A Modular Phase I/IIa, Open-label, Multi-centre Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Preliminary Efficacy of Ascending Doses of AZD9574 as Monotherapy and in Combination With Anti-cancer Agents in Patients With Advanced Solid Malignancies (CERTIS1)

This study will assess the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and preliminary efficacy of AZD9574 individually and in combination with anti-cancer agents in 490 participants with advanced cancer that has recurred/progressed.

开始日期2022-06-24

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

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项与 AZD9574 相关的文献（医药）

2024-04-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

Preclinical Characterization of AZD9574, a Blood–Brain Barrier Penetrant Inhibitor of PARP1

Article

作者: Cosulich, Sabina ; Guzzetti, Sofia ; Maglennon, Gareth ; McWilliams, Lisa ; Pike, Andy ; Critchlow, Susan E. ; Cortes Gonzalez, Miguel ; Davies, Barry R. ; Bohin, Natacha ; Hamerlik, Petra ; Sarkaria, Jann N. ; Johannes, Jeffrey W. ; Fawell, Stephen ; Hawthorne, Glen ; Leo, Elisabetta ; Mundin, Gill ; Schou, Magnus ; O'Connor, Mark J. ; Johnström, Peter ; Gill, Sonja J. ; Gordon, Jacob ; Jamal, Kunzah ; Halldin, Christer ; Rose, Jonathan ; Hamm, Gregory ; Staniszewska, Anna D. ; Illuzzi, Giuditta ; Pilger, Domenic

Abstract:

Purpose::

We evaluated the properties and activity of AZD9574, a blood–brain barrier (BBB) penetrant selective inhibitor of PARP1, and assessed its efficacy and safety alone and in combination with temozolomide (TMZ) in preclinical models.

Experimental Design::

AZD9574 was interrogated in vitro for selectivity, PARylation inhibition, PARP-DNA trapping, the ability to cross the BBB, and the potential to inhibit cancer cell proliferation. In vivo efficacy was determined using subcutaneous as well as intracranial mouse xenograft models. Mouse, rat, and monkey were used to assess AZD9574 BBB penetration and rat models were used to evaluate potential hematotoxicity for AZD9574 monotherapy and the TMZ combination.

Results::

AZD9574 demonstrated PARP1-selectivity in fluorescence anisotropy, PARylation, and PARP-DNA trapping assays and in vivo experiments demonstrated BBB penetration. AZD9574 showed potent single agent efficacy in preclinical models with homologous recombination repair deficiency in vitro and in vivo. In an O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)–methylated orthotopic glioma model, AZD9574 in combination with TMZ was superior in extending the survival of tumor-bearing mice compared with TMZ alone.

Conclusions::

The combination of three key features—PARP1 selectivity, PARP1 trapping profile, and high central nervous system penetration in a single molecule—supports the development of AZD9574 as the best-in-class PARP inhibitor for the treatment of primary and secondary brain tumors. As documented by in vitro and in vivo studies, AZD9574 shows robust anticancer efficacy as a single agent as well as in combination with TMZ. AZD9574 is currently in a phase I trial (NCT05417594).See related commentary by Lynce and Lin, p. 1217

2024-04-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

From Serendipity to Intention: Development of Brain-Penetrant PARP1-Selective Inhibitors

Article

作者: Lynce, Filipa ; Lin, Nancy U.

Summary:

Primary and secondary brain tumors cause significant mortality and constitute an important unmet need. The development of AZD9574, a brain-penetrant, PARP1-selective inhibitor with favorable pharmacologic properties and intriguing preclinical activity, has led to an ongoing clinical trial evaluating it alone and in combination with temozolomide or antibody drug conjugates.See related article by Staniszewska et al., p. 1338

H3K27M diffuse midline glioma is homologous recombination defective and sensitized to radiotherapy and NK cell-mediated antitumor immunity by PARP inhibition

Article

作者: Dalvi, Anushka ; Morgan, Meredith A. ; Guo, Yupei ; Wang, Zhuwen ; Valvo, Victoria M. ; Peterson, Erik ; Agnihotri, Sameer ; Zhang, Qiang ; Parsels, Leslie A. ; Koschmann, Carl ; Wahl, Daniel R. ; Venkataraman, Sujatha ; Parsels, Joshua D. ; Venneti, Sriram ; Hu, Nan ; Green, Michael D. ; Doherty, Robert ; The, Stephanie ; Li, Zian ; Wang, Xinjun ; Lawrence, Theodore S.

