的稳定性、安全性及临床成功率。传统实验方法耗时费力，难以在早期高通量且高效筛除高风险候选分子。为此，本研究基于六种蛋白质语言模型构建了多反应性预测工具，其中基于ESM-2微调的PolyXpert表现最优，预测性能显著领先。结果表明，微调后的模型能更精准捕捉抗体序列中的多反应性特征，并具备优异的泛化能力与鲁棒性。PolyXpert为抗体早期开发提供了快速、精准的多反应性AI评估方案，有助于提升筛选效率、降低研发成本，推动高质量抗体进入后续开发。该工具已开源，研究者可在https://github.com/zzyywww/PolyXpert获取使用。 Highlights We fine-tuned protein language models to develop PolyXpert for assessing antibody polyreactivity. PolyXpert performs exceptionally well in predicting the polyreactivity of antibody sequences. PolyXpert is poised to help select therapeutic mAbs candidates with low polyreactivity for clinical development. We provide user-friendly usage guidance, simplifying the use and exploration of PolyXpert for researchers. From foe to friend: Rewiring oncogenic pathways through artificial selenoprotein to combat immune-resistant tumor Weiming You, Zhengjun Zhou, Zhanfeng Li, Jin Yan, Yang Wang J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101322 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101322 微卫星稳定型结直肠癌（CRC）常因促癌信号通路活跃而产生免疫耐受。本研究针对CRC中高表达的鼠双微体2同源物（MDM2）通路，开发了人工硒蛋白Path-editor。该药物搭载PMI和PPI肽段，进入细胞后释放：PMI抑制MDM2介导的p53降解，恢复抑癌功能并促进热休克同源蛋白70（HSC70）表达；PPI则结合HSC70以选择性降解程序化死亡配体1（PD-L1）。在CT26模型和人源肿瘤异种移植模型中，Path-editor显著降低了PD-L1水平，增强了细胞毒性T淋巴细胞浸润，抑瘤效果优于PD-1抗体。生化指标显示该疗法安全性良好，无明显系统毒性。本研究通过将促癌通路重构为免疫激活轴，为治疗难治性恶性肿瘤提供了新策略。 Highlights Reprogram MDM2-HSC70 axis triggers antitumor immunity via selenoprotein Path-editor. Dual-peptide Path-editor degrades PD-L1 and boosts p53 for overcoming immune evasion. Selenium-driven pathway editing inhibits tumor growth with high biosafety in vivo. Naringenin boosts Parkin-mediated mitophagy via estrogen receptor alpha to maintain mitochondrial quality control and heal diabetic foot ulcer Xin-Meng Zhou, Ying Yang, Dao-Jiang Yu, Teng Xie, Xi-Lu Sun, Ying-Xuan Han, Hai-Ying Tian, Qing-Qing Liao, Yu-Jie Zhao, Yih-Cherng Liou, Wei Huang, Yong Xu, Xi Kuang, Xiao-Dong Sun, Yuan-Yuan Zhang J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101333 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101333 糖尿病足（DFU）是糖尿病高发并发症，致残致死率高，目前缺乏特效治疗药物。柚皮素（NAR）具有雌激素样作用及多效药理活性。本研究通过C57BL/6J野生型及Prkn敲除小鼠DFU模型，以及高糖诱导HaCaT细胞实验，探究NAR的治疗作用及机制。发现NAR局部应用可显著加速DFU创面愈合，减轻氧化应激、炎症及细胞衰老凋亡。机制上，细胞热迁移实验证实NAR特异性可结合ERα，增强ERα与雌激素反应元件（ERE）的结合，上调Parkin转录并促进其线粒体移位，激活Parkin介导的线粒体自噬，维持线粒体质量控制平衡。ER调节剂他莫昔芬或Parkin敲除均可阻断NAR的保护作用。由此证实，NAR通过结合ERα激活Parkin介导的线粒体自噬，为DFU治疗提供了新机制。 Highlights NAR promotes DFU healing by maintaining MQC. NAR's beneficial effects are dependent on Parkin. NAR directly binds to ERα. NAR enhances the binding of ERα to ERE to upregulate the transcription of Parkin. Unveiling optimal molecular features for hERG insights with automatic machine learning Congying Xu, Youjun Xu, Ziang Hu, Xinyi Zhao, Weixin Xie, Weiren Chen, Jianfeng Pei J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101411 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101411 本研究提出了MaxQsaring——一种融合分子描述符、分子指纹与深度学习预训练表征的通用框架，用于化合物性质的预测。以人ether-à-go-go-related gene（hERG）钾离子通道抑制剂为案例，MaxQsaring通过自动优化特征组合，在两个高挑战性外部数据集上取得了优秀的预测性能，并成功筛选出十大关键可解释特征，可用于构建高精度决策树模型。模型预测结果与经验性hERG抑制剂优化策略高度吻合，彰显其在实际场景中的可解释价值。尽管深度学习预训练表征对提升预测模型性能具有中等程度的影响，但在拓展模型对全新骨架化合物的泛化能力方面作用有限。MaxQsaring在Therapeutics Data Commons（TDC）测试中表现卓越，在22项任务中的19项位列第一，充分验证其作为通用高精度化合物性质预测平台的潜力，有望提升早期药物研发的成功率。 