Izokibep

针对中重度斑块状银屑病的系统性治疗已从广谱免疫抑制剂发展到更选择性靶向细胞因子、细胞因子受体或细胞内信号转导的药物。目前的系统性治疗主要包括传统系统性药物、靶向肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-12/23p40、IL-17或IL-23p19的生物制剂，以及靶向口服药物。本综述总结了当前关于中重度斑块状银屑病成人患者系统性治疗的疗效、长期疾病控制、安全性、头对头比较以及实际选择方面的证据。较老的传统系统性药物，如环孢素、阿维A或甲氨蝶呤，在特定情况下仍有应用价值，特别是在治疗选择因成本或可及性受限、需要短期疾病控制或患者偏好这些治疗时。然而，这些传统药物需要仔细监测，并且与高效生物制剂相比，通常达到完全皮肤清除的比率较低。靶向TNF-α或抗IL-12/23p40的乌司奴单抗（ustekinumab）开启了生物制剂治疗时代，并仍具有临床相关性，尤其适用于伴有银屑病关节炎或优先考虑长期安全性的患者。靶向IL-17的生物制剂可提供快速且完全或几乎完全的皮肤清除；但需注意黏膜皮肤念珠菌病和炎症性肠病。靶向IL-23p19的生物制剂提供持久的治疗反应和更长的给药间隔。靶向口服治疗增加了偏好非注射治疗患者的选择；已确立或新兴的药物包括阿普米司特（apremilast）、德夸伐替尼（deucravacitinib）、伊科曲金（icotrokinra）、扎索西替尼（zasocitinib）、恩武德西替尼（envudeucitinib）和奥利司司特（orismilast）。新兴的IL-17靶向药物，包括sonelokimab和izokibep，可能进一步优化通路靶向。治疗选择应根据所达到的皮肤清除程度、反应速度和持续时间、对高影响部位的有效性、安全性、给药途径、监测要求、患者合并症以及所设定的治疗目标来决定。以下是对论文主体部分内容的学术性总结，保留原文小标题，并基于原文内容进行概括，去除引用文献标识和图示标识，专业术语以（英文缩写）备注，注意上下标格式。**1 引言**银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，可累及皮肤，并可能伴有关节炎或全身性炎症共病。当局部治疗因皮疹严重程度、高影响部位受累、生活质量下降或严重关节炎而效果不足时，需要系统性治疗。由于多种药物在皮疹起效速度、清除程度、持久性、安全性、监测要求、给药途径以及与银屑病关节炎等共病状态的相关性方面存在差异，系统性治疗的选择变得更加复杂。当前治疗目标已更为严格，因为许多患者目前已可实现完全或几乎完全的皮肤清除。本综述讨论的银屑病主要免疫通路和系统性治疗靶点总结于图1。研究解释了银屑病面积和严重程度指数（PASI75、PASI90、PASI100）以及医生整体评估（PGA）的临床数据。本综述聚焦于中重度斑块状银屑病成人患者的系统性治疗。其具体贡献在于将关键随机试验、头对头比较、长期扩展数据和基于目标的治疗框架整合于一篇文献中，并纳入了关于新获批或研究性口服药物（包括伊科曲金（icotrokinra）、扎索西替尼（zasocitinib）、恩武德西替尼（envudeucitinib）和奥利司司特（orismilast））的最新证据，同时明确区分已确立药物与研究性药物。本综述旨在帮助临床医生根据每位患者的皮疹严重程度、共病、安全风险、治疗偏好和长期疾病控制需求来选择治疗，而非为所有患者确定一种最佳治疗方案。**2 方法**研究人员检索了PubMed从建库至2026年5月21日的文献。检索策略结合了银屑病与药物通用名、治疗靶点以及随机、头对头、活性对照、扩展和长期研究相关术语。还检索了关于高影响部位、治疗停药、给药间隔延长和生物类似药的研究。优先选择了与中重度斑块状银屑病成人患者相关的全文同行评审文章。未使用未被PubMed收录的会议摘要、新闻稿和公司材料作为疗效证据。每个药物的批准状态截至2026年5月21日单独核查。由于本文为叙述性综述，未进行正式的偏倚风险评估或Meta分析。**2.1 证据标准与治疗目标**系统性治疗的疗效已在多项随机安慰剂对照试验中得到研究，多项治疗还通过活性对照或长期扩展数据获得证据（表1-3）。关键疗效指标包括PASI75、PASI90、PASI100、静态医生整体评估（sPGA）或研究者整体评估（IGA）0/1、反应速度及维持情况。由于临床试验在评估时间点、对照和患者人群方面存在差异，反应率应在各自研究设计背景下解读，而非直接比较不同研究的结果。PASI75在TNF-α抑制剂和乌司奴单抗（ustekinumab）的较旧试验中常用作主要终点，在IL-17抑制剂、替瑞奇珠单抗（tildrakizumab）、阿普米司特（apremilast）及一些口服小分子药物的早期试验中也是如此。目前PASI90和PASI100更常用，因为IL-17和IL-23抑制剂通常提供更高疗效（表1和2）。长期扩展研究关注的是诱导试验不同的问题：即持续治疗期间反应是否维持，或是否出现新的安全性问题（表3）。