Abstract:

Background:

Radiotherapy (RT) is the primary treatment for diffuse midline glioma (DMG), a lethal pediatric malignancy defined by histone H3 lysine 27-to-methionine (H3K27M) mutation. Based on the loss of H3K27 trimethylation producing broad epigenomic alterations, we hypothesized that H3K27M causes a functional double-strand break (DSB) repair defect that could be leveraged therapeutically with PARP inhibitor and RT for selective radiosensitization and antitumor immune responses.

Methods:

H3K27M isogenic DMG cells and orthotopic brainstem DMG tumors in immune deficient and syngeneic, immune competent mice were used to evaluate the efficacy and mechanisms of PARP1/2 inhibition by olaparib or PARP1 inhibition by AZD9574 with concurrent RT.

Results:

H3K27M mutation caused an HRR defect characterized by impaired RT-induced K63-linked polyubiquitination of histone H1 and inhibition of HRR protein recruitment. H3K27M DMG cells were selectively radiosensitized by olaparib in comparison to isogenic controls, and this effect translated to efficacy in H3K27M orthotopic brainstem tumors. Olaparib and RT induced an innate immune response and induction of NK cell (NKG2D) activating ligands leading to increased NK cell-mediated lysis of DMG tumor cells. In immunocompetent syngeneic orthotopic DMG tumors, either olaparib or AZD9574 in combination with RT enhanced intratumoral NK cell infiltration and activity in association with NK cell-mediated therapeutic responses and favorable activity of AZD9574.

Conclusions:

The HRR deficiency in H3K27M DMG can be therapeutically leveraged with PARP inhibitors to radiosensitize and induce an NK cell-mediated antitumor immune response selectively in H3K27M DMG, supporting the clinical investigation of best-in-class PARP inhibitors with RT in DMG patients.

Key points:

H3K27M DMG are HRR defective and selectively radiosensitized by PARP inhibitor.PARP inhibitor with RT enhances NKG2D ligand expression and NK cell-mediated lysis.NK cells are required for the therapeutic efficacy of PARP inhibitor and RT.

Importance of the Study:

Radiotherapy is the cornerstone of H3K27M-mutant diffuse midline glioma treatment, but almost all patients succumb to tumor recurrence with poor overall survival, underscoring the need for RT-based precision combination therapy. Here, we reveal HRR deficiency as an H3K27M-mediated vulnerability and identify a novel mechanism linking impaired RT-induced histone H1 polyubiquitination and the subsequent RNF168/BRCA1/RAD51 recruitment in H3K27M DMG. This model is supported by selective radiosensitization of H3K27M DMG by PARP inhibitor. Notably, the combination treatment results in NKG2D ligand expression that confers susceptibility to NK cell killing in H3K27M DMG. We also show that the novel brain penetrant, PARP1-selective inhibitor AZD9574 compares favorably to olaparib when combined with RT, prolonging survival in a syngeneic orthotopic model of H3K27M DMG. This study highlights the ability of PARP1 inhibition to radiosensitize and induce an NK cell-mediated antitumor immunity in H3K27M DMG and supports future clinical investigation.