Highlights A novel universal framework to automatic QSAR model building. An interpretable hERG prediction model with high accuracy. Automatic feature screening of molecular descriptors, fingerprints, and deep-learning pretrained representations. α-hederin decreases the glycolysis level in intestinal epithelial cells via SNX10-mediated DEPDC5 degradation Hui Feng, Jin Wang, Lihuiping Tao, Liu Li, Minmin Fan, Chengtao Yu, Dongdong Sun, Haibo Cheng, Weixing Shen J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101301 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101301 结直肠癌（CRC）是全球高发且致命的恶性肿瘤，肠上皮细胞（IECs）作为CRC发生的主要部位，其基因功能异常与癌变密切相关。分选连接蛋白10（SNX10）是CRC易感候选基因及抑癌基因，DEP结构域包含蛋白5（DEPDC5）作为mTORC1通路的上游负调控因子，其在CRC中的调控机制尚未明确。本研究发现SNX10在翻译后水平维持DEPDC5蛋白稳定性，DEPDC5是新型SNX10相互作用蛋白及分子伴侣介导的自噬（CMA）底物；SNX10通过溶酶体途径调控DEPDC5降解，激活mTORC1通路并促进糖酵解，进而推动IECs恶性转化。而α-常春藤皂苷可破坏SNX10与DEPDC5的相互作用，抑制DEPDC5溶酶体降解，最终逆转由SNX10敲低引起的糖酵解水平升高。该研究为CRC预防提供了理论基础，并提示靶向SNX10的基因疗法或α-hederin方案在CRC防治中的潜在价值。 Highlights SNX10 knockdown promotes DEPDC5 lysosome degradation in normal human IECs. α-hederin interacts with SNX10 and DEPDC5 with a high affinity. α-hederin reduces the binding between SNX10 and DEPDC5. α-hederin inhibits the lysosomal degradation of DEPDC5. Targeted reduction-responsive nanovehicles for photodynamic therapy-primed immunotherapy in melanoma Chenqian Feng, Lingfeng Zhou, Bo Chen, Hui Li, Min Mu, Rangrang Fan, Haifeng Chen, Gang Guo J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101311 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101311 本文围绕黑色素瘤治疗中光动力治疗与免疫治疗协同不足的问题，构建了一种靶向还原响应型纳米递送系统 BM@HSSC。该体系以透明质酸为骨架，通过二硫键（-S-S-）连接光敏剂二氢卟吩e6，并共载小分子免疫检查点抑制剂BMS-1，实现肿瘤微环境高谷胱甘肽触发的精准释药。纳米颗粒可经 CD44受体靶向富集于肿瘤部位，在激光照射下产生活性氧，诱导肿瘤细胞凋亡并触发免疫原性细胞死亡（ICD），促进树突状细胞成熟与T细胞活化。同时，BMS-1阻断程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）通路，逆转免疫抑制性肿瘤微环境。该策略在黑色素瘤模型中展现出显著的抗肿瘤效果与长效免疫记忆，为肿瘤联合治疗提供了新思路。 Highlights BM@HSSC nanoparticles target tumors through CD44 receptors and release Ce6 and BMS-1 in response to high glutathione levels. Elevated oxidative stress induces ICD, releasing DAMPs, which promote DCs maturation and T-cell infiltration. The immunosuppressant BMS-1 blocks the PD-1/PD-L1 pathway, reversing the immunosuppressive tumor microenvironment. The combination of BM@HSSC NPs-mediated PDT with BMS-1 significantly inhibits distal tumor progression. A customizable continuous and near real-time TEER platform to study anti-cancer drug toxicity in barrier tissues Curtis G. Jones, Chengpeng Chen J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101266 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101266 Highlights This paper reports an unprecedented TEER sensor system to investigate drug toxicity in barrier tissues. This system included a customizable and near real-time TEER sensor and a modular microfluidic device to integrate endothelium in relevant extracellular matrices. We report for the time how doxorubicin, a common anti-cancer drug, could impact endothelium permeability in 1-min resolution. The system was based on low-cost parts and 3D printing (engineering sketches provided in the SI) with vast customization room. Unlocking the potential of atractylenolide II: Mitigating non-alcoholic fatty liver disease through farnesoid X receptor-endoplasmic reticulum stress interplay Ming Gu, Zhiwei Chen, Yujun Chen, Yiping Li, Hongqing Wang, Ya-ru Feng, Peiyong Zheng, Cheng Huang J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101318 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101318 法尼醇X受体（FXR）激活可通过缓解内质网应激（ERS）来减轻非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），但二者相互作用的具体机制尚不明确。