**2.2 传统系统性治疗**甲氨蝶呤、环孢素和阿维A尽管有生物制剂和口服靶向药物，仍然具有临床相关性。甲氨蝶呤因其常见、廉价且可口服，长期以来用于银屑病和银屑病关节炎；但其皮肤清除疗效低于现代生物制剂，且需监测肝、血液学及其他毒性。在CHAMPION试验中，阿达木单抗（adalimumab）在第16周PASI75达到率高于甲氨蝶呤，这定义了传统系统性药物与生物制剂在中重度斑块状银屑病中的疗效差异。环孢素在需要快速短期控制时有用，但可引起肾毒性、高血压、药物相互作用，且使用时间有限。阿维A无免疫抑制作用，在特定情况下有用，尤其当不希望使用免疫抑制剂时；但受限于可能出现的黏膜皮肤不良事件、血脂异常和致畸性。这些药物被视为特定临床情况下的实用选择。**2.3 靶向TNF-α的生物制剂**TNF-α抑制剂是较早开发的银屑病生物制剂。关键试验确立了依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和赛妥珠单抗聚乙二醇（certolizumab pegol）优于安慰剂的疗效（表1）。安全性考虑包括严重感染风险，如结核病、病毒性肝炎，以及对特定神经或心脏疾病患者的谨慎。赛妥珠单抗聚乙二醇缺乏IgG抗体的Fc区，胎盘转移极低，可降低妊娠患者胎儿暴露风险，因此在对有妊娠计划的患者的风险-获益个体讨论后，可视为相对令人安心的选择。TNF-α抑制剂对于仅有皮肤症状患者的作用已因靶向IL-17和IL-23的新生物制剂通常提供更高皮肤疗效而减弱。但TNF-α抑制剂对于伴有银屑病关节炎或其他对TNF-α抑制剂有反应的炎症性共病（如葡萄膜炎）的患者仍有用。**2.4 靶向IL-12/23p40的生物制剂**PHOENIX 1和PHOENIX 2试验确立了乌司奴单抗（ustekinumab）的疗效，5年数据支持持久的疾病控制和良好的耐受性。直接比较显示，几种IL-17抑制剂对皮肤的清除深度优于乌司奴单抗。因此，乌司奴单抗的最佳定位是作为一种熟悉且持久的选项，而非皮肤清除方面最高效的生物制剂。**2.5 靶向IL-17的生物制剂**单克隆抗体司库奇尤单抗（secukinumab）和依奇珠单抗（ixekizumab）结合IL-17A，布罗达单抗（brodalumab）结合IL-17RA，比美奇珠单抗（bimekizumab）同时结合IL-17A和IL-17F。在关键试验和活性对照试验中，IL-17抑制剂一致产生快速且深度的皮肤清除，且几种药物在早期评估点优于较旧的生物制剂（表1和2）。IL-17抑制的主要临床优势是快速且几乎完全的皮肤清除，尤其当快速改善是重要治疗目标时。安全性问题通常可控，但临床医生在选择靶向IL-17的生物制剂时应考虑黏膜皮肤念珠菌病和炎症性肠病的恶化或新发风险。新兴的IL-17靶向药物可能进一步优化此类药物，包括sonelokimab（一种IL-17A/F纳米抗体，在银屑病2b期研究中）和izokibep（一种旨在抑制IL-17A的小蛋白）。**2.6 靶向IL-23p19的生物制剂**选择性IL-23p19抑制是当前银屑病治疗的核心，因为IL-23支持致病性Th17生物学及下游IL-17和IL-22反应。古塞奇尤单抗（guselkumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）和替瑞奇珠单抗（tildrakizumab）均结合IL-23p19，并在关键3期试验中优于安慰剂（表1和2）。IL-23p19抑制剂结合了高皮肤清除率、持久反应和相对不频繁的维持给药。直接比较试验提示，某些IL-17抑制剂可能更快达到完全皮肤清除，而IL-23p19抑制剂在某些试验的后期时间点可能达到更高的PASI90反应率。在关键和长期研究中，古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗和替瑞奇珠单抗总体上耐受良好，未报告新的安全性信号。这种持久疗效、良好长期安全性特征和便捷给药的平衡可能使此类药物在持续疾病控制为主要目标时特别有用。**2.7 靶向口服药物**靶向口服药物在临床实践中很重要，因为一些患者偏好片剂而非注射剂，或对启动生物治疗犹豫不决。阿普米司特（apremilast）抑制4型磷酸二酯酶（PDE4），在第16周提供高于安慰剂的PASI75反应率；但其疗效上限低于大多数生物制剂。尽管如此，阿普米司特仍有用，因为它不需要生物制剂使用的感染筛查，且可每日口服。治疗前和治疗期间应监测个体患者的胃肠道症状、体重减轻、情绪症状和耐受性。德夸伐替尼（deucravacitinib）是一种口服的酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，抑制IL-23、IL-12和I型干扰素下游的细胞内通路。对于许多偏好口服治疗的患者，德夸伐替尼的临床定位介于阿普米司特和生物治疗之间。口服治疗现在包括已确立药物和处于不同同行评审证据和区域批准阶段的新药。阿普米司特提供一种熟悉的皮肤疗效较低的口服选择，而德夸伐替尼提供优于阿普米司特的疗效。