VNA-318

Vandria公司在其推动新型阿尔茨海默病疗法进入临床的进程中迈出了重要一步。这家总部位于洛桑的公司，在其候选药物VNA-318的数据于阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议正式公布前，分享了该药的首次人体试验数据。这款小分子药物，标志着针对神经退行性疾病中线粒体健康的治疗策略正日益受到关注。 尽管目前大多数阿尔茨海默病药物研发仍集中在淀粉样蛋白和tau蛋白上，但以线粒体自噬或更广泛的线粒体通路为焦点的项目相对较少且进入临床阶段的寥寥无几。Vandria的早期结果表明，其方法在人体中的表现与临床前模型一致，这为“恢复细胞能量平衡可以补充现有阿尔茨海默病治疗策略”这一理念增添了动力。 下文将分三部分说明： Vandria的VNA-318：药物作用机制 为何线粒体自噬在阿尔茨海默病中至关重要 还有哪些机构在研究线粒体自噬？ Vandria的VNA-318：药物作用机制 VNA-318旨在改变细胞产生能量的方式。该化合物能暂时减缓糖酵解过程（细胞分解葡萄糖的途径），从而产生短暂的能量信号，促使细胞更多地依赖于线粒体氧化磷酸化来供能。 Vandria的首席执行官Klaus Dugi解释道：“对靶点的抑制会导致糖酵解暂时性减少，引发短暂的能量应激。这会促使那些有能力转向更高效能量生产途径（即线粒体氧化磷酸化）的细胞发生转变。” 这一转变之所以重要，是因为氧化磷酸化与线粒体自噬（细胞识别并清除受损线粒体的机制）紧密相关。增加对线粒体的依赖会向细胞发出信号，以清理功能失调的细胞器并更新其产网络。研究表明，代谢信号可以直接调节自噬和线粒体自噬通路，能量应激通常作为线粒体更新的上游触发因素。 据Vandria称，这种代谢转换还有第二个效应：减轻炎症。许多促炎细胞或衰老细胞严重依赖糖酵解，降低糖酵解活性可以抑制炎症信号传导。 Dugi表示：“这种代谢转换不仅能诱导线粒体自噬和自噬，支持细胞健康，还能通过减少对糖酵解的依赖，产生（细胞）年轻化（衰老形态调节）和抗炎效果。” Vandria将这种特性称为“线粒体自噬+”，意指该药物作用于经典线粒体自噬通路（如PINK1/Parkin或USP30）的上游。该公司认为，这种更广泛的机制既能实现线粒体清理，又具有直接的抗炎成分。 Vandria的首席科学官Penelope Andreux解释道：“我们的作用模式位于线粒体自噬的上游，并且通过减少糖酵解，具有不依赖于线粒体自噬的直接抗炎作用。此外，线粒体自噬以及随后改善的线粒体呼吸还会产生额外的抗神经炎症作用。” 为何线粒体自噬在阿尔茨海默病中至关重要 线粒体自噬是细胞用于识别和清除受损线粒体的质量控制体系。当这个过程出现故障时，有缺陷的线粒体会积累，能量生产衰退，活性氧和应激信号积聚——这些都被日益视为包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的早期特征。 Vandria高度依赖这一生物学基础。Andreux指出：“有大量证据表明受损的线粒体自噬与阿尔茨海默病相关。例如，在2019年Evandro Fang等人的一项研究中，他们证明在AD患者的海马体中，约80%的线粒体受损，而在年龄匹配的健康对照受试者中，这一数值仅为20%。”Fang及其同事的这项工作表明，AD模型中缺陷的线粒体自噬会导致受损线粒体的堆积，而实验性地增强线粒体自噬可以减少β-淀粉样蛋白和tau蛋白病理，并逆转动物的认知缺陷。 更近期的综述强化了线粒体自噬失败与经典AD标志交织在一起的观点。更广泛的假设是，恢复线粒体质量和能量代谢可以使神经元更具弹性，而不仅仅是中和某一种特定的病理蛋白。 Dugi认为，在治疗阿尔茨海默病方面，一种方法未必会完全取代另一种。“我认为可以公平地说，大多数专家都同意，最终将需要结合不同作用模式的疗法来治疗AD患者。像VNA-318这样的化合物，在我们有望证明其作为单一疗法对AD患者有效后，由于其独特的作用模式、极佳的耐受性和每日一次的口服给药方式，可能成为一个理想的联合用药伙伴。” 还有哪些机构在研究线粒体自噬？ 线粒体自噬已作为神经退行性疾病一个有前景的治疗杠杆，出现在多个研究团体和公司的视野中，然而只有少数努力将激活线粒体自噬与神经退行性疾病治疗目标结合起来，明确以阿尔茨海默病为目标的则更少。 确实，除了Vandria之外，阿尔茨海默病领域的大部分线粒体自噬工作仍停留在学术研究层面，得到越来越多将线粒体质量控制受损与衰老和神经退行性疾病联系起来的研究支持。 一个经常被引用的例子是尿石素A，一种源自肠道代谢物的化合物，能够刺激线粒体自噬。尿石素A已在人体中进行过测试，主要针对衰老和肌肉健康领域，结果显示其安全性良好，并有改善线粒体和细胞健康的生物标志物。然而，尽管在阿尔茨海默病模型中的临床前数据显示出积极效果，如减少淀粉样蛋白/tau蛋白和改善记忆力，但目前尚无公司明确宣布针对该化合物开展阿尔茨海默病临床试验计划。 另一个活跃的研究方向涉及抑制USP30，这是一种负向调节线粒体自噬机器的去泛素化酶。诸如Mission Therapeutics等公司已开发出USP30抑制剂，并最近发表综述，阐述了增强线粒体自噬如何可能解决广泛的神经退行性疾病问题。目前的临床阶段项目则更明确地针对帕金森病和线粒体疾病。 总体而言，尽管有真正的科学动力支持将线粒体自噬作为一种神经保护策略，但将增强线粒体自噬的化学物质、脑渗透性和明确的阿尔茨海默病临床开发计划结合起来的努力非常少。 这正是Vandria的VNA-318作为新颖之处出现的地方，它是少数几个为中枢神经系统（CNS）设计、具有“线粒体自噬+”活性并已进入首次人体试验、着眼于阿尔茨海默病治疗的小分子药物之一。 治疗中枢神经系统疾病的知名挑战之一是如何穿越血脑屏障。Dugi解释说：“对于需要通过被动扩散通过血脑屏障的化合物，它们需要表现出非常高的渗透性，而这通常与亲脂性/疏水性相关。然而，后者使得化合物很难具有足够的口服给药所需溶解度。” 他补充道：“VNA-318确实具有非常高的渗透性，但溶解度相当差。幸运的是，这在药物开发中是一个已知问题，并且存在提高此类化合物溶解度和吸收度的解决方案。我们正在与该领域的顶尖专家合作。” 线粒体自噬在阿尔茨海默病领域仍然小众且发展相对不成熟，但它代表了这个急需新思路的领域的一个有前景的方向。代谢重编程能否带来临床益处，现在将取决于二期临床试验的结果，但Vandria的早期结果表明，这个概念终于从学术兴趣转向了真正的治疗实验。