项与 AZD9574 相关的新闻（医药）

2024-11-05

·Insight数据库

刚刚！辉瑞 PARP 抑制剂「他拉唑帕利」国内获批上市

11 月 5 日，NMPA 官网显示，辉瑞「甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊」获批上市（JXHS2300029/30/31/32)，用于联合恩杂鲁胺治疗转移性去势难治性前列腺癌。图片来源：NMPA 官网他拉唑帕利（Talazoparib）是一款口服聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂，不仅能够抑制 PARP 酶起作用，使肿瘤细胞缺乏修复途径死亡，还可以将 PARP 酶固定在 DNA 损伤点上来诱导肿瘤细胞死亡。 2018 年 10 月，他拉唑帕利首次在美国获批上市，用于治疗携带有害或疑似有害生殖细胞 BRCA 突变（gBRCAm）的 HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。2023 年 6 月 20 日，又获 FDA 批准与恩扎卢胺（Enzalutamide）联合用于同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者。值得注意的是，他拉唑帕利是首个获批与现有标准治疗（恩扎卢胺）联合用于同源重组修复（HRR）突变 mCRPC 成人患者的 PARP 抑制剂。一项评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺 Vs 安慰剂联合恩扎卢胺治疗 mCRPC 的 III 期临床试验结果显示（TALAPRO-2）：他拉唑帕利联合恩扎卢胺将 mCRPC 患者的疾病进展或死亡风险降低 37%；他拉唑帕利联合恩扎卢胺的放射学无进展生存期（rPFS）尚未达到，而安慰剂联合恩杂鲁胺组的 rPFS 为 21.9 个月（HR 0.63；95% CI 0.51-0.78；p<0.0001）。图片来源：Insight 数据库在携带 HRR 突变的亚组患者中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组患者的疾病进展或死亡风险降低了54%（HR，0.46；95% CI，0.30–0.70；P<0.001），而在未携带 HRR 突变的亚组患者中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组组患者的疾病进展或死亡风险降低了30%（HR，0.70；95% CI，0.54–0.89；P=0.004）。此外，他拉唑帕利与恩扎卢胺组合疗法所展现的安全性也与两药物已知的安全性信息一致。 PARP 抑制剂是首个基于合成致死概念取得成功的药物，目前国内已批准 4 款，分别为阿斯利康的奥拉帕利、百济神州的帕米帕利、默沙东的尼拉帕利和恒瑞的氟唑帕利。辉瑞的他拉唑帕利是国内批准的第 5 款 PARP 抑制剂。图片来源：Insight 数据库据 Insight 数据库，全球超 50 款 PARP 抑制剂进入临床试验阶段，其中国产里面，英派药业的 IMP4297（Senaparib，JS109）已经报上市，用于 III-Ⅳ 期上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者对一线含铂化疗达到完全或部分缓解后的维持治疗（ CXHS2300073/74)，Insight 数据库预测可能会在 2025 年 Q4 获批。图片来源：Insight 数据库值得一提的是，在研 PARP 抑制剂靶点选择上愈发细化，已有企业研发出 PARP1 抑制剂（如 AZD-5305、AZD-9574）、PARP7 抑制剂（如 JAB-26766）、PRAP14 抑制剂（如 RBN-3143）。封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