伊科曲金（icotrokinra）有3期同行评审证据，而扎索西替尼（zasocitinib）、恩武德西替尼（envudeucitinib）和奥利司司特（orismilast）在本综述中由2期或2b期证据支持。**2.8 头对头比较证据**头对头试验有助于阐明反应速度、深度和持久性的差异，但不应将不同研究的结果合并成一个单一治疗排名（表2）。在引用的试验中，IL-17和IL-23p19抑制剂通常达到比乌司奴单抗或TNF-α抑制剂更高的PASI90或PASI100反应率。IL-17与IL-23p19抑制剂之间的比较表明，这些差异可能随时间变化：IL-17抑制剂可能更快达到完全清除，而IL-23p19抑制剂在某些试验的后期时间点可能达到更高的PASI90反应率。比美奇珠单抗（bimekizumab）在第16周达到比司库奇尤单抗（secukinumab）更高的PASI100反应率，表明在该试验中早期完全清除更高。在靶向口服药物中，德夸伐替尼达到比阿普米司特更高的反应率，而伊科曲金在第16周达到比德夸伐替尼更高的完全清除率。在另一项活性对照试验中，瑞莎珠单抗在第16周达到比德夸伐替尼更高的PASI90和sPGA 0/1反应率。每次比较应在预设终点、评估时间、对照剂量和研究人群的背景下解读。**2.9 长期疗效与安全性**长期研究评估反应的持久性和累积安全性，而非初始疗效（表3）。在TNF-α、IL-12/23p40、IL-17和IL-23p19生物制剂中，许多继续治疗的患者维持了反应。在引用的长期分析中未发现新的安全性信号。德夸伐替尼维持反应至4年。伊科曲金和恩武德西替尼的扩展研究提供了52周数据。这些发现应谨慎解读：扩展研究通常包含对治疗有反应且耐受的患者，大多缺乏同期对照组，且处理缺失数据的方法在不同研究中各异。因此，长期反应率不应直接跨药物比较。在临床实践中，长期治疗选择应考虑反应持久性、已知的类特异性安全性问题、患者合并症、治疗负担以及上市后经验的范围。安全性监测应针对治疗类别和个体患者背景进行调整。对于传统系统性药物，应监测已知的器官特异性和生殖安全风险。对于生物制剂，基线筛查和随访应基于生物制剂的靶点或患者合并症、局部感染风险和系统性治疗史。对于口服靶向药物，安全性监测应遵循每位药物的处方信息和当地指南。**2.10 实用治疗选择**表4提供了一个实用治疗选择框架，将主要治疗目标和相关患者因素（包括合并症、禁忌症和妊娠计划）与治疗选项联系起来。治疗选择应从询问个体患者最重要的问题开始。主要治疗目标可能是快速改善、完全或几乎完全皮肤清除、长期控制、控制银屑病关节炎、控制高影响部位、减少实验室检查、偏好口服或生物治疗、妊娠计划或更长给药间隔。对于银屑病关节炎患者，当需要关节控制时，TNF-α或IL-17抑制剂仍然重要。IL-23抑制剂可在特定关节炎患者中考虑，但此选择应基于关节症状的类型和严重程度以及特定IL-23抑制剂的银屑病关节炎已发表数据，而非仅基于皮肤疗效。高影响部位（头皮、指甲、掌跖和生殖器区域）在选取系统性治疗时应予以考虑，即使体表面积很小。高影响部位银屑病可引起疼痛、瘙痒、功能损害、性困扰和可见皮损，这些不能完全由PASI或体表面积评分评估。不同药物在特定部位的疗效证据不同，但随机和事后研究为特定IL-17抑制剂在头皮、指甲、掌跖和生殖器银屑病，以及古塞奇尤单抗在头皮、掌跖和指甲银屑病提供了支持性证据。阿达木单抗有支持指甲银屑病的试验证据，阿普米司特有头皮和指甲银屑病的证据，这可能与偏好口服选项的患者相关。对于偏好口服治疗的患者，应向患者介绍现有和新兴口服药物的疗效、安全性和长期疾病控制，并与生物制剂进行比较。一旦确定合适的治疗选项，最终选择应通过与患者讨论做出。患者应了解预期的反应速度、皮肤清除或几乎清除的可能性、给药途径、实验室检查需求、感染筛查、给药间隔、可能的不良事件、妊娠计划、相关合并症、治疗可及性和费用。当费用和可及性影响治疗选择时，应考虑生物类似药。当既定治疗目标未达到、出现不良事件或合并症或患者目标改变时，应考虑换药。**2.11 银屑病的潜在无治疗缓解和给药间隔延长**无治疗缓解指在停用有效系统性治疗后银屑病仍保持控制一段时间。当前证据表明，部分患者停药后仍可维持疾病控制，但复发常见，表明停药不应被视为治愈或所有患者的常规目标。既往研究中，停药后中位复发时间从12周到约34周不等，一项单中心经验报告的中位复发时间为7.6个月；在停用IL-23抑制剂后复发的患者中，中位无药物缓解期为104天。尽管这些报告提示部分患者可能实现持久的疾病控制，但未显示哪些患者可以停药而不复发。在临床实践中，对于疾病活动度稳定低或完全皮肤清除的特定患者，在完全停药前可考虑延长给药间隔。延长生物治疗给药间隔的研究显示，部分患者能以更低频率给药维持疾病控制，而部分患者失去反应，这表明需要严格随访。停药后复发的可靠预测因素尚未确定。完全停药应更加谨慎，仅当患者稳定显示几乎或完全清除皮肤、复发风险低，并有明确的随访和再治疗计划时才考虑。

