Parkinson Disease

引言3月27日发表于Nature杂志的一项研究中(“Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway”)，研究人员揭示了一个关于长期记忆形成的令人惊奇的发现：神经元(nerve cells)在记忆形成过程中，其DNA会经历断裂和修复的循环，这一过程伴随着炎症反应(inflammatory response)的发生。这一发现不仅为我们理解记忆如何在大脑中形成提供了新的视角，而且还可能对于研究神经退行性疾病(neurodegenerative diseases)如阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease)提供新的线索。该研究指出，当长期记忆形成时，某些脑细胞会经历如此强烈的电活动(electrical activity)冲击，以至于它们的DNA发生断裂。紧接着，一种炎症反应会被触发，修复这些损伤并帮助巩固记忆。值得注意的是，DNA的这种损伤与修复循环被认为是记忆可能形成和持久化的一种解释。更加引人注目的是，这种循环在患有神经退行性疾病的人中可能存在缺陷，导致神经元DNA中错误的积累。该研究还探索了DNA损伤与记忆形成之间的联系。通过训练小鼠(mouse)将一个小电击与新环境关联起来，研究人员发现，在记忆关键的大脑区域——海马体(hippocampus)中的神经元内，一些负责炎症反应的基因在训练后四天处于活跃状态。这表明，炎症反应在记忆形成中发挥着重要作用。值得注意的是，研究人员发现，TLR9蛋白(TLR9 protein)在海马体神经元中的活动与DNA断裂的修复抵抗相关。这些发现提示我们的DNA被用作一种信号系统来长期保留信息。当敲除编码TLR9蛋白的基因时，小鼠回忆起长期记忆的能力受到影响，这进一步强调了这一发现的重要性。总的来说，该研究不仅揭示了记忆形成中DNA损伤和修复的关键角色，而且也为理解大脑如何存储和回忆记忆提供了新的线索。这些发现对于未来的神经科学研究以及对神经退行性疾病的治疗方法的开发具有重要意义。（3月27日 Nature “Memories are made by breaking DNA — and fixing it”）人类大脑拥有令人赞叹的记忆形成能力，这背后的生物学基础一直是科学研究的重点。记忆不仅仅是一段信息的简单存储，它涉及到复杂的生理和分子机制。传统观念认为，DNA损伤通常与疾病相关，然而，该研究表明，DNA的微小损伤和随后的修复过程可能在健康的生理过程中，尤其是在记忆形成中，发挥着关键作用。神经元在形成长期记忆时，会经历一系列电活动激增，这种激增有时强烈到足以引发DNA断裂。此后，一系列复杂的分子机制介入，修复这些损伤，而这一过程似乎对于记忆的巩固至关重要。更为引人注目的是，这一损伤和修复循环在神经退行性疾病，如阿尔茨海默病中可能存在缺陷，这为理解这些疾病提供了新的视角。记忆与DNA损伤记忆形成时的神经元活动记忆的形成是一项涉及精细神经元活动的复杂过程，这一过程不仅仅局限于信息的编码和存储，更涉及到神经元间的高度协同工作和电信号的精确传递。当我们学习新知识或经历新事物时，大脑中的神经元会以电信号的形式进行沟通，这些电信号的传递和接收是记忆形成不可或缺的基础。神经元的电活动神经元的电活动是记忆形成的起点。这种活动涉及到电位的变化，即神经元内外的电荷分布发生变化，导致动作电位的产生。动作电位是信息传递的基本单位，能够在神经元之间迅速传递，从而触发更多的电活动，形成一个复杂的网络。突触的强化记忆形成时，突触——即神经元之间的连接点——发挥着关键作用。通过反复的刺激，突触的效能可以得到增强，这一过程称为突触可塑性。突触可塑性是记忆形成和长期存储的生物学基础，它确保了神经网络在接收到新信息时能够进行适当的调整。神经元编码神经元通过特定的编码方式响应外界刺激，这一编码过程涉及到特定模式的电信号序列。这些电信号的模式和频率决定了信息的性质和强度，使得大脑能够区分不同的记忆并做出相应的反应。记忆的痕迹神经科学家认为，记忆形成时，大脑中会留下所谓的“记忆痕迹”或“神经痕迹”。这些痕迹是一系列神经元活动和突触变化的复合体，它们共同构成了记忆的物理基础。随着时间的推移，这些记忆痕迹会通过反复的激活而变得更加稳定，从而使记忆得以长期保存。DNA损伤的识别与响应在记忆形成的过程中，神经元经历的电活动强度有时足以引起DNA的断裂。