AUTO-3

这篇文章是一项关于双靶点 CAR-T 细胞（AUTO3）联合或不联合 pembrolizumab 治疗复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的 1 期临床试验研究（ALEXANDER 试验），发表于《Blood》杂志（2023 年 5 月 18 日，第 141 卷第 20 期）。      以下从研究背景、设计、方法、核心结果、关键结论及未来方向等方面进行介绍： 研究背景 现有治疗局限：CD19 导向的 CAR-T 细胞治疗 r/r LBCL 时，约 60%-70% 患者无法获得持续缓解，复发原因主要包括： 抗原丢失（如 CD19 下调或缺失，约占复发患者的 1/3）；CAR-T 细胞耗竭（如 PD-1 过表达）。    研究思路：通过双抗原靶向（同时靶向 CD19 和 CD22）和 PD-1 阻断（pembrolizumab），预防抗原丢失导致的复发并改善 CAR-T 细胞功能，提高治疗效果。 研究设计      （一）安全性。 细胞因子释放综合征（CRS）：36.5% 患者发生 CRS，其中 1-2 级占 34.6%，仅 1 例（1.9%）为 3 级，无 4-5 级；9 例（17.3%）使用托珠单抗，无需激素或 ICU 住院。 神经毒性：4 例（7.7%）发生神经毒性，其中 2 例为 3-4 级，均经激素治疗缓解。 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）：2 例（3.8%）发生 3 级 HLH，1 例因感染进展为 5 级败血症死亡。 其他不良反应：3 级以上血细胞减少常见（中性粒细胞减少 61.5%、血小板减少 40.4%），感染发生率 40.4%（3 级以上 23.1%）。 门诊给药可行性：20 例患者尝试门诊给药，中位节省 14 天住院时间，安全性与住院组相当（CRS 发生率 45%，无严重不良事件）      （二） CAR-T 细胞动力学（扩增与持久性）。 扩增：所有患者均出现 AUTO3 扩增，峰值（Cmax）中位时间为 12 天（7-58 天），几何均值 4205.4 copies/μg DNA；完全缓解（CR）患者的扩增峰值显著高于疾病进展（PD）患者。     持久性：53.8% 患者在末次随访时仍可检测到 AUTO3，中位持续时间 4.2 个月；缓解患者的持久性更长，且与 T 细胞记忆亚群（ naive T 细胞和中央记忆 T 细胞）比例相关。      （三）临床疗效。 缓解率：总缓解率（ORR）66%（31/47 例可评估患者），其中完全缓解（CR）48.9%，部分缓解（PR）17%；意向性治疗分析（ITT）ORR 为 58.1%（36/62 例）。 缓解持续时间（DOR）：所有应答者中位 DOR 为 8.3 个月（95% CI：3.0 - 未达）；CR 患者中位 DOR 未达，54.4% 的 CR 患者在 12 个月后仍无进展；所有应答者中 42.6% 在 12 个月后无进展。   生存数据：中位无进展生存期（PFS）3.32 个月，6 个月和 12 个月 PFS 分别为 38.6% 和 25.8%；中位总生存期（OS）13.8 个月，6 个月和 12 个月 OS 分别为 72.3% 和 53.7%。      （四）复发原因分析。 抗原丢失：13 例复发患者的配对活检显示，15%（2/13）因 CD19 低表达 / 缺失（均为早期复发，<3 个月），53.8%（7/13）因 CD22 低表达 / 缺失； 晚期复发（>3 个月）：5 例中 4 例 CD19 表达持续阳性，提示复发可能与 CAR-T 耗竭或肿瘤微环境有关（如 PD-L1 上调） 试验结论 安全性：AUTO3 联合或不联合 pembrolizumab 治疗 r/r LBCL 安全性良好，毒性可控，支持门诊给药（可显著减少住院时间）。 疗效：展现出有前景的缓解率（ORR 66%，CR 48.9%），且 54.4% 的 CR 患者可维持缓解超过 12 个月，与 AUTO3 的 robust 扩增相关。 局限性：仍有相当比例患者复发（12 个月 PFS 仅 25.8%），双靶点靶向和 pembrolizumab 未能完全预防复发，复发原因包括抗原丢失、CAR-T 功能不足或肿瘤微环境抑制。 未来方向 优化 CAR-T 设计：开发下一代 AUTO3，增强体内扩增能力，优化靶点结合域以适应低抗原密度。 探索新靶点：鉴于 CD22 表达异质性，需评估其他替代靶点。 改善肿瘤微环境：除 PD-1/PD-L1 轴外，探索调控其他抑制性信号（如 TGF-β）以增强 CAR-T 功能。 优化给药策略：进一步推广门诊给药，降低医疗成本并改善患者生活质量。 综上，该研究证实了 CD19/CD22 双靶点 CAR-T 联合 PD-1 抑制剂在 r/r LBCL 中的安全性和初步疗效，但仍需通过技术优化解决复发问题，为后续研究提供了重要依据。 参考文献：Claire Roddie ect.al. Dual targeting of CD19 and CD22 with bicistronic CAR-T cells in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Blood.18 MAY 2023 | VOLUME 141, NUMBER 20 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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