化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa，HS）是一种慢性、致残性炎症性皮肤病，全球患病率约为0.3–1%，其特征为反复发作的结节、脓肿及窦道，最终进展为不可逆性组织纤维化。尽管该病显著损害患者生活质量，但其由急性炎症向慢性组织重塑转变的过程目前仍认识不足。皮肤病变常伴随多种共病。HS的发病机制复杂，涉及先天免疫细胞、辅助性T细胞1型/辅助性T细胞17型（Th1/Th17）反应以及B细胞相关机制，并由此导致伴隧道形成的不可逆性皮肤损伤。本综述整合了关于HS流行病学、临床特征以及驱动其发生与进展的分子机制的当前认识，重点关注脂肪组织的致病作用，尤其是脂肪因子（adipokines）在炎症和组织破坏中的作用。研究人员阐明了常与肥胖相关的全身代谢功能障碍如何与局部炎症协同，改变基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）之间的平衡，从而促成炎症与纤维化持续存在的恶性循环。此外，本文探讨了常规治疗与靶向治疗对阻断广谱或特异性炎症及纤维化通路、降低疾病活动度并恢复皮肤稳态的影响。反之，本文亦说明失调的代谢-炎症轴如何影响治疗结局，并强调脂肪组织微环境对常规及靶向治疗应答的调节作用。最后，本文讨论了以代谢健康与组织破坏之间相互作用为靶点，作为预防晚期疾病永久性皮肤损伤的一个有前景前沿方向，从而为更具个体化和更有效的干预策略提供可能。化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa，HS）是一种慢性、致残性炎症性皮肤病，全球患病率约为0.3–1%，其特征为反复发作的结节、脓肿及窦道，最终进展为不可逆性组织纤维化。尽管该病显著损害患者生活质量，但其由急性炎症向慢性组织重塑转变的过程目前仍认识不足。皮肤病变常伴随多种共病。HS的发病机制复杂，涉及先天免疫细胞、辅助性T细胞1型/辅助性T细胞17型（Th1/Th17）反应以及B细胞相关机制，并由此导致伴隧道形成的不可逆性皮肤损伤。本综述整合了关于HS流行病学、临床特征以及驱动其发生与进展的分子机制的当前认识，重点关注脂肪组织的致病作用，尤其是脂肪因子（adipokines）在炎症和组织破坏中的作用。研究人员阐明了常与肥胖相关的全身代谢功能障碍如何与局部炎症协同，改变基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）之间的平衡，从而促成炎症与纤维化持续存在的恶性循环。此外，本文探讨了常规治疗与靶向治疗对阻断广谱或特异性炎症及纤维化通路、降低疾病活动度并恢复皮肤稳态的影响。反之，本文亦说明失调的代谢-炎症轴如何影响治疗结局，并强调脂肪组织微环境对常规及靶向治疗应答的调节作用。最后，本文讨论了以代谢健康与组织破坏之间相互作用为靶点，作为预防晚期疾病永久性皮肤损伤的一个有前景前沿方向，从而为更具个体化和更有效的干预策略提供可能。Introduction本文首先将化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa，HS）界定为一种慢性、致残性、炎症性皮肤病，其典型表现为反复结节、脓肿与窦道形成，并最终导致不可逆组织纤维化。作者指出，HS具有显著的地域和人口学异质性，全球患病率估计约为1%，因此兼具重要公共卫生与社会经济意义。疾病多见于青年及中年成人，在欧美地区以女性为主，发病高峰集中于第2至第4个10年。文章进一步强调，HS病因具有多因素性质，涉及遗传易感性、吸烟等环境诱因以及代谢、心血管、肌肉骨骼、胃肠和情绪障碍等系统性共病。其中，肥胖是最常见共病，可作为全身炎症放大器，并通过脂肪因子（adipokines）参与炎症、代谢和免疫调控。作者认为，HS研究中的核心科学空白在于急性炎症如何转变为慢性不可逆组织重塑；而临床照护中的主要缺口则表现为诊断延迟与治疗滞后。文章提出，未来应加强生物标志物识别，并将代谢异常、“肠-皮轴”与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）/金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）轴整合入精准治疗框架。Epidemiology and clinical burden of HSGeographical heterogeneity of HS本节概述HS流行病学的显著地理异质性。文章指出，其全球患病率通常估计在0.3–1%之间，但不同研究中从0.001%到4%以上不等，差异主要来自研究方法和诊断标准的不同。荟萃分析提示汇总患病率约为0.99%。在部分地区，女性患病率明显高于男性，女男比约为3:1，且多在青年期发病。欧美研究持续显示女性优势，而东亚若干研究则报道男性占优，提示遗传背景或环境因素可能具有调节作用。美国数据进一步显示，黑人群体患病率高于白人与亚洲人群。作者强调，目前高质量流行病学资料主要来自欧洲和北美，非洲、拉丁美洲及亚洲部分地区仍相对缺乏可靠人群研究。