这种看似破坏性的事件，实际上是记忆巩固过程中不可或缺的一环。然而，关键在于大脑如何识别这种损伤，并启动修复机制来恢复DNA的完整性，从而保证记忆的稳定存储。DNA损伤检测机制大脑拥有一套复杂的系统来监测和识别DNA损伤。一旦DNA发生断裂，细胞内的修复机制立即被激活。这些机制包括一系列检测蛋白，它们能够快速定位到损伤的DNA片段，并发出信号，启动修复程序。DNA修复路径DNA的修复可以通过多种途径进行，包括非同源末端连接（NHEJ）和同源重组修复（HR）。在神经元中，由于其分裂能力极低，NHEJ成为主要的修复途径。这一过程虽然快速但并不完美，有时会导致基因序列的微小改变，这种改变被认为与长期记忆的形成有关。炎症反应与DNA修复值得注意的是，DNA修复过程中伴随的炎症反应对于记忆形成至关重要。一方面，炎症反应通过释放细胞因子和化学信使，提供了必要的细胞环境，促进DNA修复；另一方面，炎症反应本身可能作为一种信号，参与到记忆的编码过程中。记忆与DNA损伤修复的关联该研究揭示，记忆的形成与DNA损伤修复之间存在着深刻的联系。当记忆被编码并存储时，神经元中的DNA损伤修复活动增强，这可能是大脑用来标记重要信息，并确保这些信息稳定存储的机制。因此，DNA损伤的识别与响应不仅是一种保护机制，也是记忆形成过程中的一个关键环节。炎症反应在记忆巩固中的作用在记忆形成的过程中，炎症反应起着不可或缺的角色，这一发现颠覆了我们对炎症仅与病理状态相关的传统认识。该研究表明，适度的炎症反应不仅对损伤的DNA修复至关重要，而且在记忆巩固中也发挥着积极作用。炎症反应的触发在神经元经历电活动强度引发的DNA损伤后，身体会启动炎症反应以促进修复。这一过程涉及到多种细胞因子和免疫细胞，它们被激活并迁移到受损区域，释放炎症介质帮助清除损伤并促进细胞修复。炎症与记忆巩固炎症反应在记忆巩固中的作用是通过促进神经元间的信号传递和连接稳定性来实现的。炎症介质可以调整神经递质的释放和接收，增强突触连接的强度，从而有助于记忆的长期存储。免疫系统与记忆形成的交互免疫系统与中枢神经系统之间的交互作用对记忆形成至关重要。特定的免疫分子，如Toll样受体（TLRs），在记忆形成的过程中被激活，参与了记忆相关基因的表达调控，这进一步证明了炎症反应在记忆形成中的积极作用。炎症反应的双刃剑效应虽然适度的炎症反应对记忆形成有益，但过强的炎症反应可能对大脑造成损伤，影响记忆功能。因此，维持炎症反应在一个有益的水平是记忆形成和长期稳定存储的关键。具体研究方法和发现该研究主要通过小鼠模型探讨了记忆形成与DNA损伤修复途径的关联。实验中使用了C57BL/6 N和特定基因敲除的小鼠模型，例如TLR9基因敲除小鼠(fl/flTlr9)和Sting1基因敲除小鼠。记忆训练主要采用了经典的恐惧条件化训练(Contextual Fear Conditioning, CFC)、追踪恐惧条件化训练(Trace Fear Conditioning, TFC)和延迟恐惧条件化训练(Delay Fear Conditioning, DFC)等方法。经典的恐惧条件化训练 (Contextual Fear Conditioning, CFC)这种训练方式涉及将小鼠放置在一个特定的环境(即“情境”或“背景”)中，然后给予一个或多个轻微的电击(作为无条件刺激)，从而让小鼠学会将该环境与电击的不适感联系起来。当小鼠后来再次被放置在同一环境中，即使没有电击，它们也会表现出冻结行为，这是一种恐惧反应，表示它们已经学会了将该环境与先前的不愉快经历联系起来。追踪恐惧条件化训练 (Trace Fear Conditioning, TFC)TFC与CFC相似，不同之处在于条件刺激(如声音或光)与无条件刺激(电击)之间存在一个时间间隔，这个间隔被称为“追踪间隔”。这意味着条件刺激结束后，会有一段时间的延迟，然后才给予电击。动物需要在这段追踪间隔内保持对条件刺激的记忆，以便将条件刺激与即将到来的无条件刺激联系起来。TFC被认为是对动物记忆能力的一个更严格的测试，因为它需要动物在条件刺激和无条件刺激之间的空白期间维持记忆。延迟恐惧条件化训练 (Delay Fear Conditioning, DFC)DFC中，条件刺激(如声音或光)和无条件刺激(电击)是连续呈现的，没有时间间隔。条件刺激开始的同时或在其结束前不久，无条件刺激就会开始。这种训练形式比较简单，因为条件刺激和无条件刺激之间的紧密时间联系使得动物更容易将二者联系起来。