本研究发现，FXR激活可直接上调肌浆/内质网钙ATP酶2（SERCA2）的转录，进而促进肝细胞eIF2α的去磷酸化，最终缓解ERS。研究者还鉴定出白术内酯II（AT-II）为一种新型天然FXR激动剂，可有效激活SERCA2，并抑制体外肝细胞脂质蓄积与ERS；体内实验表明其可改善饮食或化学诱导的小鼠肝脏脂肪变性，并缓解肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗等代谢紊乱。机制上，AT-II通过激活FXR-SERCA2-eIF2α轴，减轻ERS、抑制脂质合成、缓解炎症并改善胰岛素信号。Serca2敲低及FXR沉默实验更进一步验证了这点。本研究阐明了FXR调控ERS对抗NAFLD的新分子机制，并提示AT-II是靶向FXR-SERCA2通路的潜在治疗药物。 Highlights FXR activation inhibits hepatic ER stress by inducing SERCA2 transcriptionally. Atractylenolide II (AT-II) is identified as a novel FXR activator. AT-II potentiates SERCA2 in hepatocytes by activating FXR. AT-II attenuates ER stress and NAFLD via promoting FXR-SERCA2 axis. Dephosphorylation of eIF2α by SERCA2 is involved in AT-II's anti-NAFLD. Reactivating T cell immunity in Wnt-hyperactivated non-small cell lung cancer through a supramolecular droplet of carnosic acid and peptide Na Liu, Yuzhen Tu, Hanyu Wang, Xiaoqiang Zheng, Fanpu Ji, Mingsha Geng, Xin Wei, Jingman Xin, Wangxiao He, Qian Zhao, Tianya Liu J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101309 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101309 非小细胞肺癌（NSCLC）中Wnt/β-catenin信号通路的异常激活与肿瘤免疫抑制微环境的形成密切相关，导致T细胞浸润不足与免疫治疗耐受。本研究针对该挑战，设计了一种酸敏感性肽-鼠尾草酸（CA）超分子液滴（Pep1@CA），通过靶向肿瘤酸性微环境实现药物的可控释放与精准递送。本研究首先通过代谢组学分析发现Wnt高活化NSCLC具有显著的肿瘤区域酸积聚特征。基于此，团队构建的Pep1@CA在酸性条件下发生电荷反转，增强肿瘤细胞的内吞作用，并在细胞内释放CA，从而特异性抑制Wnt信号通路。实验结果表明，Pep1@CA在多种NSCLC小鼠模型中均表现出显著的抗肿瘤效果，并能有效恢复CD8⁺ T细胞浸润、降低调节性T细胞（Tregs）比例，重塑肿瘤免疫微环境。此外，该递送系统显示出良好的生物安全性，为Wnt通路靶向治疗与免疫联合治疗提供了具有临床转化潜力的新策略。 Highlights Targeting Wnt/β-catenin pathway in NSCLC effectively achieved antitumor effects and restored T lymphocyte infiltration in TME. Design a Supramolecular Droplet of Carnosic Acid and Peptide. Pep1@CA restored intratumoural CD8+ T cell infiltration and reduced Tregs in the subcutaneous tumor-carrying mouse model. 1,8-Cineole ameliorates vascular endothelial senescence in diabetes mellitus by directly targeting and deubiquitinating PPAR-γ in vivo and in vitro Lingyun Fu, Shidie Tai, Jiajia Liao, Youqi Du, Guangqiong Zhang, Die Guo, Xingmei Chen, Tian Zheng, Xiaoxia Hu, Wenbing Yao, Ling Tao, Xueting Wang, Yini Xu, Xiangchun Shen J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101307 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101307 血管内皮细胞衰老是糖尿病心血管并发症的关键病理生理因素。1,8-桉叶油素（1,8-cineole）是具有抗炎、抗菌及抗氧化活性的单萜类化合物。本研究通过生物信息学分析，揭示了1,8-cineole作用于糖尿病及衰老的核心靶点与信号通路；结合分子对接、分子动力学模拟、细胞热位移实验、药物亲和反应靶向稳定性实验及表面等离子共振技术，阐明了其与靶标的相互作用机制；研究证实1,8-cineole通过靶向PPAR-γ抑制其Lys-466位点的泛素化和降解，改善ROS累积、衰老相关分泌表型及DNA损伤，从而缓解糖尿病血管内皮细胞衰老，抑制糖尿病血管并发症。本研究证实抑制PPAR-γ的Lys-466位点泛素化降解是临床防治糖尿病血管并发症的有益的防治策略和靶位，1,8-cineole是防治糖尿病血管并发症的潜在有效候选化合物，为其临床应用转化应用提供了理论指导和实验基础。 Highlights PPAR-γ was a potential therapeutic target of 1,8-cineole in DM-related senescence. 