地域差异除受社会经济因素、饮食、吸烟、伤口护理及体重管理影响外，也可能反映人群特异性的遗传结构及炎症暴露模式，提示未来需要将流行病学与分子分型相结合。Diagnosis, clinical features and disease severity assessment本节系统总结HS的诊断依据、临床表型与严重程度评估。作者指出，HS是一种以毛囊为中心的慢性复发性炎症性疾病，典型皮损包括深在性疼痛性结节、脓肿、引流性隧道（sinus tracts）及进行性瘢痕，主要累及间擦部位。诊断主要依据修订Dessau标准，包括典型皮损、特征性分布和复发病史三方面。原发皮损常为1–2 cm压痛性炎性结节，可被误认为疖肿；其后可进展为脓肿、引流窦道、墓碑样粉刺以及肥厚性瘢痕。病变分布具有显著间擦区偏好，常见于腋窝、腹股沟、会阴、肛周、臀部以及女性乳下和乳间皱襞。标准诊断阈值通常要求6个月内至少2次复发，或皮损持续存在且严重程度波动。严重度分层方面，Hurley分期仍为临床经典工具：I期表现为无隧道和瘢痕的复发结节/脓肿，II期表现为分散的复发脓肿伴早期窦道和瘢痕，III期则为弥漫性累及、相互连通的隧道、广泛瘢痕及慢性化脓。由于Hurley分期不利于动态疗效评估，国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统（International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System，IHS4）被广泛接受，其按照结节、脓肿与引流隧道加权计分，并常以IHS4-55、IHS4-75和IHS4-90作为临床研究终点。作者还指出，高频超声（high-frequency ultrasound，HFUS）正逐渐用于识别视觉检查难以发现的亚临床隧道和炎症活动。除皮损负担外，HS还严重损害生活质量，皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index，DLQI）与HS生活质量指数（Hidradenitis Suppurativa Quality of Life Index，HiSQOL）等患者报告结局（patient-reported outcome measures，PROMs）对疾病综合评估具有重要意义。Risk factors and systemic comorbidities本节强调HS的病因具有复杂多因素属性，涉及遗传易感性、环境和行为因素以及性别相关内分泌影响。女性患病率较高，且性激素可能影响疾病分布、进展及共病谱。文章指出，雄激素可促进皮脂腺和毛囊活性，诱导毛囊阻塞；女性患者常出现与月经周期相关的病情波动，男性则更易发生背部、项部等非典型重症累及。机械摩擦、压力与剪切力可在间擦区域触发毛囊破裂并扩展炎症。肥胖是最常见且最重要的独立危险因素之一，患病率可达50%–75%，不仅加剧炎症状态和毛囊阻塞，还通过增强Th17反应和中性粒细胞募集而促进免疫失调。显著减重或减重手术与病情改善相关。肥胖相关代谢综合征（MetS）、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化以及代谢相关脂肪性肝病均在HS中高发。文章还指出，HS与炎症性肠病（尤其Crohn病）、脊柱关节炎、多囊卵巢综合征（PCOS）、性功能障碍及部分眼部疾病存在共享炎症通路。长期慢性炎症还增加鳞状细胞癌和淋巴瘤风险。此外，抑郁、焦虑及其他精神障碍在HS患者中高发，心理-神经-内分泌失衡与肥胖、炎症及疾病恶化相互促进。因此，HS管理应从单纯皮肤中心模式转向多学科、预防性和全身炎症负荷控制模式。Pathogenesis of HS: the complexity of molecular and cellular dysregulations本部分从遗传、表观遗传、免疫与间质细胞互作等层面系统构建HS的分子发病框架，强调该病是由上游易感性到下游组织破坏逐步推进的时空性病理过程。Genetic architecture, inheritance and epigenetic rewiring: upstream drivers of cellular dysregulation作者指出，HS存在显著家族聚集性，约30%–40%患者有阳性家族史。少数家族性病例可见γ-分泌酶复合体（Gamma-secretase complex，GSC）相关基因致病变异，如Nicastrin（NCSTN）、PSENEN2、PSEN1、APH1A和APH1B，这些变异可导致单倍剂量不足并损害Notch信号通路。Notch通路对皮肤稳态、角质形成细胞分化、毛囊及附属器结构维持至关重要，其缺陷可造成毛囊外根鞘细胞命运异常，促进富角蛋白表皮囊肿形成，并加重Th17/调节性T细胞（Treg）失衡。不过，这类单基因常染色体显性遗传仅占极少数家族病例。更大比例HS遗传结构呈非孟德尔式，多由多基因风险与环境因素交互所致。