TROP2 ADC(luzsana)

9月9日，阿斯利康/第一三共在2024 WCLC大会上公布了Trop2 ADC产品Dato-DXd（DS-1062a）治疗二线NSCLC的TROPION-Lung01三期研究OS获益结果，最终结果令投资者大失所望：在全体患者分析中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS分别为12.9个月 Vs 11.8个月，HR为0.94，未达到统计学显著差异。 受到消息影响，第一三共、阿斯利康的股价近日都有点绷不住了。 NSCLC不是个小适应症，即便是二线治疗也同样市场巨大。Dato-DXd是继DS-8201后，阿斯利康以60亿美元总包引进的ADC，如今在NSCLC遭遇挫折，让其前景蒙上不确定的同时，也给更多的Trop2 ADC竞争者让出了一条大路。 开启了数个NSCLC全球三期临床的科伦博泰SKB264，受益一马当先。 01 因失败而丢掉的市场 众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例数近90%，几乎是全球肿瘤领域的新发/死亡的最大细分适应症。其中，非小细胞肺癌又可以分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，若按鳞状和非鳞状的方式区分，鳞状约占25%-30%，其余则是非鳞状病例。 鳞癌、非鳞癌各自具有不同的生物学和分子特征，并且鳞癌更加“难治”。鳞癌多位于中心位置，易于出血和坏死，此外还缺少EGFR等明确驱动基因，患者从VEGF抗血管生成药物、培美曲塞、靶向治疗中罕有获益或安全性不佳，多年药物开发进展缓慢。 Dato-DXd的TROPION-Lung01试验，共纳入604例患者，其中非鳞状NSCLC患者占比78%左右，伴有治疗驱动基因异常（AGA）大约17%左右，显然该试验侧重于验证Dato-DXd二线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性。 TROPION-Lung01研究中，Dato-DXd除了在鳞状NSCLC（简称：SQ）没有获益外，连在非鳞状NSCLC（简称：NSQ）患者中的效果也差强人意。 非鳞状亚组中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS为14.6个月 Vs 12.3个月，HR为0.84，95%置信区间为0.68-1.05，不及预期的地方主要在于：其HR数据连续滑坡，低于ESMO 2023中期OS的HR 0.77和ELCC 2024的HR 0.79。 Dato-DXd在二线治疗的先发优势可能仅存在在于伴有AGA的NSQ患者中，TROPION-Lung01研究数据显示，在AGA阳性的NSQ患者中，OS获益较为显著：15.6个月 Vs 9.8个月（HR为0.65，但置信区间上限为1.08）。 TROPION-Lung01研究OS分析的低于预期，直接导致了Dato-DXd丢失其在NSCLC二线及后线治疗市场的核心竞争力。由此，杰富瑞调低了Dato-DXd获FDA批准的概率（80%→40%），此前其预计的Dato-DXd二线治疗NSCLC销售峰值为25亿美元。而悬在Dato-DXd头上的利剑还有TROPION-Lung01研究报告了7例患者因间质性肺炎（ILD）死亡，安全性风险也不容忽视。 为什么Dato-DXd在二线NSCLC中获批面临明显风险？一般来说，FDA要求置信区间上限低于1才能获得明确的批准路径，由于公司TROPION-Lung01研究完整分析的置信区间上限为1.05，所以FDA召开咨询委员会会议的可能性大增。 02 Trop2 ADC不止一次的失败 Dato-DXd不是唯一一个在NSCLC后线治疗三期临床失败的Trop2 ADC。 早在2024年初，吉利德的Trop2 ADC产品Trodelvy，同样在对比多西他赛治疗经治转移性或晚期NSCLC患者三期临床研究EVOKE-01未能达到临床OS主要终点。 