1,8-Cineole alleviated lipid abnormalities, vascular injury, and vascular senescence in DM. 1,8-Cineole ameliorated vascular endothelial senescence in DM by deubiquitinated PPAR-γ at the Lys-466 site. Metabolomics-driven elucidation of the synergistic therapeutic mechanism of a novel SGLT-2/PPAR-γ dual receptor supramolecular system for treatment diabetes and obesity Saisai Ren, Han Hao, Wei Guo, Mo Zhang, Honglin Feng, Jing Wang J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101308 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101308 含活性药物成分（APIs）的超分子体系可改善药物理化性质，并实现两组分间的协同增效，但其体内作用机制尚不明确。代谢功能障碍可加剧胰岛素抵抗与肥胖，进而导致肝脏脂肪变性与心肌肥厚。为此，研究者构建了一种新型SGLT-2/PPAR-γ双受体（达格列净-吡格列酮，DAP-PIO）超分子体系，该体系在糖尿病与肥胖治疗中展现出协同疗效。代谢组学分析揭示了DAP/PIO简单物理混合物（PM）与DAP-PIO超分子体系吸收血液后的代谢差异，指出其协同作用与PI3K/AKT和AMPK信号通路密切相关。基于上述通路，通过体内外实验进一步验证了DAP-PIO超分子体系可通过改善胰岛素抵抗，协同发挥降血糖、改善肝脏脂肪变性及逆转心肌肥厚的作用。本研究为开发具有协同增效的SGLT-2/PPAR-γ双受体超分子体系提供了创新性策略。 Highlights A novel SGLT-2/PPAR-γ dual receptor supramolecular system was prepared. Metabolomics was used to elucidate the synergistic therapeutic mechanism in diabetes and obesity. The supramolecular activated PI3K/AKT and AMPK pathways featured by sphingolipid metabolism. The insulin resistance was relieved effectively by supramolecular in the treatment of diabetes and obesity. Short communications Intestinal anti-inflammatory drug targets as potential modifiers of cardiovascular disease risk Shuangshuang Tong, Junjun Ye, Yanlin Lyu, Jiating Su, Baoxin Yan, Xianzhen Cai, Barkat Ali Khan, Muhammad Azhar Ud Din, Kaijian Hou, Jilin Li J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101403 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101403 心血管疾病（CVD）是全球首要死因，慢性炎症是其核心病理机制之一。观察性研究虽提示肠道抗炎药物（如5-氨基水杨酸类）或具心血管保护作用，但二者间因果关系尚不明。为填补此空白，本研究运用综合性遗传学分析框架，包括孟德尔随机化、基于汇总数据的孟德尔随机化以及共定位分析，系统评估了肠道抗炎药物靶点与九种心血管结局之间的因果关联。结果表明，部分肠道抗炎药物靶点（TPMT、PPARG、NOS2）是CVD风险的潜在调控因子。其中，TPMT被鉴定为心房颤动的关键保护性靶点。基于此，其抑制剂奥沙拉嗪展现出用于心房颤动治疗的药物再利用潜力。本研究为肠道抗炎治疗的心血管效应提供了新的因果证据，并为CVD的药物开发和精准干预提供了新的思路。 Highlights Inflammatory bowel disease and cardiovascular disorders exhibit significant comorbidities. Mendelian randomization identifies novel drug targets for cardiovascular disorders through genetic evidence. Increased expression of TPMT in the atrial appendage is associated with an elevated risk of atrial fibrillation. Mendelian randomization findings are supported by SMR and colocalization analyses. Olsalazine emerges as a promising therapeutic candidate for atrial fibrillation through TPMT modulation. Identification of forsythoside A from Forsythia fruit for alleviating MAFLD via metabolic remodeling and IL-17 pathway regulation Chenglin Song, Yuxi Huang, Xiaolin Sa, Linlin Wang, Mingju Yao, Zhengtong Jin, Yang Sun, Min Ye, Xue Qiao J. Pharm. Anal. 2025. 15(12) 101321 https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101321 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球高发的代谢性疾病之一，目前临床治疗手段极为有限。连翘作为治疗MAFLD的经典中药，其抗MAFLD的活性成分及作用机制尚未明确。本研究首先通过细胞水平降脂活性筛选，证实以连翘酯苷A（FA）为代表的连翘苯乙醇苷类成分具有显著降脂效应。进一步采用蛋氨酸-胆碱缺乏饮食构建MAFLD小鼠模型，结合代谢组学、网络药理学深入分析，发现连翘酯苷A可有效逆转MAFLD小鼠的肝脏代谢紊乱。机制研究揭示FA通过靶向抑制IL-17信号通路，降低丝裂原活化蛋白激酶家族蛋白磷酸化水平发挥改善MAFLD作用。此外首次发现FA能显著下调MAFLD病理状态下苯丙氨酸-脯氨酸等四种二肽的异常表达水平，明确了以FA为核心的苯乙醇苷类成分在改善MAFLD中的关键作用。 Highlights Forsythoside A (FA) was identified from Forsythia fruit to effectively alleviate MAFLD. FA alters MAFLD mice liver metabolism, reducing elevated dipeptides such as Phe-Pro. FA suppresses IL-17 signaling pathway and MAPK family protein phosphorylation. 