COVID-19 vaccine (Delta/Omicron B.A.2) (Stemirna)

2022年卖了184亿美金的mRNA新冠疫苗，到头来可能是在赔本“白打工”？根据Insight数据库的整理，Moderna的新冠疫苗mRNA-1273在2022年实现了184亿美金的销售额，高居该年度药品销售榜第五。然而，这款mRNA疫苗关于LNP递送技术的“专利战”，已经打了快7年。Arbutus公司认为，如果没有其专利的LNP递送平台，Moderna是不可能以创纪录的速度将mRNA疫苗推进到大规模使用。起初，Moderna曾在2015年通过Acuitas公司以再授权(sub-license)的方式获得了Arbutus关于LNP技术的几项专利许可，但Arbutus认为这样并不合法，于是在2015年提起诉讼并最终胜诉。2018年，Arbutus终止了Acuitas的相关专利许可，限制了Moderna对Arburus的LNP技术的使用范围，这让Moderna的疫苗研发陷入困境。尽管Moderna曾在2021年12月对Arbutus LNP专利的有效性发起挑战，但Arbutus“防守成功”，且股价大涨95%。Moderna目前为止从未直接公开其产品中LNP的具体信息，但Arbutus向法院递交了Moderna的一些公开材料来证明Moderna用到了其LNP技术，并在2022年2月正式向法院起诉，指控Moderna的mRNA疫苗侵犯其LNP多项专利并索赔。要知道，2021年和2022年Moderna的新冠疫苗产品销售额都超过180亿美元，富瑞投行分析师表示：Arbutus胜诉将有望获得不菲的赔偿，且股价可能迎来200-300%的上涨。而此案只是与mRNA相关专利法庭案件的冰山一角。LNP的结构、mRNA分子修饰构建了定义非常宽泛的专利壁垒，除Moderna外，目前Pfizer、BioNTech也均已卷入mRNA重要专利诉讼之中。   “授权”或是“模仿”，长远来看都是一场“豪赌”LNP，全名脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles），是目前发展最为成熟的递送技术，临床中应用也最多。技术成熟度与临床案例数互相以“滚雪球”的形式，不断“吸引”着新的mRNA管线，也就产生了形式各异的LNP技术使用情况。目前需要使用LNP进行商业化的国产mRNA厂商，一部分选择取得Arbutus的授权，但受到权限时长限制，需要不断进行授权申请，被“卡脖子”的风险较大，且给开发压力、产品成本、持续创新等方面均带来消极影响。另一部分，则选择通过其他专利方的授权、采购境外商业化品种使用的专有组分材料等形式，然而却需要时刻面临企业“吃官司”和成果“打水漂”的准备。同样需要考虑此类风险的，是从LNP各组分的结构及其组合的研发入手，自己开发类似LNP技术的企业。但强到如Pfizer和Moderna都不能完全避开专利，国内采用此类办法进行管线开发的企业，极可能在后续报产或临床试验阶段面临侵权起诉的风险。可见，是否拥有自主的递送技术专利，或可直接关系到企业在管线推进、市场开拓、商业转化、持续创新、法务风险等诸多方面的工作。LNP并不完美，留给自研创新专利的空间还很大近年来，赛道内企业也逐渐开始意识到自主攻克递送技术的必要性。且事实上，LNP递送技术也并没有到“无懈可击”的地步，留给企业自主探寻更优质递送技术的空间还很大。传统的LNP技术由于肝脏积聚，治疗应用相对有限。并且大量的肝聚集会导致局部的超敏反应，目前已有报告称LNP的肝聚集特性会导致免疫系统攻击肝脏而导致肝损伤。更重要的是，LNP的结构容易在血液中大量滞留而导致免疫毒性。部分情况下，LNP 的过敏反应较为严重，在注射使用 LNP递送系统的药物之前，患者需要使用抗组胺和激素药物控制，对于慢性病使用限制较大。除LNP技术以外，阳离子多聚物、鱼精蛋白、外泌体、脂质多聚合物(LPP)等均是目前在行业内出现的递送技术，能够避开LNP极高的专利壁垒。目前，技术原理、管线验证、临床表现等各方面得到充分验证，能够与传统LNP递送技术媲美的是脂质多聚合物(以下简称：LPP)递送技术，而该技术的全球独家商业化权益由全球领先的mRNA平台型企业斯微生物独家掌握。   LPP靶向性能高达88.4%，多维度解决肝脏积聚在几十万年的进化过程中，我们的机体已建立有效抗御病毒的能力。当微生物进入机体，免疫细胞能精准识别不同形状、大小和组分的细菌和病毒。以RNA病毒为例，有单链、双链的RNA病毒入侵时，它们激活各种受体，由此引发我们机体的内部免疫，免疫细胞进而对其识别并吞噬，或使病毒的影响降到最低。利用人体的这一免疫特性，设计一款类病毒结构，利用其递送mRNA，机体免疫系统就会非常容易识别该类结构的物质，并进行吞噬。