临床3期上市批准临床结果

2024-07-21

·精准药物

【JMC】癌症的合成致死性靶向药物设计

同行的朋友在上个月可能都有所听闻这个医药行业的重磅新闻：“合成致死”新靶点，中国首个PARG抑制剂在美获批临床。目前中国在合成致死领域有布局的企业不少，靶点各异。各企业围绕“合成致死”（SL）的多个热门靶点，如火如荼地开展药物分子设计及研发实验，抢占这一新兴热点赛道。 6月24日，丹擎医药宣布其PARG抑制剂DAT-2645片的新药临床试验申请于6月22日获得FDA批准。【摘自澎湃新闻】本文系统介绍了合成致死靶标及其抑制剂在DNA损伤反应的最新进展，药物设计以及相关的治疗策略。接下来让我们跟随作者的脚步一起了解合成致死在 DNA损伤修复领域的研究现状、合成致死在抗肿瘤药物研发中的挑战及展望。涉及的SL靶向药物类型有：靶向DNA损伤反应(DNA Damage Repair, DDR)中的SL：PARPi / PARGi / USPi / RAD51i / RAD52i / ATMi / ATRi 等非靶向DDR的SL：MRTX1719(M)-27 / SMARCA2/4 定义拓展：特定SL 背景介绍近年来，癌症的“合成致死”现象已被公认为抗癌治疗的可靠策略。其实该现象发现已有近100年的历史，但一直没有得到重视。直到2014年，全球第一个按照“合成致死”原理设计的抗癌药物PARP抑制剂奥拉帕尼被批准用于治疗卵巢癌，此后，制药界掀起了利用“合成致死”原理研发创新药物的热潮。“合成致死”为靶向肿瘤抑制基因以及那些含有 “不可成药”（Undruggable）蛋白突变和/或具有常规靶向疗法耐药突变的癌症治疗提供了新思路，成为肿瘤治疗的未来方向之一。图1.FDA、EMA和NMPA在临床中批准的PARPi代表药物时间线 PARPi 在临床上的成功一直受到毒性和耐药性机制的阻碍。值得强调的是PARPi和免疫治疗具有前景的协同作用，近几年研究了PARPi和靶向酪氨酸激酶受体或表观遗传抑制剂的各种联合用药的潜力（图2）。此外，其他联合治疗策略利用了替代DDR通路的抑制剂，这些药物的使用是因为PARP抑制这证实了抗PD-1/PD-L1治疗与现有PARPi联合治疗的相关性。图 2. PARPi 在 BRCAmut 肿瘤中的应用，以实现 SL 和 PARPi 联合策略，从而提高疗效并克服耐药性合成致死的原理合成致死由遗传学家Calvin Bridges在研究黑腹果蝇杂交时首次发现。“合成致死”定义的是两个基因之间的相互关系，当其中任意一个基因发生突变或功能失活时并不会对细胞或生物体的存活造成影响，但两个基因同时突变或失活将会导致细胞或生物体的死亡。 1 靶向DNA损伤反应中的SL 随着筛选技术的发展，越来越多的合成致死基因对被发现，然而在众多的合成致死基因对研究中，DNA损伤修复相关的SL基因对研究最为深入。 1. 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂PARPi PARP是一种参与DNA单链断裂(SSBs)修复的蛋白家族，通过与DNA损伤位点结合而发挥其功能。用PARPi可防止癌细胞修复DNA断裂并增加断裂的发生率。故对已经存在基础HR缺陷的癌细胞给药后，癌细胞无法因为SL存活和死亡，而正常细胞仍未受到损害。 2015年，Nerviano Medical Sciences推出了选择性PARP1抑制剂NMS-P118（图3）。该分子具有一个被4,4-二氟环己基取代的异吲哚-4-甲酰胺环骨架，更好地拟合到PARP1的催化结构域，并与Tyr889建立有利的疏水相互作用。NMS-P118对PARP1显示出中等效力(PARP1 IC50 = 0.079 μM)，具有良好的PARP选择性，抗RCA缺陷的癌细胞疗效良好。在此基础上，阿斯利康推出了 AZD5305，这是一种药效更强、选择性更高的 PARP1 抑制剂，可与 Gly863 进行相互作用。在最新一代 PARP1 抑制剂中，阿斯利康通过掩蔽氢键 (HB) 供体和引入核心修饰，成功降低了中枢神经系统穿透的外流，从而开发出了 AZD9574。