近期阅读： JPA文章推荐 | 厦门医学院王琛教授科研团队成果：靶向黑色素瘤的氧化石墨烯掺杂微针用于光热-化疗协同治疗 JPA文章推荐｜北京中医药大学高晓燕科研团队成果——基于前药探针的原位生物转化鉴定番泻苷A致泻靶点 期刊简介 Journal of Pharmaceutical Analysis（JPA,《药物分析学报（英文）》）创刊于2011年，由教育部主管，西安交通大学主办，是国内第一本有关药物分析的专业英文学术期刊，JPA 始终秉承服务国家重大战略需求、建设世界一流科技期刊的办刊宗旨，重点报道药物发现与药品全生命周期质量控制的新理论、新技术、新方法，临床精准用药，以及药物与生物、人工智能等交叉领域的技术方法方面的最新研究成果，为全球药物研发和药品质量控制提供高水平的国际学术交流平台，持续推动药物分析学科以及药学领域的快速发展。 JPA目前已组建一支以主编贺浪冲教授为核心的国际化的学术团队和专业的编辑出版团队，已实现编委国际化、稿源国际化、同行评议国际化、读者国际化和出版国际化。已被SCIE、PubMed、Scopus、DOAJ、中国科学引文数据库（CSCD）等多种重要国际和国内数据库和评价体系定为刊源。JPA连续7年入选“中国最具国际影响力学术期刊”。2019年入选“中国科技期刊卓越行动计划”重点期刊，2024年入选“中国科技期刊卓越行动计划二期”英文领军期刊。2024年影响因子 8.9，位于全球药理学和药学类学术期刊第14位（14/352），进入药学与药理学前4%，继续稳居于Q1区前列。2025年中科院1区，Top期刊。 收稿范围 药物分析新技术、新方法，分析药理学，药物代谢与递送，中药与天然药物，生物传感，可视化分析，生物功能分析，生物技术药物，药物分析装备，人工智能应用 收稿栏目 原创论文、综述、快报、展望、观点、新闻、社评等 期刊官网 https://www.journals.elsevier.com/journal-of-pharmaceutical-analysis 投稿网址 https://www.editorialmanager.com/jpa/Default.aspx  编辑 | 李   蕾  校对 | 朱丹丹 审核 | 王梦杰、马维娜 阅读原文 了解更多

神经胶质瘤是指起源于脑和脊髓神经胶质细胞的多种肿瘤，是中枢神经系统中最常见的脑癌。其种类繁多，从生长缓慢、低度恶性的毛细胞型星形细胞瘤到侵袭性强、恶性程度高的胶质母细胞瘤不等，其侵袭性和预后也差异显著。在美国，每 10 万人中每年就有 6 例新发神经胶质瘤病例。神经胶质瘤可影响脑的任何部位，肿瘤形态可为界限清晰的，也可为弥漫性浸润型。根据世界卫生组织的评估技术，神经胶质瘤分为 1 级肿瘤（毛细胞型星形细胞瘤）和 4 级肿瘤（胶质母细胞瘤）。此前弥漫性神经胶质瘤的组织病理学分类和亚型包括弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤以及混合型神经胶质瘤/少突星形细胞瘤。 根据其表型细胞特征，神经胶质瘤可分为三种典型类别：少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和星形细胞瘤。根据分子标志物、有丝分裂活性和细胞形态，这些神经胶质瘤又可被分为低级别、非典型/间变性和高级别肿瘤。世界卫生组织（WHO）分级系统采用分子标志物，已被证明对治疗和预后具有重要影响。 在美国，每年约有 8 万至 9 万例新发原发性脑肿瘤病例，其中约 25% 为神经胶质瘤。每年约有 12000 例胶质母细胞瘤病例，占近期检查的所有脑肿瘤的 15%，占所有严重脑肿瘤的 50%。尽管少数患者可能患有肿瘤易感综合征，但神经胶质瘤通常出现在没有相关病史的个体身上。患有神经纤维瘤病 1 型和 2 型的患者分别有患室管膜瘤和星形细胞瘤的风险。结节性硬化症患者中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤也更为常见。另一种肿瘤易感综合征——李-弗拉梅尼综合征，其特征为 p53 突变，且 IDH 野生型的高级别星形细胞胶质瘤发生频率增加。世界卫生组织（WHO）根据组织学标准将神经胶质瘤分为 I 至 IV 级。II 级肿瘤在组织学检查中表现为细胞增多，而 I 级肿瘤预后良好，且在儿童中更为常见。II 级肿瘤患者的中位生存期为 5 至 8 年。对 III 级星形细胞瘤（间变性星形细胞瘤）进行组织病理学分析，可发现核异型性、有丝分裂特征和细胞密度增加。间变性星形细胞瘤患者的中位生存期为 3 年。IV 级胶质瘤，也称为胶质母细胞瘤（GBM），通过组织病理学分析可发现核异型性、有丝分裂特征、细胞密度增加以及血管生成和/或坏死的迹象。 当前胶质瘤治疗策略面临的挑战 中枢神经系统中最恶性的原发性肿瘤被认定为多形性胶质母细胞瘤（GBM），其患者通常预后极差。恶性脑瘤的长期生存率最低，5 年生存率不足 6%，中位生存期约为 15 至 23 个月。2017 年，预计新增原发性脑及其他中枢神经系统（CNS）肿瘤病例 79270 例。人们正在寻找和发现单一蛋白质靶点，以增加治疗选择。然而，在早期临床前研究中发现的有前景的靶向药物，通常在昂贵的 III 期人体临床试验中失败。最终，药物失败的原因包括肿瘤内异质性复杂、耐药途径的形成、药代动力学特性不佳以及临床试验设计欠佳等重要因素。为了避开后期失败，迫切需要一种更高效的方法来在临床前阶段识别和测试潜在药物。基因组学和蛋白质组学研究能够识别出导致化疗耐药机制的蛋白质和通路，这些机制会引发疾病复发。 癌症基因组分析在癌症基因组图谱（TCGA）联盟和相关设施成立之后，引领了药物研发领域的发展。蛋白质组学在药物研发项目中的应用也日益增多。定量蛋白质组学能够在任何给定的时间点对细胞内多达 8000 种以上的蛋白质的表达情况，以及在某些情况下其翻译后修饰的状态进行定量分析。除了为解决胶质母细胞瘤（GBM）缺乏治疗方法的问题所拨出的资金外，过去十年中新型蛋白质组学技术的发展将加快寻找治疗方法的步伐，并为精准医疗的潜力提供见解。 胶质母细胞瘤（GBM）确诊后的治疗包括在最大范围手术切除后进行放疗和替莫唑胺治疗。由于胶质母细胞瘤具有侵袭性，手术切除很难清除所有肿瘤细胞，因此术后护理通常也是必要的，以防止复发。治疗方案根据患者的年龄和疾病阶段来确定。患者还会根据其整体健康状况和病情，参加相关的临床试验。 2005 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 DNA 甲基化药物替莫唑胺用于治疗新发现的脑癌。在 1993 年进行的首次药物试验中，接受辅助替莫唑胺治疗的 10 名患者中有 5 名在临床和放射学状况方面有了显著改善。随后在胶质母细胞瘤（GBM）患者中对替莫唑胺疗法的成功研究受到了这一初步研究成功的激励。与低甲基化的甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）基因患者相比，应答者具有甲基化的启动子，并表现出更高的生存率。替莫唑胺烷基化的 N7 和 O6 鸟嘌呤位点由 DNA 修复酶 MGMT 进行修复。尽管替莫唑胺是 GBM 标准化疗方案的一部分，但它会导致不必要的损伤且无法治愈疾病。作为另一种策略，靶向药物可能更有效地抑制肿瘤扩张并减少不必要的损伤。 一种可能的靶向治疗药物是贝伐珠单抗，这是一种单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）。美国食品药品监督管理局（FDA）最初于 2004 年批准贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的治疗。此后，它又被批准用于治疗更多恶性肿瘤，例如 2009 年批准用于胶质母细胞瘤（GBM）。由于肿瘤需要血管营养才能生长，血管生成是大多数恶性肿瘤的重要生存特征。