通过这些训练，研究人员能够观察在特定记忆任务下小鼠的行为表现以及大脑中相关的分子和细胞变化，进而分析TLR9途径在记忆形成中的作用和机制。小鼠的行为表现在CFC任务中，小鼠被放置在一个特定环境中并接受轻微电击，学习将该环境与不愉快的经历联系起来。当小鼠后来再次置于相同环境中，即使没有电击，它们也会表现出冻结行为，这是一种恐惧反应，表明小鼠已经学会了与该环境相关的记忆。大脑中的分子和细胞变化记忆形成与大脑特定区域的神经元活动有关，尤其是海马体。在学习和记忆过程中，神经元之间的突触连接会发生改变，这一过程被称为突触可塑性。例如，长时程增强(Long-Term Potentiation, LTP)是突触传递效率提高的一种形式，与记忆形成紧密相关。分子层面上，一系列信号传导途径被激活，包括CREB蛋白的磷酸化、即时早期基因(c-fos, Arc等)的表达上调，以及神经递质受体的改变等。TLR9途径的作用和机制TLR9是一种模式识别受体，主要参与免疫系统对病原体DNA的识别。近年来的研究表明，TLR9也参与了大脑的非免疫功能，特别是在学习与记忆形成中。在学习后的早期阶段，大脑特定区域如海马体的神经元可能经历短暂的DNA损伤，这一过程似乎是正常的神经活动和学习所必需的。TLR9可能通过识别这些损伤的DNA片段，激活下游的信号传导途径，如NF-κB途径，从而调控与记忆相关的基因表达。除了参与DNA损伤的识别和响应外，TLR9还可能影响神经元的突触可塑性，进而影响记忆的形成和保持。例如，TLR9的激活可能促进突触间cAMP响应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化，激活与学习和记忆相关的基因表达。记忆形成的分子机制DNA损伤与修复的过程记忆形成过程中，神经元的DNA损伤与随后的修复机制是确保信息稳定存储的关键。神经元DNA损伤的成因在记忆形成期间，神经元的高频电活动可能导致DNA双链断裂。这种损伤通常被视为负面影响，但在记忆形成中，它却是一种必要的生理事件。DNA断裂为后续的修复和记忆编码创造了条件。DNA修复机制的启动神经元内部拥有精密的DNA损伤感应和修复系统。一旦损伤发生，细胞会迅速启动修复机制，如非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR），来恢复DNA的完整性。在神经元中，由于其非增殖性质，NHEJ成为主要的修复路径。DNA修复与记忆巩固DNA的修复不仅仅是恢复其原始状态，这一过程还可能引入微小的变化，这些变化被认为是记忆巩固的分子基础之一。修复过程中产生的变化可能影响特定基因的表达，进而影响神经网络的可塑性和长期稳定性。神经元DNA修复的特殊性神经元的DNA修复机制具有其独特性，与其他类型细胞存在差异。神经元内的修复机制需要在不影响细胞功能的前提下进行，这要求修复过程既要高效又要精确，确保神经信号传递和记忆功能的稳定。神经元中的炎症反应神经元中的炎症反应在记忆形成过程中起到了关键作用，它不仅参与了DNA损伤的修复过程，还影响了神经突触的可塑性，进而影响记忆的巩固和长期存储。炎症反应的触发机制在神经元活动引发的DNA损伤后，细胞内的炎症信号通路会被激活。这一过程涉及到一系列信号分子和炎症介质的释放，如细胞因子和趋化因子，它们共同作用于受损神经元及其周围的微环境。炎症反应与神经修复炎症反应在促进神经元损伤修复方面发挥重要作用。特定的炎症介质能够促进损伤神经元的生存和再生，加强受损突触的修复，从而为记忆的长期稳定提供支持。炎症反应与突触可塑性研究发现，炎症反应通过调节神经突触的可塑性，直接参与记忆的形成和巩固。炎症介质可以增强突触传递的效率，促进新突触的形成，这些变化为记忆的编码和存储创造了有利条件。炎症反应的平衡与调控虽然适度的炎症反应对记忆形成有益，但过度的炎症可能对神经元造成损害，影响记忆功能。因此，炎症反应的精确调控对维持神经系统的健康和功能至关重要。记忆与免疫系统的联系该研究逐渐揭示了记忆形成过程与免疫系统之间的深刻联系。这一发现不仅拓宽了我们对记忆机制的认识，也为理解免疫系统与神经系统之间的相互作用提供了新的视角。记忆形成中的免疫反应记忆形成时，大脑中的免疫反应发挥着至关重要的作用。特定的免疫分子，如细胞因子和趋化因子，不仅参与到神经元损伤的修复过程中，还直接影响神经突触的可塑性，进而影响记忆的巩固。免疫细胞在神经系统中的角色免疫系统中的细胞，如小胶质细胞，作为大脑的主要免疫细胞，参与大脑的免疫监视及损伤修复。在记忆形成的过程中，小胶质细胞通过释放炎症介质，调节神经元之间的通讯，从而参与记忆的编码过程。