该分子是首个具有脑穿透性的 PARP1 选择性抑制剂。图3：PARPi的结构。绿色表示关键药效结构，红色虚线圆圈表示关键结合的氨基酸位点 2. 聚二磷酸腺苷核糖水解酶抑制剂PARGi PARG是一种通过催化去PARylation修饰基因组完整性的酶，通过在DNA损伤后水解PAR核糖键来逆转PARP酶的作用。同样，PARG在DNA复制和修复中的积极作用导致PARG缺陷细胞对DNA损伤剂的敏感性增加。阿斯利康通过高通量生化筛选了140万个化合物，并用二甲基吡唑取代环丙基环优化亲水性，生成了强效和可溶性化合物PDD00017273（图4），可用于PARG细胞药理学研究，但由于PDD00017273的代谢稳定性较差因此无法对其进行体内研究。Ideaya建立在这些发现的基础上开发了口服生物可利用的IDE161，虽结构未披露，但如公司专利所述，可能是4-取代吲哚和吲唑磺酰胺衍生物。试验证明，IDE161可有效抑制PAR链水解，并在乳腺癌和卵巢癌细胞系中表现出抗增殖活性。图4：PARGi的结构。绿色表示关键药效结构，红色虚线圆圈表示关键结合的氨基酸位点 3. 泛素特异性蛋白酶1抑制剂USP1i 泛素化和去泛素化是公认的维持细胞稳态的关键机制，参与这些过程的酶，特别是E3泛素连接酶和去泛素化酶(DUBs)，一直被视为抗癌治疗的潜在靶标。关键DUBs之一是泛素特异性蛋白酶1(USP1)，在细胞DNA损伤反应中发挥重要作用。最近Tango Therapeutics发表的一项研究表明，USP1i在BRCA1/2突变肿瘤的一个亚组是有效的，ML323和I-138对USP1的抑制（图5）引起单泛素化和多泛素化PCNA的积累，与DNA合成水平下降和DNA损伤相关。在I-138中，ML323的苄基和异丙基苯基分布于氨基嘧啶核心两侧，三唑取代基转化为4位-CF3取代的甲基咪唑。基于以上发现，Tango Therapeutics也一直专注于开发TNG348，这是一种高选择性变构USP1抑制剂(USP1i)。同时，KSQ Therapeutics还开发了一系列小分子、强效、高选择性的USP1i KSQ-4279，其在不同临床前种属中表现出良好的体外抗癌性和药物代谢。图5：USP1i的结构。关键结构特征分别用绿色和紫色显示。 4. DNA聚合酶θ抑制剂Polθi Polθ是一种通用的DNA修复酶，是Polθ介导的末端连接(TMEJ)通路的核心，其由一个N端解旋酶样结构域(HelD)和一个C端DNA聚合酶结构域(PolD)组成，通过其聚合酶功能进行DNA合成。 2021年Lord及其同事发现了Polθ-Pol结构域抑制剂：小分子取代的吡咯烷ART558（图6），其通过4位羟基与谷氨酸相互作用，但在大鼠微粒体中代谢稳定性较差。故开发了Polθi ART812，其具有更好的药物特性。最近Repare Therapeutics报告了Polθi RP-6685，用2,4-双-三氟甲基芳基替换lN2-取代吡唑环，并在苯基上引入氟原子，用炔丙基取代甲基，增加了稳定性和效价；用双三氟甲基吡啶基取代双三氟甲基苯基核心，优化了logP值。Ding及其同事也报告了一类新型Polθi C1。基于结构的药物设计，氘代物C1表现出最好的药效。其在BRCA受损细胞实验中表现出稳定的细胞靶标结合和抗增殖作用。图6：Polθi的结构。关键结构特征分别用绿色、紫色和黄色显示。 5. RAD51/RAD52重组酶抑制剂RAD51i/RAD52i RAD51/RAD52重组酶是一个中心HR因子，其活性对于维持基因组稳定性和癌症预防非常关键。RAD51/RAD52除了在DSBs修复中的作用外，在复制应激反应过程中发挥其功能，帮助癌细胞存活并对DNA损伤剂产生耐药性。 RAD51i：本研究小组基于高通量筛选进行SAR优化，发现了二氢喹啉吡唑啉衍生物ARN24089（图7）可破坏BRCA2-RAD51蛋白相互作用。随后通过19F核磁共振片段筛选和结构优化得到了ARN24992，其在BxPC-3细胞中显示HR抑制。同样Scott和他的同事们开发了CAM833，通过一种结构导向的基于片段的方法得到，通过HR阻止DNA修复。