一旦包含mRNA的类病毒结构被吞噬，其就会在机体内进行表达。携带mRNA的LPP示意图（图片来源：斯微生物）斯微生物的LPP就是一种以聚合物包载mRNA为内核、脂质包裹为外壳的双层类病毒结构。LPP的主要成分包括：核酸、阳离子多聚物、可离子化脂质、辅助磷脂、胆固醇以及聚乙二醇 (PEG)脂质。LPP的双层纳米粒和相比于传统的LNP具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。另一方面，LPP平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，从而达到理想的免疫治疗效果。装载mRNA的LNP有较强的肝脏靶向性。相较于LNP表现出的肝脏积聚，LPP可以从材料种类设计、组分改变、颗粒性质，3个方面解决该问题。LPP-mRNA颗粒在荷瘤小鼠体内的器官驻留情况（图片来源：斯微生物）首先，斯微生物的LPP在器官靶向性上具有一定的超前性。 不同于LNP静脉给药后主要靶向肝脏，LPP通过改变组分、颗粒大小等实现器官的靶向性，LPP可根据需求静脉给药后靶向肝脏、脾脏和肺脏，其中LPP的脾脏靶向性能够达到88.4%。。除此之外，目前大部分mRNA疫苗都选择使用肌肉注射，大部分LPP给药后mRNA会停留在接种部位，同时有一些随着淋巴液进入淋巴结靶向递送到免疫细胞。而LNP给药后，mRNA则会进入血液循环系统，并在肝脏产生脱靶表达，从而产生一些潜在的不良反应。基于LPP在靶向性、低毒性等方面的良好表现，斯微生物结合AI技术，也在不断对整个递送系统的上下游、制备过程进行优化，以提高LPP的综合竞争力。全球性专利壁垒，斯微生物在上、中、下游占尽先机基于LPP的技术优势和专利壁垒，斯微生物在传染性、肿瘤免疫、代谢病、罕见病等领域布局了一系列研发管线。斯微生物在研管线布局相当丰富，有对抗各类传染病的防御性疫苗，也有治疗性疫苗和治疗型的一些其他mRNA药物。斯微生物目前管线进展情况（图片来源：斯微生物）得益于LPP在全球的专利技术壁垒，斯微生物各类型管线在全球范围内的推进工作都开展得较为顺利。3月16日，由斯微生物自主研发的mRNA肿瘤药物SW0715的IND申报获CDE受理，SW0715是国内首个编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射药物。此前，公司的新冠病毒疫苗已经完成III期临床并获老挝EUA，新冠二价疫苗也已递交IND申请，同时自研的狂犬病疫苗、带状疱疹疫苗、流感疫苗、RSV疫苗等传染病mRNA疫苗也均已推进到了IND-enabling阶段，个性化肿瘤治疗性疫苗正在澳洲进行I期临床试验。作为头部mRNA药物平台型企业，斯微生物除开发自有管线外，还在上海浦东新区张江高科技园区和奉贤区东方美谷产业园建立了近5万平的mRNA疫苗生产基地，满足质粒、原液和制剂的生产条件，率先打通了mRNA疫苗规模化生产工艺，利用拥有自主知识产权的原液生产和制剂生产技术，突破了mRNA新冠疫苗的产业化瓶颈。该基地具备4亿剂次年生产能力，是目前亚洲最大、国际一流的mRNA疫苗生产基地之一。从LPP优质技术的专利壁垒，到多形态药物管线的全球推进，以及大规模生产基地的搭建运营，可以看到斯微生物已经在“技术驱动的持续创新能力”、“产能驱动的产品成本掌控”和“专利驱动的市场开拓优势”等产业上、中、下游的多个方面占据了先机。以长远计，应当摆脱“专利受限”的后顾之忧据PubMed的评估数据，2035年mRNA药物市场总体规模可以达到230亿美元，其中非新冠用途的预防性疫苗年销售额或可达70-100亿美元，mRNA肿瘤治疗疫苗可达70-100亿美元，mRNA治疗药物可达40-50亿美元。如果能够在没有“专利受限”这类后顾之忧的情况下参与到全球市场竞争中，“良性循环”将可能发生在商业收益、资源链接、产品价值、可持续发展等各个方面。随着生物技术的持续发展，mRNA药物不但可以制备疫苗(预防性疫苗、肿瘤疫苗等)，在基因编辑、蛋白替代治疗、抗体疗法以及细胞因子治疗等更多创新型疗法中的应用也表现优异，这也意味着更大的市场在等待新mRNA药物的出现。尽管国内的mRNA行业还处在发展初期，但国内也已经有诸如斯微生物等不同规模的创新型mRNA药物研发企业在研究开发自有递送技术，以确保企业自身在产品拓展和市场开拓方面掌握更多的主动权。这表明越来越多的企业意识到解决专利问题才能真正让企业自身具备持续的创新能力，才能推动行业向多元化、本质创新化发展，让mRNA这一“初期赛道”内有更多的火花碰撞出来。“跑的快不快”自然重要，但对于企业来说，“跑得远不远”更是关键。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台