肿瘤新生血管生成通常由 VEGF 介导，而胶质母细胞瘤的致瘤性与 VEGF 表达有关。 肽在胶质瘤治疗中的作用 在靶向治疗的背景下，肽被发现是高效的肿瘤靶向配体，尤其是对于胶质母细胞瘤而言。已设计并批准了几种药物用于癌症治疗。 肿瘤归巢肽以及细胞穿透肽（CPP）都是“肽”这个词最常被归类的两大类中的两个实例。最近发现的三种肽类也补充了针对胶质母细胞瘤的策略，即抗癌肽（ACPs）、穿刺肿瘤肽（TPPs）和其他肽类。肿瘤归巢肽（THPs）是指具有容易且选择性地整合到肿瘤细胞内部这一特性的寡肽。THPs 主要用于检测肿瘤细胞的表面受体。人们普遍认为，CPPs 可以有效地穿过细胞膜，使各种有效载荷得以通过。CPPs 的一个子类，即肿瘤穿透肽（TPPs），也可能对膜受体有偏好。由于 THPs 和 CPPs 可以影响促进肿瘤增殖和存活的途径，它们经常被赋予作为治疗肽的额外角色。 用于胶质母细胞瘤治疗的肿瘤归巢肽 通常由少于 40 个氨基酸组成，肿瘤归巢肽是微小的寡肽，可以人工合成或天然存在。大分子穿过血脑屏障（BBB）的主要方式是受体介导的转胞吞作用（RMT），这使得大肽能够快速进入细胞而不损害细胞功能。在胶质母细胞瘤（GBM）的背景下，通过噬菌体展示筛选获得了大量针对 GBM 肿瘤发展过程中各种过程的肽库，包括脑癌细胞、血管生成、血脑屏障（BBB）和血脑肿瘤屏障（BBTB）的参与、细胞外基质的修饰以及炎症通路。RGD 家族肽通过特异性结合整合素受体来阻止血管发育、扩散、转移和生长。肽 C6 和氯毒素（CTX）可分解细胞外基质。然而，Angiopep-2 或 An2 肽通过选择低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP-1）抑制 AKT 通路并恢复细胞凋亡。 免疫调节肽靶向剂 胶质母细胞瘤细胞表现出两种全球性白细胞介素受体的上调，即 IL-4R 以及 IL-13Rα2。癌症耐药性与白细胞介素-4 受体（即 IL-4R）有关，它抑制细胞凋亡并促进局部转移的发展。通过噬菌体展示技术，从人类动脉粥样硬化斑块组织筛选中分离出了动脉粥样硬化斑块肽或 AP-1 肽。9 个氨基酸序列（CRKRLDRNC）的 AP-1 肽已被频繁用作靶向胶质母细胞瘤的有效工具。弹性蛋白样多肽（ELP）生物聚合物，一种由促凋亡肽 KLAKLAK 支持的新型药物递送机制，与 AP-1 肽相关联。与在健康脑组织中发现的 IL-13 不同，白细胞介素-13 受体（IL-13α2）是胶质母细胞瘤中另一种最常报道的肿瘤特异性受体。Pep-1 肽（PeCNL）用于脂质体功能化，与抗癌药物 cilengitide 结合。本试验中使用的抗癌药物 cilengitide 是 RGD 肽的环状衍生物。总体而言，与未包被的西仑吉肽脂质体（CNL）相比，Pep-1 包被使 U87 细胞对脂质体的吸收分别增加了 89.8% 和 47.5%。结果表明，U87 胶质母细胞瘤细胞的凋亡水平更高，这表明 PeCNL 制剂更具毒性。此外，Pep-1 通过体内实验证明其成功穿越了血脑屏障。 血脑屏障靶向肽 恶性肿瘤细胞和脑毛细血管内皮细胞（BCECs）过度表达内吞转铁蛋白受体（TfR），这是在细胞表面发现的几种受体之一。T7 与 TAT 肽（AYGRKKRRQRRR）的共同作用促进了载有阿霉素的脂质体的双重靶向活性。肽在细胞内渗透的协同作用已在体内和体外研究中被证明能增强阿霉素的细胞毒性。与其他制剂不同，这种含有 T7 和 A7R 肽的脂质体制剂，已知 A7R 肽可与血管内皮生长因子 2 受体（VEGFR-2）结合，在体内显示出 T7-AR7-LS 在脑内的定位，并增强了长春新碱（VCR）和阿霉素的共递送。低密度脂蛋白受体蛋白 1（LRP1）在胶质母细胞瘤细胞和 BCECs 中水平升高，也可靶向血脑屏障。该受体参与大分子的运输，属于低密度脂蛋白类别。载脂蛋白 A（ApoA）、B（ApoB）和 E（ApoE）是受体介导的转胞吞作用（RMT）途径中研究最为广泛的，它们是低密度脂蛋白受体（LDR）家族的天然配体。根据载脂蛋白的特性，人们设计并测试了多种肽段以探究其穿越血脑屏障的能力。在对低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）结合域的初步研究中，曾对 Angiopep-1、-2、-5 和 -7 等肽段进行了检测。其中，与 LRP1 结合效率最高的肽段是 Angiopep-2，也称为 An2，它是从抑肽酶的 Kunitz 结构域衍生而来的。 这种双配体替莫唑胺（TMZ）包封免疫脂质体在 U87MG 胶质瘤干细胞（或 GSCs）中表现出的细胞毒性活性优于独立的替莫唑胺以及非靶向替莫唑胺脂质体。已开发出众多肽来靶向烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），这是毛细血管细胞上最丰富的受体之一，需要特别关注。存在于蛇体内的神经毒素坎多辛提供了 CDX 肽的 D 型（具有 FKESWREARGTRIERG 序列）。由于其存在多种缺点，如靶向活性、较短的血液循环持续时间和蛋白酶攻击，因此选择了这种肽的 D 型。通过诱导免疫细胞活化和肿瘤细胞自噬，CDX-LIPO 治疗抑制了肿瘤生长。 具有细胞外基质调节作用的肽类物质 氯离子通道 3（cic-3）和基质金属蛋白酶 2（MMP-2）在胶质母细胞瘤中表达上调，导致肿瘤侵袭和增殖。由于其对 MMP-2 的强亲和力，本研究使用了蝎毒产生的氯毒素（ctx）肽。脂质体与 ctx 肽结合，包裹着舒尼替尼（ctx-ls-stb）——一种酪氨酸激酶抑制剂，显著降低了 U87 细胞的迁移和活力，并抑制了 bcl2、vegfr2、pecam1 和 ki67 的表达。有趣的是，MMP-2 受体作为癌症成像诊断的有前景靶点，引起了广泛关注。 基质金属蛋白酶 - 2 受体作为癌症成像诊断的关键靶点受到了广泛关注。由 Blaze Bioscience 公司研发的 BLZ-100 肽（Tumor Paint®）包含 36 个氨基酸，并与荧光化合物吲哚菁绿（ICG）结合。在一期临床试验中，BLZ-100 在检测胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤以及作为其手术切除的信号方面表现良好。 血管生成调节肽 血管生成现象对于肿瘤细胞的存活至关重要，因为营养物质的运输是肿瘤生长所必需的。在肿瘤血管表面，常见一类跨膜糖蛋白受体——整合素。整合素通过 PI3K 通路调节细胞骨架、血管生成、炎症和转移。此外，当与层粘连蛋白、纤维连接蛋白、Ⅰ型和Ⅳ型胶原蛋白以及骨桥蛋白等细胞外基质蛋白相互作用时，αvβ3/αvβ5 整合素受体在胶质母细胞瘤微环境中发挥作用。作为受体识别信号，这些蛋白质还表达精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）三肽序列。研究最深入的肽是 RGD，有许多实例表明其作为脂质体载体的有效性。自 1984 年在纤维连接蛋白中发现以来，RGD 肽经历了多次序列变化，并开发出了新一代产品以提高细胞靶向性和渗透性。此外，确实有报道称其与线性 RGD 相比，对整合素受体的亲和力可高达 1000 倍。此外，由于阻碍了蛋白水解降解，肽的稳定性得以增强（Egorova 和 Nikitin 2022）。抗 c(RGDfK)/c(RGDyK) IgG 抗体通过补体激活以及细胞因子释放使免疫系统发生调理作用，从而有条不紊地引发了从器官损伤到体温过低等一系列症状。科学家们开发了一种创新的 mnRwr 序列，以线性五肽 mn 为代表，该序列可能还用于确定αvβ3 受体。