并且CAM833增加IR诱导的细胞毒性，可与PARP1i协同。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但BRCA2-RAD51相互作用抑制剂及其与PARPi联合治疗因对正常组织具有毒性而在临床治疗受阻。图7：RAD51i的结构及分子拟合。 RAD52i：2013年Cramer-Morales及其同事开发了肽适配子F79（图8）作为RAD52i。F79在BRCA2和/或HR突变肿瘤细胞中发挥SL作用，选择性杀死BRCA缺陷的白血病细胞。2016年Huang等人通过荧光淬灭实验HTS鉴定了一系列新的RAD52i结构，其中，D-I03效力最强，但其硫脲支架具有溶解度差以及代谢和化学不稳定性的缺点。2016年，Hengel及其同事鉴定出天然化合物：表没食子儿茶素(EGC)可以失调DSB修复并导致细胞活力降低。Bhat和同事试图克服与EGC相关的ADME挑战，以产生新的RAD52i。在选定的抑制剂结构中，Z56和Z99具有显著的抗细胞增殖活性。图8：RAD52i的结构。关键结构特征用绿色显示。 6. 与基因组稳定性相关的核激酶抑制剂：ATMi、ATRi、DNA-PKi、PLK1i、WEE1i、PKMYT1i 大量研究表明，ATM、ATR、DNA-PK、PLK1、WEE1、PKMYT1参与调控DDR中多个相互关联的信号通路以应对DNA损伤中起着举足轻重的作用。这些特殊的酶作为关键的调节因子通过磷酸化参与DNA修复、细胞周期阻滞和凋亡。相关抑制剂的化学结构如下图所示（图9~图14）。 ATRi 的结构可分为两类。第一类是以 AZ20 为代表的吗啉铰链结合剂（图 9）。这一类化合物具有ATP竞争性，通过甲基吗啉取代基结合到蛋白质的铰链区。此外，连接到吡啶或嘧啶中心核的杂环与蛋白质骨架建立了重要的氢键键合关系。第二类为以Berzosertib为代表的氨基嘧啶结构（图 10）。该结构设计旨在维持吡嗪-2-胺的氢与恶唑环的氧之间的分子内氢键(IMHB)相互作用，从而避免分子与Tyr2775不必要的空间位阻。此外，苄基环与甲胺的功能化能够利用ATP结合位点的带负电荷区域，产生具有良好理化性质。图9：ATRi的结构1-吗啉环。关键结构特征分别用绿色、紫色和黄色显示。图10：ATRi的结构2-氨基嘧啶。关键结构特征分别用绿色和紫色显示，关键氨基酸位点为红色圆圈。通过基于结构的药物设计，默克设计了M4076，ATM与M4076复合物的冷冻电镜结构揭示了其作用机制（图11）。M4076的高选择性归因于与铰链区W2769的堆叠相互作用以及同样位于铰链区的M4076和C2770的1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮基团之间的密切接触。图11：ATMi的结构。关键结构分别用绿色、紫色和黄色显示。 XRad Therapeutics最近开发的XRD-0394，是一种ATM/DNA-PKcs双重抑制剂，共享咪唑-2-酮核心作为DNA-PKcsi和ATMi之间的共同基序，利用两个靶标之间的SL（图12）。体外和体内疗效表现出明显的剂量比例性放射增敏作用，在无IR的情况下无毒性。图12：DNA-PKcsi和双重DNA-PKcsi/ATMi的结构。关键结构特征以绿色突出显示。 2013年FDA批准勃林格殷格翰的一种ATP竞争性二氢蝶啶酮PLK1i volasertib（图13）启动临床试验，用于治疗急性髓性白血病，但在单药或联合化疗的3期试验后报告的临床未能重现阳性结果，致其开发中止。随后葛兰素史克开发的基于噻吩的PLK1i onvansertib应用于BRCA1缺陷型癌症等，为靶向癌细胞中特定遗传脆弱性的潜在干预治疗带来了希望。图13：PLK1i的结构及其实现SL的应用由阿斯利康开发的WEE1i adavosertib[AZD1775]最近由于毒性特征较差而被停用。IMP7068(Impact Therapeutics)是最近进入临床试验的另一个WEE1i，用于p53突变的肿瘤中。