全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）已提示SOX9、KLF5、HLA-DR、TNF-α、IL-23R和IL-12RB1等位点参与疾病易感性。除遗传外，吸烟和肥胖等还可通过DNA甲基化、染色质重塑等表观遗传机制诱导IL-17F、CXCL10等炎症基因持续激活，从而形成自我放大的促炎状态。The immune-stromal landscape of HS: orchestrating the transition from innate activation to tertiary lymphoid structures and irreversible tissue alterations本节围绕Hurley各阶段的免疫-基质演变展开。作者指出，HS病损皮肤具有异质性炎症浸润、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重塑和纤维化。Hurley I期代表疾病早期，毛囊阻塞及皮脂毛囊单位破裂使角蛋白、皮脂、毛发残片、微生物产物和细胞碎片释放入真皮，激活角质形成细胞、巨噬细胞和树突状细胞（dendritic cells，DCs）上的模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRRs）。这些细胞分泌IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-23、IL-36家族及CXCL1、CXCL8等，迅速募集中性粒细胞和单核细胞，并推动CD68+ M1型巨噬细胞主导的炎症放大。随后诱导Th1和Th17细胞扩增，分泌IL-17A、IL-17F、IL-22和IFN-γ，形成前馈性炎症环路。该阶段脂肪组织亦参与致病，表现为瘦素（leptin）、内脂素（visfatin）和抵抗素（resistin）升高，而脂联素（adiponectin）下降，从而促进MMPs、TIMPs及促纤维化基因表达。尽管此时已有ECM扰动，但组织损伤尚可逆，尚未形成真正纤维化。Hurley II期标志疾病由急性炎症进入慢性自维持状态，出现反复结节、脓肿、早期窦道及瘢痕。持续存在的M1型巨噬细胞阻碍创面修复，同时CD163+、M2样巨噬细胞开始出现并参与ECM沉积与纤维化重塑。Th1/Th17相关细胞因子及IL-36家族持续活化，IL-17A与TNF-α协同上调CCL20和CXCL8。此期B细胞和浆细胞作用增强，病损内可见三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures，TLSs），提示免疫反应由先天免疫主导转向有组织的适应性免疫。单细胞测序与空间转录组学进一步发现SFRP4+、CXCL13+等成纤维细胞亚群，其中CXCL13+细胞具有显著MMP表达，提示其直接参与组织破坏与重塑。Hippo通路活化、ACTA2与COL1A1等基因上调，推动成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，并促进窦道与早期纤维化形成。Hurley III期则表现为长期慢性炎症、脂肪细胞和成纤维细胞异常持续失衡及广泛纤维化扩展。扩大化的成纤维细胞群中Hippo通路进一步增强，导致胶原沉积过度和ECM刚度增加，并通过机械转导形成促纤维化正反馈。MMP驱动的基质重塑产生生物活性基质片段，又进一步放大炎症。免疫上，TLSs在窦道周围更为显著，B细胞向浆细胞分化后支持局部抗体生成和持续抗原呈递，使炎症难以消退。最终，HS III期形成炎症、组织破坏与纤维化相互促进的终末期微环境。Inflammation, tissue remodeling and fibrosis in HS pathogenesis: the complex role of MMPs and TIMPsDysregulation of MMP-2, ?8, and ?9 in HS: from localized matrix remodeling to systemic inflammatory and metabolic perturbations本节聚焦MMP-2、MMP-8和MMP-9在HS中的异常表达及功能意义。作者指出，MMPs是锌依赖性内肽酶家族，在ECM降解、细胞迁移、白细胞活化和炎症调节中发挥关键作用。HS病损中MMP-2、MMP-8、MMP-9均显著失调。MMP-2即明胶酶A（gelatinase A），主要由成纤维细胞和内皮细胞分泌，在HS病损角质形成细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、汗腺、毛囊外根鞘及窦道中表达升高，其活性与皮下隧道形成及真皮持续降解相关。反映其活性的ECM降解标志物如C1M和C4M在Hurley II–III期升高。MMP-8即胶原酶-2（collagenase-2），主要来源于中性粒细胞，可优先裂解I型和III型胶原，在HS皮损及血浆中高度上调，且与TNF-α水平和疾病严重度正相关；同时其血中水平与高密度脂蛋白（HDL）负相关、与抵抗素正相关，提示其既反映皮肤炎症，也可能关联系统代谢紊乱。