免疫毒性研究显示调理作用有所减弱，包括针对 Mn-脂质体的 IgG 和 IgM 抗体减少、补体激活、抗体结合以及巨噬细胞吞噬作用。一种名为 c(RGDfN(Me)V) 的多环 RGD 药物已被发现，并以 Cilengitide 的名称进行了各种临床试验。Cilengitide 在新诊断和复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者中成功完成了 II 期临床试验研究，表明其毒性极小，具有作为强效疗法的治疗前景。然而，在 III 期临床试验（NCT00689221）中，该肽未显示出治疗效果。因此，卫生部门尚未批准它；然而，它仍是治疗脑瘤和防止血脑屏障被穿透最有前景的肽类物质。 肽类药物治疗胶质瘤的作用机制 被动扩散以及增强的渗透与滞留（EPR）效应 一种主要的不依赖能量的过程，其依赖于小分子的亲脂性，被称为被动扩散或简单扩散（图 1）。内皮细胞两侧的浓度梯度调节这一功能。无论是穿过内皮细胞（或细胞间）还是通过内皮细胞膜（跨细胞扩散），像气体（氧气）、疏水化合物（苯）以及药物（阿片类药物）这样的分子都可以通过血脑屏障。由于这些物质已证明通过被动扩散与血脑屏障的通透性有关，因此在中枢神经系统药物的开发中，对其物理化学性质的改进得到了利用。例如，许多药物输送技术都集中在提高中枢神经系统药物的亲脂性上，因为这会导致血脑屏障通透性成比例地增大。至关重要的是，非特异性脑组织结合的增加会影响脑内未结合药物的浓度，因为只有未结合的药物才能与脑内的靶点相互作用。此外，亲脂性较高的药物有穿过血脑屏障并到达其他器官的倾向，这会减少进入大脑的药物量。药物亲脂性的增加可能会提高其与血浆蛋白的结合能力，从而降低药物的游离血浆浓度。多形性胶质母细胞瘤（GBM）中的肿瘤微环境（TME）由癌细胞和非癌细胞（如星形胶质细胞、神经元、淋巴细胞、血管细胞、免疫细胞）以及包括外泌体和细胞因子在内的非细胞成分组成。肿瘤微环境（TME）中的肿瘤血管细胞通过促进血管生成（即新血管的形成）对恶性肿瘤的生长至关重要。肿瘤组织中增强的渗透保留（EPR）效应和血管通透性使得被动靶向脂质体能够进入并聚集在肿瘤核心部位。然而，由于脂质体药物递送系统并非不受血浆蛋白相互作用的影响，EPR效应严重限制了其应用。抗聚乙二醇抗体的发现最近修正了这一观点。随着聚乙二醇（PEG）替代脂质体结合，近期的研究表明，使用透明质酸（HA）、聚甘油或糖基化乳铁蛋白等多种聚合物的可能性。 载体介导的转胞吞作用（CMT） 小分子通过血脑屏障的细胞膜转运（CMT）发生在底物物质与特定转运蛋白相互作用时，这种转运蛋白可能表达在脑毛细血管内皮细胞的腔面膜或非腔面膜上，甚至同时表达在两面。分子是单向还是双向运输取决于脑毛细血管内皮细胞内转运蛋白的活性和表达情况，这意味着溶质可以依据浓度梯度通过血脑屏障（BBB）流入或流出。根据能量来源的应用方式，转运蛋白介导的吸收可分为主动或被动（也称为易化或平衡转运）两类。在膜两侧，主动转运蛋白产生溶质梯度，并利用多种能量耦合机制，而像葡萄糖转运蛋白这样的被动转运蛋白则允许溶质在细胞膜的电化学梯度下自由移动。根据细胞能量驱动转运蛋白活性的位置，主动转运蛋白可分为初级或次级载体。尽管存在浓度梯度，但原发性主动转运蛋白利用 ATP 水解产生的能量将溶质转运进或转运出细胞。次级主动离子偶联转运蛋白利用由主动转运离子（包括 K+、H+、Na+、Ca2+ 和 Cu2+）的离子泵所建立和维持的电化学离子梯度，通过同向转运（也称为协同转运）或反向转运来移动分子。协同转运的溶质不限于离子。每个转运周期在离子或溶质通过转运蛋白的移动方面都有独特的化学计量关系。协同转运是一个饱和的、温度依赖的过程，具有米氏动力学特性，可受到多种抑制剂类型的影响。这些抑制剂类型包括混合抑制剂、通过变构改变底物结合的非竞争性抑制剂、因竞争转运活性结合位点而起作用的竞争性抑制剂以及阻止底物-转运蛋白复合物构象变化的非竞争性抑制剂。 在血脑屏障（BBB）中表达的大部分转运蛋白属于两个主要的超家族，它们在转运底物的方式上有所不同：溶质载体（SLCs）和 ATP 结合盒转运蛋白（ABC 转运蛋白）。定量绝对蛋白质组学已被用于评估分离的人脑毛细血管内皮细胞中许多 SLC 和 ABC 转运蛋白的蛋白质表达。重要的是，血脑屏障（BBB）和脑脊液屏障（BCSFB）中表达的转运蛋白影响药物的排出，而脑实质细胞膜中表达的转运蛋白则调节药物在脑内的细胞内分布。 囊泡运输 转胞吞作用可以是非特异性的，比如阳离子化和吸附诱导的转胞吞作用，也可以是选择性的，比如与特定受体结合，这是一种大分子量物质能够穿过对于正常脑功能所必需的化学物质（如蛋白质和肽）的机制。 内吞作用、细胞内囊泡运输和外排作用是受体介导的转胞吞作用（RMT）的三个阶段。细胞改变其质膜蛋白质含量的主要方式之一是通过内吞作用。蛋白质结合化合物以及蛋白质的内化均可由能与膜蛋白结合的化学物质触发。在通过分选小管将蛋白质-配体复合物输送至外排作用之前，早期内体网络通过执行细胞内分选来完成转胞吞作用过程。在分选过程中，蛋白质、与受体结合的配体类型以及内化蛋白质-配体复合物的细胞类型都不会影响蛋白质-配体复合物的命运。除了其天然功能外，受体介导的转胞吞作用已被用于将药物转运过血脑屏障，例如通过瘦素受体将瘦素递送至大脑；据认为这是将药物递送至大脑最有前景的方法之一；关于这一主题的最新进展已在其他地方进行了讨论。 吸附介导的转胞吞作用（AMT）是由内皮细胞上的阴离子微区与阳离子蛋白（如亲和素和组蛋白）之间的非特异性静电相互作用驱动的。构成腔内内皮细胞膜上糖萼的糖蛋白羧基提供了阴离子区域，阳离子分子可以在此结合，从而促进细胞内化。当生物分子的带正电部分与脑毛细血管内皮细胞的带负电质膜结合时，该过程便开始了。 肽基治疗策略的类型 针对胶质瘤治疗的肽基疗法策略有几种（图 2）。具体如下： 用于胶质瘤治疗的肽-药物偶联物（PDCs） 肽类物质免疫原性较弱，可生物降解，且具有较为成熟的修饰位点，这使得生产效率更高，纯化也更容易。然而，肽偶联药物（PDC）的发展受到严重限制，因为天然肽在血液中很容易被酶水解。目前，国际上仅有诺华公司通过辐照获批的两款 PDC，即 Lutathera 和 Pluvicto。与此同时，许多 PDC 候选药物已获得临床研究许可，这表明 PDC 在肿瘤靶向药物递送方面具有广泛的潜在临床应用。在构建 PDC 时，选择合适的靶向肽至关重要，因为它们的结构和功能直接影响偶联物的稳定性、靶向活性和治疗效果。为了将细胞毒性载荷对正常组织的潜在危害降至最低，肿瘤细胞必须选择性地过度表达这些靶向肽的受体。 PDCs的机理与设计 葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）是热休克蛋白家族中的重要成员，仅存在于肿瘤细胞和新生血管中，而在健康细胞表面几乎不存在。因此，它有望成为治疗肿瘤的令人兴奋的靶点。DVAP 是一种用于胶质瘤靶向药物递送的多功能肽配体，由七个 D 型构型氨基酸组成，对 GRP78 具有高亲和力。它能够穿过血脑屏障肿瘤相关血管和胶质瘤细胞所在区域，但无法穿过正常的血脑屏障。多巴胺受体属于 G 蛋白偶联受体家族，对控制多种生物活动至关重要。苯甲酰胺类似物和小分子配体对羟基苯甲酸（pHA）对中枢神经系统中的多巴胺受体具有高结合亲和力，能够穿过血脑屏障。通过利用 6-氨基己酸（AHX）将两个肽结合成“Y”形，并在相同的材料分子上对其进行修饰，已证明在不损害其靶向能力的情况下，可增加纳米颗粒上靶向肽的变异密度。然而，目前的研究表明，连接子的亲水性决定了碳链的长度、“Y”形肽对受体的特异性以及所得 PDC 的溶解性。 肽药物偶联物的组成成分 肽药物偶联物（PDC）是一种结构上类似于抗体药物偶联物（ADC）的特定治疗药物，由多个肽与药物连接而成。