记忆形成与免疫记忆的相似性有趣的是，记忆形成在机制上与免疫记忆有着惊人的相似性。免疫系统通过识别并“记住”病原体的特定标志来保护身体免受再次感染，而大脑则通过神经网络的改变“记住”经验和信息。这种机制上的相似性提示着记忆形成与免疫响应之间可能存在更深层次的联系。记忆与免疫系统相互作用的研究前景记忆与免疫系统之间的联系为神经科学和免疫学的交叉研究提供了广阔的前景。未来的研究有望揭示这两个系统如何通过共享的分子和信号通路相互影响，以及这种相互作用对神经退行性疾病和免疫相关疾病的意义。记忆研究对神经退行性疾病的启示随着对记忆形成机制的深入理解，特别是在DNA损伤与修复过程中的发现，为神经退行性疾病的研究提供了新的视角。这些疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，往往伴随着记忆丧失和认知功能下降，其根本原因与神经元的损伤和死亡有关。记忆损伤与DNA损伤的关联神经退行性疾病患者的神经元表现出明显的DNA损伤特征，这与正常记忆形成过程中的可控DNA损伤有着本质的区别。研究表明，这种持续的DNA损伤和修复机制的失败可能是导致记忆功能丧失的关键因素之一。DNA修复机制在神经退行性疾病中的作用通过对健康大脑中记忆形成相关的DNA损伤与修复过程的研究，研究人员希望揭示神经退行性疾病中DNA损伤累积的机制。理解这一过程为开发针对这些疾病的新治疗方法提供了可能。炎症反应在神经退行性疾病中的双重角色在记忆形成中，适度的炎症反应是必要的，但在神经退行性疾病中，过度的炎症反应可能加剧神经元的损伤。理解炎症在健康大脑和疾病状态大脑中的不同作用，对于研发减缓或逆转这些疾病进程的治疗方法至关重要。记忆研究对疾病预防和治疗的意义深入了解记忆形成的分子机制，特别是DNA损伤与修复过程，不仅能够帮助我们理解记忆是如何在健康的大脑中形成和存储的，也能够为认识和治疗神经退行性疾病提供新的策略。通过早期识别DNA损伤和修复机制的异常，可能有助于预防或延缓这些疾病的发展。记忆形成机制的进一步探索随着技术的不断进步，对记忆形成机制的深入研究正成为神经科学领域的前沿话题。当前研究已揭示了DNA损伤与修复在记忆形成中的关键作用，但仍有许多未知领域等待探索。记忆形成的分子层面研究记忆形成涉及复杂的分子机制，包括神经递质的释放、突触可塑性的调节、以及基因表达的改变。未来的研究将进一步深入到单个分子、单个突触乃至单个神经元的层面，探索记忆形成的精细调控机制。记忆形成中的时间与空间因素记忆不仅在空间上分布于大脑的不同区域，还在时间上表现出动态的变化。如何在不同的时间点和空间位置精确调控神经活动，是记忆研究中的一大挑战。利用高级成像技术和时间分辨率高的记录方法，可以为这一问题提供解答。记忆形成的环境和情绪因素环境因素和情绪状态对记忆形成有着重要影响。如何在实验中模拟自然环境中的复杂因素，并探索它们如何通过神经系统影响记忆，是未来研究的重要方向。这一研究不仅有助于理解记忆形成的机制，还可为应对记忆障碍提供新的思路。记忆形成机制的疾病应用深入了解记忆形成的机制，尤其是在神经退行性疾病中记忆损失的原因，对于开发新的治疗策略至关重要。未来的研究将探索如何通过调控记忆形成的关键分子和通路，来预防或逆转记忆障碍。潜在的治疗策略与应用记忆研究的深入不仅揭示了记忆形成的复杂机制，也为开发针对各种记忆障碍的治疗策略提供了新的思路。从DNA损伤与修复到神经元中的炎症反应，每一项发现都为未来治疗方法的创新打下了基础。针对DNA损伤与修复的治疗策略认识到DNA损伤与修复在记忆形成中的关键作用后，研究人员正在探索能够精确调控这一过程的方法。例如，通过增强DNA修复机制的效率，可能有助于改善神经退行性疾病患者的认知功能。此外，针对特定的DNA损伤途径开发的小分子药物也显示出潜在的治疗价值。调控炎症反应的策略炎症反应在记忆形成与神经退行性疾病中扮演了双重角色。未来的治疗方法可能会利用这一点，通过调节炎症水平来促进健康的记忆形成或减轻疾病症状。具体策略可能包括使用抗炎药物或炎症调节剂来平衡大脑中的炎症状态。免疫系统与记忆形成的交叉治疗考虑到免疫系统与记忆形成之间的紧密联系，未来的治疗方法可能会涉及到调节免疫系统以改善记忆功能。例如，通过调节特定的免疫细胞或使用针对免疫分子的疗法，可能有助于促进神经元的修复和记忆的恢复。Q&A记忆形成中的DNA损伤是否会导致疾病？在正常的记忆形成过程中，神经元经历的DNA损伤是一种可控且必要的生理机制，它通过精确的修复过程参与记忆的巩固。