MMP-9即明胶酶B（gelatinase B），主要降解IV型胶原，在HS病损及病灶周围皮肤中水平升高，活性形式尤其分布于真皮裂隙和组织重塑区域，主要来源于巨噬细胞与中性粒细胞。其相关标志物C3M和C4M亦与疾病严重度相关。文章还提出，高脂饮食导致肠道菌群失衡、短链脂肪酸产生菌减少以及高同型半胱氨酸血症，可能通过系统性炎症促进MMP-9上调，加剧结节和隧道形成。Differential functions of TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, and TIMP-4 in tissue homeostasis and maladaptive remodeling作者进一步讨论TIMPs在组织稳态和异常重塑中的差异化作用。TIMPs以1:1复合物形式抑制MMP蛋白水解活性，其与MMPs比例失衡是纤维化性疾病中胶原沉积和降解异常的核心机制。TIMP-1在系统性硬化症、肾纤维化及心脏纤维化中升高，通常被视为促纤维化分子。TIMP-2不仅抑制多种MMP，还可通过与膜型1-MMP（MT1-MMP）形成复合体促进pro-MMP-2活化，并可诱导肌成纤维细胞活化和胶原合成。与此相对，TIMP-3具有一定抗纤维化特性，可抑制ADAM17/TACE介导的TNF-α释放，并抑制ADAMTS4和ADAMTS5，从而间接限制TGF-β活化。TIMP-4则主要参与心脏和脑组织的ECM周转调控。作者特别指出，目前关于TIMPs在HS中的具体表达和功能资料仍明显不足，是后续研究的重要方向。Adipose tissue dysfunction in HSAdipokine signaling in HS: bridging the gap between systemic metabolic dysfunction and cutaneous inflammation本部分强调脂肪组织功能障碍在HS中的枢纽作用。作者认为，肥胖不仅是共病，更代表一种由脂肪组织肥大驱动的慢性低度炎症状态。脂肪组织不仅储能，还作为内分泌和免疫器官分泌多种脂肪因子，在健康状态下维持稳态，而在HS尤其是高体重指数患者中则发生明显失衡。瘦素、抵抗素和内脂素等促炎脂肪因子升高，脂联素下降。瘦素除调控食欲外，还可促进M1型巨噬细胞极化、树突状细胞迁移、Th1/Th17反应增强并抑制Treg。抵抗素与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及IL-23/Th17炎症相关。内脂素又名烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT），可激活NF-κB、p38和MEK1通路，诱导TNF-α、IL-1β和IL-6产生。脂联素则具有抗炎和胰岛素增敏作用，可抑制Th1/Th17分化并通过抑制RORγt发挥免疫调节功能。文章总结认为，HS患者血清中瘦素、抵抗素和内脂素升高而脂联素降低，构成连接全身代谢紊乱与局部皮肤炎症的关键分子桥梁。Adipokine-mediated ECM remodelling and fibrosis in HS本节进一步将脂肪因子与ECM重塑和纤维化联系起来。作者指出，瘦素可通过长型受体Ob-Rb激活JAK/STAT、MAPK/ERK、PI3K/AKT及Rho/ROCK等通路，上调TGF-β1、I型胶原、IL-1β、IL-6、CCL2及结缔组织生长因子（CTGF）等促纤维化分子，同时抑制MMP-1并上调TIMP-1，从而促进ECM蓄积和纤维化。脂联素则具有情境依赖性抗纤维化效应，可通过AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、SOCS-3及蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制瘦素介导的JAK2/STAT3激活，降低TIMP-1表达，恢复MMPs/TIMPs平衡，并在瘢痕疙瘩成纤维细胞中抑制TGF-β1诱导的胶原表达。抵抗素则可经JAK2/STAT3和JNK/c-Jun通路促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，并上调I型胶原、α-SMA和MMP-9。内脂素在肝纤维化和脂肪组织纤维化模型中也可促进αSMA、CTGF、TIMP-1、胶原和纤维连接蛋白表达。总体而言，作者认为，肥胖驱动的脂肪因子失衡可能通过作用于MMP/TIMP系统和ECM重塑推动HS皮损纤维化，但该机制仍需进一步实验证实。Potential implications of HS treatments on inflammation and tissue architecturePharmacological modulation of HS: from conventional antibiotics to precision biologic interventions本节综述HS现有治疗策略及其对炎症和组织结构的影响。