PDC 的三个关键组成部分是连接链、细胞毒性药物和靶向肽。这三个部分协同作用，旨在靶向肿瘤细胞受体，以增强化疗药物的治疗效果。 归巢肽 归巢肽通常被称为载体，是肽偶联药物（PDCs）的初始部分，其作用是肿瘤靶向。除了适配体外，还有许多生物制剂被研究用于提高肿瘤选择性，包括蛋白质、肽、抗体和小分子化合物。一种典型的肽，即“归巢肽”，能够选择性地将分子与癌细胞上特定类型的蛋白质受体结合。它通常以高亲和力与特定的靶向受体位点结合。归巢肽减少了脱靶分布，并引导 PDC 到特定的细胞或组织，因为它们与靶点的结合更牢固。归巢肽的结合亲和力是关键特性，这取决于其二级结构，如无规卷曲、β-折叠和α-螺旋。通过增强归巢肽的二级结构稳定性，可以提高其结合亲和力。然而，该技术存在一些缺点，如通过肾脏快速清除、酶降解和化学不稳定。然而，这些缺陷可以通过肽修饰的方法来解决，比如环化方法或非天然氨基酸。据多个来源报道，头尾、头尾到侧链或侧链到侧链的改变都可以实现环化。与线性肽相比，这些环化肽活性更强且更稳定。几种归巢肽已被用于设计肽-药物偶联物。 链接器 因为连接子能将微小的药物分子与肽连接起来，同时保持肽药物偶联物（PDCs）的结构完整性，所以在肽药物偶联物中连接子是必不可少的。从 PDC 的机制来看，必须根据在血液中的稳定性来选择连接子，以防止药物在受体部位过早和非选择性地释放，从而产生不良影响。因此，在选择连接子时，会考虑多个参数，包括 pH 值、非共价连接子、对酶的响应性以及对氧化还原的响应性。最常见的 H 响应连接子存在于细胞内囊泡和细胞器、肿瘤微环境以及炎症部位的低 pH 环境中，显著调节 PDC 中药物的释放。在药物偶联中，通过 pH 敏感连接子形成缩酮/缩醛、顺式阿康酸酯、亚胺和腙连接。由于羰基（酮或醛）与肼或胺在微酸性环境中相互作用良好，胺和腙连接子最常被使用。人们利用多种化学功能（如缩醛、邻酯、胺和腙）设计出了能在酸性环境（如肿瘤或感染病灶）中释放有效载荷的材料。 例如蛋白酶之类的蛋白水解酶能够在诸如癌症等进行性疾病的初期阶段调节自身活性。具有生物意义的分子被分解并释放到细胞环境中，这是疾病进展的方式之一。此外，当有包括甲基在内的多个烷基基团位于其附近时，二硫键会得到稳定。例如，某些恶性肿瘤的肿瘤微环境中缺乏控制先天免疫和适应性免疫系统的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，如木瓜蛋白酶和组织蛋白酶 B。利用蛋白酶特异性可裂解化合物，非侵入性体内蛋白酶活性成像在监测疾病状态方面具有独特的优势。为了制备蛋白酶敏感的可激活配体，会使用一种含荧光报告分子的聚合物载体。 细胞毒性药物 细胞毒性药物根据其一般作用模式分为第一类细胞毒性药物，其作用机制是干扰细胞 DNA 及 DNA 蛋白质复合物，从而诱导细胞凋亡。第一类药物通常使用蒽环类药物，包括喜树碱（CPT）、阿霉素（DOX）和柔红霉素（DAU）。第二类药物阻止 DNA 的生物合成，从而导致细胞凋亡。这类药物属于抗代谢药物。最常用的药物是脱氧胞苷核苷类似物吉西他滨和叶酸类似物甲氨蝶呤（MTX）。第三类药物作用于抗有丝分裂微管。紫杉醇（PTX）和长春花生物碱类似物属于此类药物。 市场上有许多细胞毒性药物和数千种抗肿瘤药物；然而，每种药物都有其自身的缺点，包括药代动力学特性较弱以及在试图摧毁受感染细胞的同时会对周围健康细胞造成损害。为了减少这些副作用，细胞毒素以较低的量与肽结合，因为肽具有靶向输送功能，这能确保更大比例的药物到达特定的需要部位。选择用于 PDC 的适当有效载荷的因素包括效力、通过连接体释放以及血液稳定性。由于某些细胞毒性化合物比其他化合物毒性更强，通常会选择 IC50 值在纳摩尔范围降低的有效载荷；因此，会采用皮摩尔范围。 药物的效力以及连接体的靶向能力是影响抗体药物偶联物（PDC）治疗效果的主要因素。因此，PDC 应具备特定的特性，使其成为理想的治疗选择。 1、PDC 的肽必须特异性地与特定受体（例如类固醇受体）结合，该受体位于目标组织的细胞膜上，而非细胞质或细胞核内，并且要以尽可能高的亲和力和特异性进行结合。 2 、通常，所选受体在癌细胞上的表达量应为正常细胞的三倍或更多，且仅在癌细胞上表达。此外，其表达量还必须足够高，以使细胞能够获得适当的药物剂量。 3、 载体肽的设计需要确保药物或荧光团能够与其连接。当通过固相合成肽来进行连接时，连接通常发生在未保护的肽 N 端，或者通过谷氨酸、赖氨酸和半胱氨酸的正交偶联进行。但选择连接位置时应格外谨慎，因为对肽结构微环境的修饰可能会使其对靶受体的结合偏好和特异性失效。 4、要使肽药物偶联物（PDC）发挥最佳效能，连接子的选择至关重要。随意选择连接子会导致肽与受体的结合亲和力降低，或者药物的治疗窗口变窄。连接子还必须在整个血液循环过程中保持酶稳定性，以便有效地靶向恶性肿瘤部位，并在肿瘤微环境中释放有效载荷，从而最大程度减少脱靶损伤。 5、为了保持初始的细胞毒性作用，细胞毒性药物必须具有适当的官能团，能够与肿瘤归巢肽连接（如吉西他滨）；若不具备，则必须根据细胞毒性药物的最终衍生物合理应用。接下来的部分将涵盖特别针对癌细胞的肽 - 药物偶联物的基本设计概念。 胶质母细胞瘤肽药物偶联物（PDCs）的最新进展 在向大脑施用多种化学物质方面，肽药物偶联物（PDCs）表明了一种重要的治疗策略。与抗体相比，肽的生产成本更低，且生产速度更快、更简单。如今的研究可以利用大量用于治疗胶质母细胞瘤的治疗性肽库，这些肽要么可以直接靶向在胶质母细胞瘤肿瘤中过度表达的受体（肿瘤归巢肽），要么能够高度渗透胶质母细胞瘤组织以及血管（细胞穿透肽）。此外，由于其靶向效果以及其他生物相容性和免疫原性特性，肽包被脂质体是降低化疗毒性极具前景的纳米系统。该综述中的许多实例完美地说明了携带抗癌药物的肽功能化脂质体能够增强脂质体配方的渗透性，并增强对癌症生长的抑制作用。肽功能化脂质体制剂的研究正在不断扩展和改进。然而，应当指出的是，自最初生产脂质体药物多柔比星（Doxil®）以来，尽管脂质体的成分有了显著改进，但脂质体的研究却停滞不前。这些发现引发了对其未来作为治疗胶质母细胞瘤（GBM）药物的潜在用途的严重担忧。肽功能化脂质体系统的创建是癌症诊断和治疗发展中的关键工具之一。应当投入大量精力开发靶向肽功能化脂质体系统，以增强化疗的积极效果并减少其负面影响，从而用于工业应用。 此外，需要记住的是，配体修饰脂质体只是可用于治疗胶质母细胞瘤的众多药物递送系统（DDS）中的一种，每种系统都有其独特的优点和缺点。由于有如此多不同的DDS可用，因此可以进行多种比较。为了对脂质体纳米系统的作用提出质疑，一项研究专注于另一种类型的DDS，特别关注聚合物纳米颗粒。由于基于聚合物的药物递送方法能够靶向特定的肿瘤细胞，并能显著提高药物的生物利用度，因此它们近年来越来越受欢迎。当与肽类药物联合使用时，它们还具有额外的优势。聚合物纳米颗粒因其微小的尺寸和安全性而成为胶质母细胞瘤治疗剂的潜在选择。通常使用可生物降解的聚合物（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA））来构建它们，利用EPR效应促进药物释放和沉积。胶质母细胞瘤可以通过使用诸如Lupron和Decapeptyl等获得FDA批准的基于PLGA的治疗药物进行治疗。它仍被视为绕过化疗药物递送限制的最有效方法之一。然而，需要指出的是，聚合物纳米粒子确实难以穿过血脑屏障。将它们与脂质纳米粒子结合以形成杂化纳米粒子（HN）解决了这一问题。 参考文献：doi.org/10.1007/s10989-025-10755-6 扫码联系我们 电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物