这种损伤通常不会导致疾病。然而，如果DNA损伤的修复机制出现故障，或者损伤程度超出正常范围，可能会促进神经退行性疾病的发展。炎症反应如何帮助记忆巩固？适度的炎症反应在记忆形成中扮演着重要角色。它通过促进神经元间的信号传递、增强突触连接的强度，以及参与损伤DNA的修复过程，有助于记忆的长期稳定。然而，过强的炎症反应可能对神经元造成损害，影响记忆功能。记忆与DNA修复之间的联系意味着什么？记忆与DNA修复之间的联系揭示了一个重要的生物学现象，即记忆形成不仅涉及神经传递和突触可塑性的改变，还涉及到细胞层面的分子修复过程。这种联系为我们提供了理解记忆形成、巩固及其在神经退行性疾病中的异常过程的新视角。参考文献Kozlov M. Memories are made by breaking DNA - and fixing it. Nature. 2024 Mar 27. doi: 10.1038/d41586-024-00930-y. Epub ahead of print. PMID: 38538900.Jovasevic, V. et al. Nature 628, 145–153 (2024). Stott, R. T., Kritsky, O. & Tsai, L.-H. PLoS ONE 16, e0249691 (2021). Josselyn, S. A. & Tonegawa, S. Science 367, eaaw4325 (2020). 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。深度概述在仿制药利润持续下滑，新药研发风险巨大，投资回报率持续下降的情况下，投入产出性价比极高的改良型新药受到青睐。其中脂质体因其生物相容性、适当的尺寸及其可载药的疏水层和清水层等特性是目前高度通用的纳米颗粒，广泛用于药物递送。改良新药千亿市场，创新制剂与2.2新药为研发焦点中国改良型新药市场规模将持续稳定地增长。预计2023年，中国改良型新药市场规模将达4737亿人民币，其中创新制剂是改良型新药的中流砥柱。创新制剂正在为整个市场注入源源不断的活力，引领着中国改良型新药市场迈向更加广阔的发展前景。截图来源：药融咨询深度报告在中国改良型新药的发展进程中，2.2类与2.4类新药成为改良型新药研发的重点方向。在药品剂型方面，注射剂和片剂更是备受瞩目，从药品类型看，中国已上市改良型新药以2.2类、2.4类为主。同时，在剂型方面，中国已上市改良型新药以注射剂、片剂、胶囊剂、膜剂为主。截图来源：药融咨询深度报告在中国改良型新药的研发领域中，2.2类新药无疑是当前的研发重点。从药品类型看，中国处于临床研发阶段的改良型新药以 2.2类为主；从剂型方面看，中国处于临床研发阶段的改良型新药剂型种类较多，但仍以注射剂、片剂为主。截图来源：药融咨询深度报告2.2类改良注射剂为企业改良型新药立项/研发的重点。据药融云数据显示，截至2023年9月，NMPA批准25个2.2类改良型新药，主要围绕奥氮平、孟鲁司特、恩替卡韦、紫杉醇、利培酮等大品种做剂型改良。从剂型上看，以注射剂、口溶膜为主。改良注射剂，特别是创新注射剂型是企业改良型新药立项/研发的重点，由于口溶膜仅需完成BE实验，研发周期较短同样受到企业青睐。截图来源：药融咨询深度报告2.2类改良型新药主要集中在神经系统相关疾病、肿瘤疾病领域。神经系统药物占比最大，适应症主要为镇痛、镇静、帕金森等疾病。 这主要是由于神经疾病、肿瘤患者对于用药的依从性和安全性要求更高，更易接受改良型新药。 从剂型方面看：以注射剂、缓释片、口溶膜为主。截图来源：药融咨询深度报告 脂质体市场快速增长，石药集团占半壁江山根据药融云数据库，目前我国在使用状态的脂质体注射剂批文共有15条。对应6个活性成分，其中盐酸多柔比星脂质体获批批文最多，共有八条，分别来自于浙江海正药业、上海复旦张江生物医药、浙江智达药业、常州金远药业、石药集团欧意药业等5家制药企业。截图来源：药融咨询深度报告根据药融云数据库，截至2022年，有相关销售信息的活性物质共有4个，分别为盐酸多柔比星、盐酸米托蔥醌、两性霉素B及紫杉醇。2015-2020年间，我国脂质体市场保持快速增长，年复合增长率为18%；2020年后销售额逐年降低。目前市场主要由盐酸多柔比星及紫杉醇占据，为抗肿瘤药。石药集团近年在我国脂质体市场中份额来增长迅速，至2022年，其约占一半我国脂质体市场份额。