公司相关专利中描述了属于2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮类的化合物为AZD1775（图14A）。与AZD1775相比，IMP7068具有更优的WEE1/PLK1选择性和PK特性。 Repare Therapeutics最近使用基于荧光偏振的竞争性置换试验对已知激酶抑制剂进行了重点筛选。ADME特性的平行优化确定了口服可用的reserluntib[RP-6306]（图14B）具有极好的选择性，良好的PK，并最终在卵巢CCNE1扩增异种移植模型中有效。图14. （A)WEE1i结构。(B)PKMYT1i结构。关键和常见结构特征用绿色、紫色和黄色显示。 2 非靶向DNA损伤的SL 虽然超过70%的SL肿瘤学试验关注DDR通路内的基因，但SL中存在与DDR以外通路（非DDR）相关的新机会。本文描述了两个非DDR SL相互作用示例，一个在MTAP缺失和PRMT5或MAT2A之间，另一个在SMARCA4和SMARCA2之间。 1. MTAP和PRMT5或MAT2A的SL配对围绕甲硫腺苷磷酸化酶MTAP SL配对的研究已经通过RNAi筛选，确定了两种代谢酶，蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT5)和蛋氨酸腺苷转移酶IIα(MAT2A)作为MTAP缺失的SL靶标。 Mirati Therapeutics最近报道了一种稳定PRMT5和MTA之间相互作用的小分子MRTX1719(M) -27，其开发基于片段的先导物发现(FBLD)。SPR初始片段筛选鉴定出片段F1，在F1与PRMT5·MTA复合物晶体结构的引导下，通过SBDD进行片段生长得到MRTX1719（图15）。同样Tango Therapeutics开发了一种脑渗透性小分子TNG908，可实现口服给药。Ideaya开发了MAT2A抑制剂(MAT2Ai) IDE397，药物耐受性大大提高，目前正处于1/2期临床试验中，作为单药治疗或与经典化疗联合用于治疗MTAP缺失的晚期实体瘤。图15：MRTX1719(M)-27开发方案以及TNG908和IDE397的结构 2. SMARCA2和SMARCA4的SL配对 SWI/SNF染色质重塑复合物是高度保守的ATP依赖性多蛋白表观遗传调控因子。，SWI/SNF复合物包含两个相互排斥的催化atp酶旁路亚基：SMARCA2（也称为BRM）和SMARCA4(BRG1)，该复合物突变与癌症生长和耐药性相关。诺华之前披露了一种优化的小分子14（图16A），在SMARCA4缺陷的癌症中证明了体内抗肿瘤疗效，但对两种同源基因缺乏选择性阻碍了其发展，导致体内给药时存在剂量限制性耐受性问题。SMARCA4和SMARCA2的另一种酶抑制剂FHD-286也存在潜在的毒性问题。2019年Farnaby等人引入了SMAR-CA2和SMARCA4的PROTAC降解物ACBI2（图16B），该分子的分支连接体排列更紧凑，其提供了较小的3D极性表面积。图16. (A)文中讨论的SMARCA2/4小分子抑制剂的结构(B)SMARCA2 PROTACs的结构。关键结构特征以绿色、蓝色和黄色显示。 3 定义拓展：特定SL 特定SL是最近由经典的基于遗传的SL引申出来的概念（图17）。事实上，由于特定的肿瘤条件，如癌细胞的异质性、其代谢状态和肿瘤微环境，经典SL的作用可能较弱或无法达到，最终导致对治疗产生耐药性。在这种情况下，特定SL代表了一种策略，旨在同时针对遗传脆弱性和非遗传异常状况，以达到更决定性的抗癌作用。图17：经典和特定SL的示意图比较 4 总结与展望基于SL原理的肿瘤治疗策略具有特异性强、毒副作用低等优点，已成为肿瘤药物研发的趋势。其中如何最大限度地发挥相关抑制剂的治疗潜力仍是需要面对的难题；另外，合成致死抑制剂及联合用药可能带来未知的治疗效果或毒副反应，这些都需要开展深入的临床研究。总之，随着新的验证实验和筛选方法的发展，必将为肿瘤患者的靶向治疗带来深刻的变革！声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