从实验设计的维度看，EVOKE-01研究与TROPION-Lung01研究拥有一定相似性，前者入组患者为铂类化疗、免疫检验点治疗进展的二线NSCLC人群且不对Trop2表达做要求，后者入组患者要求则是既往至少接受过一线治疗的NSCLC患者，两个试验均旨在挑战“二线治疗NSCLC全人群”。 另外，两个研究入组人群的显著区别在于EVOKE-01没有入组伴有AGA的NSCLC病人，TROPION-Lung01入组患者至少还有17%伴有AGA，也正是这样的入组差异，伴有AGA患者亚组至少还给后者扳回了一城。 （图源：ASCO、建投医药） 不同的是，在EVOKE-01研究的亚组分析中，在对既往IO不响应（SD/PD）的患者中Trodelvy对OS的提升明显有利（11.8 个月 vs 8.3 个月，HR 0.75，0.58-0.97）。 EVOKE-01、TROPION-Lung01两大三期研究的折戟，给后来想冲“二线NSCLC全人群”的ADC敲响了警钟，它们至少说明不同NSCLC的病理类型对于药物响应情况具有很大差异，并且既往治疗的响应情况也会影响后线药物的响应情况。 两大研究的折戟是否意味着Trop2 ADC在后线NSCLC治疗的市场竞争力？不尽然。两大研究的折戟，很大程度是临床设计过于激进所导致的疗效不显著，我们在不同的亚组分析上仍能看到Trop2 ADC对部分患者的显著疗效；同时，Dato-DXd、Trodelvy毒副作用较大，未来更好的Trop2 ADC药物或有望突破现有药物的桎梏。 03 科伦博泰持续上 Dato-DXd的TROPION-Lung01研究折戟，对科伦博泰SKB264带来的获益未被充分计价。 科伦博泰的Trop2 ADC管线SKB264具备同类最佳的潜力，尤其在二线NSCLC领域，已经初步展现出此种潜力。 在II期篮式临床中，SKB264在全人群中ORR达到了43.6%，mPFS达到了7.2个月，患者总生存期达到了22.6个月；其中较为突出的亚组为EGFR突变的NSCLC患者群体，ORR高达60%、mPFS达到11.5个月和mOS达到22.7个月；虽然该试验样本量较小，但从Dato-DXd、Trodelvy全人群三期临床12.9个月、11.1个月的OS数据看，SKB264的疗效亦然非常显著。 安全性方面，SKB264安全性层面可控，3级及以上TRAE发生率69.8%，但未出现因不良反应导致的中止治疗或死亡；值得注意的是，SKB264目前为止并未在临床中发现有间质性肺炎相关的副作用。 在科伦博泰的努力下，SKB264即将进入商业化阶段，目前该药在国内已有两个适应症新药申请获得CDE受理，包括既往至少接受过2种系统治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的NDA、EGFR-TKI和含铂化疗经治的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC，其中与本文相关的后者适应症已纳入CDE的优先审评审批程序。 在合作伙伴默沙东的助推下，SKB264已经在全球开展5项三期临床。从各个MRCT的适应症上看，默沙东的临床策略稳扎稳打，在后线治疗领域选择了SKB264前期数据更为出色的EGFR突变NSCLC，一线治疗则是选择了PD-L1 TPS大于等于50%的人群。 在与K药联合治疗方案的层面，SKB264在2024 ASCO大会公布的二期数据显示：SKB264联用塔戈利单抗（PD-L1）一线治疗NSCLC患者的低剂量组mPFS超过了15.4个月，较贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂一线标准治疗延长了9.2个月。 足以看出，SKB264不仅存在同类最优Trop2 ADC的潜力，同时在默沙东和其K药的助攻下，其选择了一个最合理、最稳健的探索NSCLC适应症潜力的方式，这很可能将为其后续的大获成功埋下伏笔。 结语：最强ADC“Dato-DXd”的城寨并不像媒体宣传的那样坚不可摧，后来的国产ADC分子可以通过差异化的适应症布局、安全性改良、聚焦前代ADC耐药后线治疗等方式去后发蚕食市场份额，再通过逐步进军前线，完成对这个巨人的对抗甚至超越。 有默沙东加持的科伦博泰和它的SKB264，潜力无限。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