截图来源：药融咨询深度报告石药集团纳米技术平台优势显著，已研发了包括纳米脂质体、白蛋白纳米制剂等多项核心递送技术，相关管线布局在国际上亦处领先地位。此外，石药脂质体技术平台成功研发的产品均使用PEG化小单室的脂质体，采用刚性脂膜结构，利用主动载药的动力学梯度，让药物在脂质体里形成沉淀，从而持续有效且合理地释放药物，解决了开发上的难题，并保证了给药后纳米粒子可以有效地在肿瘤富集，提高安全性及有效性。石药集团重点关注脂质体注射液，按石药集团计划，未来每一年都将有脂质体注射剂药品上市。截图来源：药融咨询深度报告近年来，脂质体注射剂仿制药的委托生产/联合研发需求逐渐提升；如圣兆药物委托海正药业生产盐酸多柔比星脂质体注射液、智达药业与恒瑞共同研发多柔比星脂质体注射液。不过，当前仅少数大型企业投入复杂制剂改良型新药研发，如石药、绿 叶、恒瑞、科伦；其中石药、 绿叶、恒瑞已经成功商业化项目。虽然具备脂质体技术的企业众多，但目前仍以仿制药项目为主， 国内大量具备脂质体技术的企业项目超10年无进展，其研发能力存疑，脂质体注射液目前已并非行业 热点，企业数量整体较少。截图来源：药融咨询深度报告 结语中国改良型新药市场正处于蓬勃发展的黄金时期，创新制剂作为市场发展的核心驱动力，将持续引领市场迈向更加广阔的发展前景。同时，脂质体注射剂市场也展现出巨大的潜力，但研发能力和市场竞争仍需进一步提升。版权声明：本文转自药融云，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 活动推荐  5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会  关键词：  抗体、多肽、核酸、核药，XDC、小分子、注册、临床、CMC（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

撰文| 石若萧编辑| 芳晨这是【锐·公司】系列的第5期，如想了解更多，请滑到文章底部！过去数年，肿瘤和自免领域卷到起飞，能讲的故事越来越少，各大MNC都将视线瞄向了原理更不清晰、发病机制更为复杂的神经科学领域。全球神经科学药物市场规模也将从2022年的1600亿美元增长到2028年的2200亿美元。然而中枢神经系统药物研发成功率仅为6%，这也让许多MNC都抛弃了自研战略，选择直接并购垂直赛道的Biotech，如去年BMS收购Karuna，艾伯维收购Cerevel和渤健收购Reata Pharmaceuticals。神经领域赛道日趋火热的当下，除了拓宽自身赛道的MNC后来者，亦不乏从成立伊始就笃定发展方向的公司。正如今天故事的主人公，Neurocrine Biosciences，从直译中文名“神经分泌生物科学”就不难看出其主攻领域。1992年成立的它，已经专注神经系统与内分泌药物三十多年，曾在这一领域被礼来、GSK、辉瑞“相中”。Neurocrine在二级市场的表现也相当可圈可点，上市至今，股价涨超1100%。截至发稿，每股价格超过137美元，市值在137亿美元左右，比前述被收购的明星标的Karuna，Cerevel，Reata都要高上几分，堪称垂直赛道内的一个“小王”。那么，它会成为下一个被MNC“垂涎”的标的吗？“一帆风顺”发展史Neurocrine Biosciences于1992年在美国加州成立。成立之初，这家公司就选择专注于神经科学领域，战略说起来很简单：难，做的人不多，需求又大，算是一片超级大蓝海。思路没问题，困难在于，即使在今天神经科学领域都有太多未知领域，何况是在30多年前。超高的难度，自然就给公司的创始团队提出了更高的要求。 公司的创始人兼第一任CEO是加里·莱昂斯（Gary Lyons），此前曾在基因泰克担任过业务开发副总裁、销售副总裁等多个重要职位。或许是和1989年基因泰克因现金流断裂、将60%股份出让给罗氏有关，1993年，加里·莱昂斯拉拢一批人马，成立了Neurocrine Biosciences。时至今日，产业界基本都公认基因泰克是多年来最成功的Biotech之一，从基因泰克走出来的人，水平自然也备受认可。Neurocrine Biosciences的创始团队也相当豪华。除了加里·莱昂斯外，学术创始人之一名叫威利·瓦尔（Wylie Vale），是诺贝尔奖获得者Roger Guillemin的弟子，后来担任了索尔克研究所的主席；以及斯坦福大学教授Lawrence Steinman。有着豪华学术团队的加持，公司无论是融资还是接业务，都堪称顺风顺水。