常规治疗包括口服四环素类抗生素，尤其多西环素，适用于轻中度至部分重度患者；对伴窦道和瘢痕的进展期患者，克林霉素联合利福平常被采用。抗雄激素治疗如螺内酯对女性患者具有特殊价值，病灶内糖皮质激素注射如曲安奈德可迅速缓解疼痛和炎症。阿维A可用于难治性且无生育计划患者。作者指出，肥胖可能因药代动力学改变和系统性低度炎症而降低上述治疗效果。机制上，抗生素不仅具有抗菌作用，还可抑制MMPs、减少中性粒细胞趋化并下调CXCL-8、TNF-α和IL-1β。糖皮质激素可抑制I型和III型胶原及糖胺聚糖生成，并干扰TGF-β信号。针对伴胰岛素抵抗患者，二甲双胍被视为辅助选择，而胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs）因同时改善代谢和炎症而成为研究热点，可抑制IL-23、IL-17和IL-22并促进角质形成细胞迁移。靶向治疗方面，抗TNF-α生物制剂阿达木单抗（Adalimumab）和英夫利昔单抗（Infliximab）可抑制HS病损中高度上调的TNF-α，从而减少急慢性炎症，预防新窦道和桥状瘢痕形成。文中总结的临床研究显示，英夫利昔单抗总体应答率较高，阿达木单抗在PIONEER试验中亦获得较明确疗效，但高BMI患者疗效较差。分子层面，阿达木单抗可降低MMP-1、MMP-9、IL-6和超敏C反应蛋白（hsCRP），并在应答者中提高MMP-13和TIMP-2。新近获批的抗IL-17治疗如司库奇尤单抗（Secukinumab）和比美木单抗（Bimekizumab）通过阻断IL-17A和/或IL-17F减少角质形成细胞异常增殖、中性粒细胞募集和慢性炎症，但其对ECM重塑和纤维化的直接影响仍缺乏分子证据。抗IL-23药物古塞奇尤单抗（Guselkumab）在部分伴银屑病或Crohn病患者中可能具有益处。对于不可逆结构性后遗症，如上皮化窦道和肥厚性瘢痕，手术仍是最终治疗方式，包括局限病灶的去顶术和广泛病灶的根治性切除。Clinical trials for HS treatment: next-generation antibodies and intracellular signaling inhibitors本节聚焦在研疗法。作者指出，随着对HS免疫病理认识加深，治疗开发正在从单一细胞因子阻断拓展至小型蛋白、纳米抗体和细胞内信号抑制剂。针对IL-17轴，Izokibep、Sonelokimab和Brivekimig等新一代分子正进入后期临床研究，目标是改善在纤维化、富隧道病灶中的药物渗透和疗效。细胞内通路方面，JAK/STAT已成为重要靶点。Povorcitinib和Upadacitinib等JAK1抑制剂在中重度HS中显示出减少炎性皮损、缓解疼痛并可能限制炎症驱动纤维化的潜力；外用Ruxolitinib乳膏则面向Hurley I–II期患者。作者认为，JAK/STAT既参与炎症因子信号转导，又是瘦素介导纤维化的关键节点，因此可能同时作用于炎症与纤维化。另一方面，B细胞在慢性隧道中的作用使Bruton酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）和脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）抑制成为新方向。Remibrutinib和Fostamatinib等药物提示，通过干预B细胞相关及NF-κB、MAPK、JAK/STAT交叉网络，可能减轻炎症并调控纤维化相关成纤维细胞程序。作者总结认为，HS存在明显的炎症与纤维化内型异质性，未来试验设计需纳入肥胖状态、隧道负担和组织重塑特征，以提高治疗精准性。Discussion and future directions在讨论部分，作者将HS定位为一种超越单纯毛囊阻塞概念的进展性多系统炎症性疾病，其核心病理在于异常ECM重塑-纤维化轴，而脂肪因子失衡则连接了肥胖相关全身炎症与局部皮肤破坏。MMPs/TIMPs失衡既是慢性炎症结果，又反过来维持疾病状态。作者指出，当前临床管理仍面临诊断延迟、治疗滞后及生物制剂40%–50%不应答率等问题，因此亟需建立稳健的遗传与蛋白质组学标志物体系，用于早期鉴别诊断和疗效预测。文中提及药物基因组学GWAS已在阿达木单抗应答中发现BCL2相关单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）信号，提示凋亡调控可能影响疗效。未来研究还应阐明不同MMP和TIMP亚型在不同疾病阶段的功能双重性，并将“肠-皮轴”、饮食、微生物组与代谢因素纳入HS机制和治疗研究。作者最终倡导从“单靶点”模式转向网络生物学框架，联合干预TNF-α、IL-1β等炎症警报素、ECM重塑/纤维化失衡以及代谢异常，并同时重视心理负担、社会功能受损及生活方式改变的可持续性，以实现真正个体化的长期疾病控制。