根据最新半年报数据，2024年上半年，乐普生物总营收1.33亿元。主要收入来自PD-1普特利单抗，上半年录得9480万元收入，较去年同期增加一倍。研发开支2.17亿元，减少6.6%；现金及现金等价物5.14亿元，增加20.6%。 乐普生物自今年2季度以来，市值经历了过山车起伏，振幅数以倍计，让人有些摸不着头脑。作为国内可算作头部ADC的Biotech，乐普生物的研发管线里其实还有许多惊喜，而且很多潜在重磅项目均还待字闺中，有很高的“出海”价值。但却迟迟得不到资本市场的看好，这是为何？ 01 并非浪得虚名 ADC是近年来最热门的风口赛道，诞生出科伦博泰、百利恒天等ADC新贵，虽然经过了两年的合纵连横，市场上优质的ADC已经不多，但重磅交易依然时有发生。 今年以来，又有罗氏以超10亿美元引进宜联生物靶向c-MET的ADC药物YL211、百奥赛图接连授出新型双抗ADC、BioNTech斥资超18亿美元获得宜联生物几个前沿创新靶点的ADC独家选择权等等事件发生。 但作为同样有着优质ADC管线的乐普生物，其沉默得似乎很不寻常。如果从研发管线看，乐普生物一点都不逊色。 乐普生物研发管线 来源：半年报 特别是在ADC的布局上，乐普生物不仅布局有热门靶点如HER2-ADC、CLDN18.2-ADC，还布局了潜在FIC或BIC，如TF-ADC等。 其中，MRG003进度最快。 这是一款EGFR-ADC，全球进度第二，正在进行的临床试验包括针对鼻咽癌的注册性IIb期临床和针对头颈鳞癌的III期临床。其中，鼻咽癌适应症已于2024年7月获得美国FDA授予孤儿药资格认定和快速通道资格。 临床数据上，MRG003的表现十分亮眼。 鼻咽癌适应症的MRG003 NPC IIa期研究MRG003-005中，2.0mg/kg剂量组ORR为39.3%，DCR为71.4%；2.3mg/kg剂量组ORR为55.2%，DCR为86.2%。头颈鳞癌适应症的MRG003-004研究中，2.3mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为43%和86%。 全球EGFR-ADC研发进度 来源：华创证券研报 最热门的靶点布局有HER2-ADC和CLDN18.2-ADC。 MRG002（HER2-ADC）身处国内非常内卷的靶点，但单药差异化布局的适应症为存在肝转移的HER2阳性乳腺癌，属于严重未满足的临床需求，MRG002+普特利单抗治疗HER2表达实体瘤进入II期试验，并于治疗UC（尿路上皮癌）中观察到良好的初步数据，也将在今年9月ESMO会议上读出。 CMG901（CLDN18.2-ADC）是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的靶向CLDN18.2的全新重组人源化单抗偶联药物。已于2023年2月License-out给了阿斯利康，乐普生物和康诺亚共同获得6300万美元的预付款和11.25亿美元的里程碑付款，以及两位数的分层特许权使用费，总计金额高达11.88亿美元。 差异化布局的MRG004A（TF-ADC）是国内首款，进度全球第二的TF-ADC，正处于临床I期；MRG001（CD20-ADC）全球进度领先，也处于I期阶段。 然而，这些已进入临床阶段的ADC，仅仅只是乐普生物ADC布局的前菜，其真正的杀手锏乃是全新ADC研发平台Hi-TOPi，极可能成为下一代同类首创和同类最佳ADC的孵化温床。 乐普生物的Hi-TOPi平台具有以下特点：一是链接体在血液循环中高度稳定，在肿瘤细胞中高效释放有效载荷；二是有效载荷具有优于竞争对手的良好效力，具有克服耐药性的巨大潜力；三是使用新型链接体有效载荷的ADC，在多种肿瘤类型的PDX中显示出很强的抗肿瘤活性，并显示出良好的安全性。 