1996年，创立第三年，公司IPO成功，在纳斯达克交易所上市，筹集了3420万美元。而在研发和业务方面，公司也没有像许多Biotech一样仅仅凭借自己的力量“死磕”，而是长袖善舞，一边同其他Biotech合作，一边在MNC处“接单”，维持自身的存续。1995年，Neurocrine Biosciences与比利时企业Janssen Pharmaceutica NV合作，利用促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）拮抗剂开发精神疾病治疗方法。1996年，公司又与礼来达成了一项协议，后者同意在五年内向Neurocrine Biosciences支付7400万美元，以使用基于其CRF结合蛋白配体抑制剂的研究，来开发治疗肥胖症和阿尔茨海默病的药物。2001年，GSK也参与了进来，与Neurocrine Biosciences签订了一项全球研究、开发和商业化协议，其中包括为期五年的合作研究计划，以鉴定和开发CRF-R拮抗剂化合物。此次合作还包括管线NBI-34041的全球开发和商业化，以及该研究项目产生的潜在后备候选药物。Neurocrine Biosciences收到了总计 2550万美元的预付费用和早期里程碑付款。2002年，Neurocrine Biosciences与辉瑞达成协议，后者获得了其实验性失眠药物indiplon的权利。辉瑞最初向Neurocrine Biosciences支付了1亿美元，如果该药物满足监管和销售目标，可能还会再支付3亿美元。只不过，该药在FDA处获批不太顺利，使得辉瑞提前终止了与 Neurocrine 的协议，最后，Neurocrine在美国停止了对indiplon的进一步开发。但这款药并没有就此“雪藏”，而是获得了住友制药的青睐。2007年，Neurocrine Biosciences与住友制药合作在日本开发并商业化indiplon，获得了2000万美元首付款，并能够根据indiplon在日本的商业化获得里程碑付款和特许权使用费。2010年，Neurocrine Biosciences又与当时还是雅培实验室的艾伯维达成全球独家合作，授予后者在全球开发和商业化elagolix（适应证为子宫内膜异位症和子宫肌瘤）的权利。据协议条款，这次交易总额高达5.75亿美元，首付款为7500万美元。可以如此总结，自打成立以来，Neurocrine Biosciences就和各大MNC有着“不解之缘”。平均每隔几年就会宣布一次合作，拿到一笔钱。这也和公司的技术能力分不开。就和公司名一样，其产品分为神经科学与内分泌两条线。两条线上，都有已经获批的药物。神经领域的代表产品是valbenazine（Ingrezza），2017年在美国获批用于治疗成人迟发性运动障碍（TD）。在当时，这也是第一个也是唯一一个被批准用于成人TD的药物，当年10月，Neurocrine Biosciences宣布Ingrezza已被FDA授予孤儿药资格，用于治疗抽动秽语综合征儿科患者。去年底，Neurocrine Biosciences宣布了Ingrezza胶囊的临床III期KINECT-HD2研究中期试验数据，试验结果显示，该药可以改善亨廷顿病患者的舞蹈病症状。具体来说，在第2周即改善了亨廷顿病患者的舞蹈病症状，且在50周内持续发挥疗效。这些数据已经在第30届亨廷顿研究组年会上公布。该药的商业化表现也相当优异，公司2023年财报显示，Ingrezza的净销售额达到了18.4亿美元，成为了公司的销售主力。内分泌方面的代表作，正是与艾伯维合作的elagolix。2018年，该药获得FDA批准，用于治疗与子宫内膜异位症相关的疼痛，不久后适应证又拓展到了治疗绝经前女性与子宫肌瘤相关的大量月经出血。艾伯维负责所有开发、营销和商业化成本，Neurocrine Biosciences 有权获得ORILISSA、ORIAHNN和任何其他含有elagolix成分产品的全球销售特许权使用费。有商业化产品，且还是货真价实的“十亿美元分子”；公司已经上市，合作交易不断，现金流充沛……某种程度上，这家公司简直不像一家Biotech，甚至可以说各方面都有了Biopharma的苗头。Neurocrine Biosciences 管线 图/公司官网 推荐阅读 * 股价大涨1300%！从无名小卒到杀进CRO全球TOP10，Medpace凭啥？* 16年无新药上市，之后平均1年1款，股价上涨33倍，这家Biotech做对了什么？