在此平台上开发出的MRG006A（GPC3-ADC），其DAR为8，临床前效力展现了MRG006A对GPC3阳性肿瘤细胞有更强的结合力，且在多个不同GPC3表达水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表现出强大且剂量依赖的抗肿瘤功能。 借由ADC方面的优秀，乐普生物在IO+ADC的布局上也已走在了时代的前沿。 02 培植下一个风口 经历了5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，肿瘤免疫疗法（IO）联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。 随着ADC技术的成熟，ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力，包括Nectin-4 ADC、TROP2-ADC、CD30-ADC、HER2-ADC等产品已通过联用IO疗法实现疗效的进一步提升。 从现在的临床数据来看，IO+ADC已成为未来5-10年肿瘤免疫的主线，现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。 乐普生物凭借已有的PD-1普特利单抗（HX008），通过与丰富的ADC候选药物联用，成为少数兼具IO和ADC领域领先研发能力的Biotech。 现有IO+ADC管线中，乐普生物拥有MRG003+普特利单抗和MRG002+普特利单抗两条管线。 MRG003+普特利单抗方面，乐普生物开展了一项开放、单臂、多中心、剂量递增和剂量扩展的I/II期临床试验研究，评估普特利单抗联合MRG003在EGFR阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步有效性，计划纳入既往标准治疗失败的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、鼻咽癌及EGFR阳性的其他局部晚期或转移性实体瘤患者。 MRG002+普特利单抗方面，乐普生物开展了一项开放标签、多中心、剂量递增和扩展队列的I/II期临床研究，评价MRG002联合普特利单抗治疗HER2表达的晚期恶性实体瘤患者的安全性和耐受性；同时评价联合用药在目标人群中的初步疗效、药代动力学特征及免疫原性。 IO+X的开发历程 来源：华创证券研报 此外，乐普生物的CG0070溶瘤病毒也值得关注。 CG0070溶瘤病毒由CG Oncology研发，乐普生物于2019年引进，是一种基因修饰的5型腺病毒（Ad5），被修饰后包含癌症选择性启动子E2F-1和免疫细胞刺激因子GM-CSF基因，选择性地在Rb调控缺陷的肿瘤细胞内复制并裂解肿瘤细胞。癌细胞的破裂会释放出肿瘤源性抗原和随病毒一起表达的GM-CSF，从而刺激全身性抗肿瘤免疫反应。 CG0070已获得FDA的突破性疗法认证和快速通道资格，用于治疗BCG无应答非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。乐普生物在国内开展CG0070针对NMIBC患者及实体瘤患者的I期桥接临床试验正在进行中，和普特利单抗的联用已获得国家药监局的IND批件，即将启动临床试验。 03 结语 但纵使乐普生物有如此多的潜在重磅、如此多的先进疗法，却仍旧无法获得市场的芳心。成立之初背靠乐普医疗的乐普生物是并不差钱的，但公司整体却并没有创新药资产，只能算作一个空壳。于是，“不差钱”的乐普生物选择用“买买买”的策略解决问题。可能正是由于这样的“买买买”让市场对其自身实力产生了质疑，乐普生物急需用一场酣畅淋漓的胜利来证明自己。后续发展如何，药渡还将持续关注。 参考资料 乐普生物官网、公告、年报等 华创证券研报 《手握新型ADC、TCE多抗的天命Biotech》，瞪羚社，2024-08-25 《两度折价融资，乐普生物被资本市场“嫌弃”的半生》，医曜，2024-06-28 《乐普生物创新管线厚度增加，估值来到极低区域》，华尔街卖面窝，2024-8-22