会被收购吗？前几年，有关Neurocrine Biosciences究竟会被哪家MNC收购，一直是产业界热议的话题。2019年，其被分析人士列入了渤健的三大并购目标之一。只不过目前来看，渤健似乎不愿意给出这么高的价格，本来就有现金流吃紧的传闻，73亿美元拿下Reata Pharmaceuticals，已经属于尽力了。艾伯维也是许多机构看好的潜在收购方，毕竟双方本来就有合作。但在其收购艾尔建和Cerevel之后，这样的声音旋即消失无踪。更重要的是，收购价该开多少比较合适？梳理去年的几大神经领域收购案，被收购三大标的全都处在亏损状态。以Karuna为例，2022年净亏损2.76亿美元，2023年进一步扩大到4.34亿美元。而Neurocrine却是一家罕见的赚钱的，现金流为正的，有商业化自我造血能力的Biotech，财报显示，其2023年净利润达到了1.47亿美元，现金储备超过17亿美元。且不少分析人士认为，其主力药物Ingrezza的销量未来还有极大的增长空间。因此，尽管其市值看上去同karuna（122亿美元左右）区别不大，但本着“千鸟在林不如一鸟在手”的原则，谈收购，价格自然就不能一样了。Neurocrine Biosciences 业绩数据并且，就经营来看，Neurocrine Biosciences似乎渐渐不再将自己当成一家Biotech，行事作风变得越来越像一家Biopharma，开始豪掷千金搞并购，搜罗管线了。2017年2月，Neurocrine宣布与葡萄牙制药公司Bial签署了在北美开发和商业化帕金森病药物opicapone的独家许可协议，作为帕金森病左旋多巴/卡比多帕的辅助治疗。Neurocrine给后者提供3000万美元的预付款，并且Bial 有资格获得高达1.15亿美元的额外里程碑付款和净销售额的一定比例。2019年，Voyager与Neurocrine Biosciences签订了战略合作协议，该协议涉及研究、开发和商业化特定AAV基因治疗产品，Voyager有资格获得高达13亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款、净销售额的分级版税，且有望在美国就该项目进行60/40（Neurocrine/Voyager）的成本和利润分享。2020年，武田宣布与Neurocrine Biosciences达成一项战略合作。武田将其7个精神科药物独家授权给了Neurocrine Biosciences。根据协议条款，Neurocrine Biosciences负责协议所约定全部合作项目的开发和商业化，向武田支付1.2亿美元首付款，4.95亿美元开发里程碑和14亿美元商业化里程碑，未来还将向武田支付基于产品净销售额的双位数特许权使用费。去年底，百奥赛图宣布与Neurocrine Biosciences达成了一项抗体评估与选择协议。该协议将许可Neurocrine Biosciences获得百奥赛图针对多个特定靶点的全人抗体，并有权获得针对选定抗体进行任何用途的治疗性产品的开发、生产和商业化的全球权益。未来，该协议还有可能拓展至其它多个双方商定的靶点。这一系列疯狂撒钱，财大气粗的气势，几乎不输给许多MNC了。成长为Biopharma，可以说是每一个Biotech的梦想，真正实现的却寥寥无几，而Neurocrine Biosciences却几乎做到了，还是在如此困难重重的领域。在团队搭建、管线选择、经营战略和战术，都有不少值得整个产业界深挖并效仿的地方。关于【锐·公司】【自2023年，医药行业整体呈现震荡下行趋势。在当前的资本调整期，生物医药产业的预期减弱、资本市场低迷、企业融资困难等因素接连出现。资本下行周期的迷雾中，融资不顺、上市受阻、IPO破发，引发系列连锁反应，裁员、关厂、砍管线，昔日匆忙赶路Biotech们的未来被蒙上一层灰尘。进入2024年，产业依然在等寒冬过去，等春暖花开。如果纵观美国的生物医药产业，曾经历过5次周期震荡，“幸存者”们或在资金、产品、商业化、团队管理上有所专长。纵然身处前路不明的迷雾中，但却不能踌躇不前。E药经理人推出“锐·公司”专题，希望通过洞察那些或跑赢行业、或曾穿越周期的锐不可挡的biotech公司们屹立不倒的特性与共性，寻找中国生物医药产业成功穿越周期的答案。欢迎后台留言自荐！】回复“CXO”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元