免疫疗法临床结果临床研究

2024-05-28

·精准药物

选择性PARP‑1抑制剂的设计和抗肿瘤研究

2024年5月22日，山东大学史大永教授团队合作在JMC上发表了题为“Design of Selective PARP‑1 Inhibitors and Antitumor Studies”的文章，通过对PARP-1和PARP-2的序列比较，确定了一个可能的选择位点(S位点)。针对这个S位点，作者研究发现了化合物I16，其对PARP-1酶的抑制活性最高(IC50 = 12.38±1.33 nM)。多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)参与多种细胞过程，如DNA损伤修复、转录调控和细胞死亡信号传导。许多PARP-1抑制剂已被开发出来，其中6种已被批准用于抗癌治疗(A1-A6，图1)，这些已上市的PARP-1抑制剂作为增敏剂或对同源重组缺陷癌症患者具有出色的临床疗效。然而，血液学和其他毒性限制了这些药物的临床应用，可能是由于PARP-2的伴随抑制，因为PARP1/2双敲除在胚胎中是致命的。PARP-2在维持机体血液功能中起着重要作用，PARP-2的抑制或缺乏会导致严重的血液毒性。此外，PARP-1基因缺失足以诱导BRCA1 /2缺陷肿瘤的死亡。因此，设计高选择性PARP-1抑制剂不仅满足肿瘤治疗的需要，而且有助于减少抑制PARP2引起的毒副作用。在过去的十年中，少量选择性PARP-1抑制剂已逐渐被发现(B1−B6)。AZD5305 (B6)及其衍生物AZD9574正在临床研究中，但目前还没有选择性PARP-1抑制剂上市。作者团队之前发现了一种溴酚-硫氨基甲酸酯混合物作为PARP-1抑制剂，在体外和体内都显示出抗肿瘤活性(B4，图1)。在这里，作者通过PARP-1和PARP-2的结构比较确定了一个可能的选择性区域。针对这一选择性位点，进行了选择性和活性优化，合成了6个系列的B4衍生物。在140个合成的化合物中，化合物I16具有最高的PARP-1活性(IC50 = 12.38 ± 1.33 nM)和选择性(155.74倍)，并对其体内抗肿瘤活性进行了鉴定。结合到选择位点的新化合物可以通过影响特定的氨基酸残基来提供高度的选择性。 PARP-1/2结合底物NAD+的催化结构域通常分为三个亚区:烟酰胺结合位点(NI位点)、腺嘌呤核糖结合位点(AD位点)和磷酸盐结合位点(PH位点)。通过对催化结构域附近氨基酸残基的比较分析，作者发现PARP-1上的755(ADSVQAKVEMLDN)767氨基酸序列与PARP-2上的324(QKELSEKIQLLEA)336氨基酸序列存在较大差异。这些残基位于α-5螺旋上，在PARP-1中(浅蓝色)比在PARP-2中(绿色，图2A)离供体环(D-loop)稍远。而且，PARP-1中的大部分关键氨基酸残基(Ala755、Gln759、Val762、Glu763、Asp766)比PARP-2中的Gln324、Ser328、Ile331、Gln332、Glu335)要小。α-5螺旋的取向略有不同，加上几个不同残基的存在，构建了一个可能的选择位点(S位点)，一个内部疏水、边缘亲水的浅口袋。PARP-1中S位点更大、更疏水的环境可能为开发具有独特结合特性的选择性PARP-1抑制剂提供了机会。取代苯基、苯甲酰和苯磺酰基被选择占据S位点(图2B, C)。这些庞大的疏水取代苯基被PARP-1的疏水S位点所容纳，同时与PARP-2产生空间冲突。酰基和磺酰基作为常见的氢键受体，可以与由众多亲水性基团组成的口袋边缘形成氢键。选择溴酚环的4位作为取代位，设计具有合适取向的PARP-1抑制剂。除了先导化合物B4的硫代氨基脲药效团外，还选择了已上市药物尼拉帕利（A3）的吲唑羧酰胺药效结构作为占据 NI 位点的另一个烟酰胺分子。设计了6个系列的PARP-1抑制剂(D-I)用于后续的合成和抗癌活性研究。首次合成了三个系列的溴酚-硫代氨基脲衍生物(D-F)，并用化学发光法研究了它们对PARP-1/2的抑制活性。其中只有四种化合物(D4, D11, E11和F21)在100 nM浓度下对PARP-1表现出抑制活性(>40%)(表1)。硫代氨基脲基团被市售药物尼拉帕尼(A3)的茚唑甲酰胺部分取代，合成了三个系列的吲哚唑羧酰胺衍生物(G-I)。如表2所示，在100 nM浓度下，通过取代茚唑甲酰胺部分得到20个具有高抑制活性(>40%)的衍生物，其中，H19、I15、I16和I19对PARP-1表现出良好的抑制活性(表3)。与先导化合物B4相比，优化后的I16的抑制活性和选择性分别提高了3倍和4倍以上。结构-活性关系(SAR)分析发现，分别在R1和R2处含H和Br的化合物对PARP-1具有较高的抑制活性。设计为占据S位的亲水边缘，酰基和磺基取代基与氢键受体比亚甲基稍好。占据S位点浅口袋的首选R3取代基是小而短的疏水性基团。合适的取代苯基对PARP-1的抑制活性和对PARP-2的选择性更强。此外，灵活的疏水性基团，如I15的丙基，也可能被很好地容纳而没有空间冲突。 I16占用PARP-1的S位点。基于BIOVIA Discovery Studio工具的分子对接研究表明，化合物I16与PARP-1的NI位点和S位点结合。茚唑-羧酰胺部分与残基Gly863和Trp861形成氢键，并与Tyr907形成π−π堆叠相互作用，提供稳定的锚点(图3A,B)。连接体磺酰基酯部分与残基Tyr907和Glu763形成氢键。末端的邻甲基苯基占据了S位点的疏水浅口袋，进一步稳定了I16与PARP-1的结合。I16的吲哚-羧酰胺部分也通过与PARP-1相同的结合方式结合PARP-2的NI位点(图3C,D) 为了进一步验证化合物I16与PARP-1蛋白的结合是否是I16占据PARP-1蛋白S位点的结果，将PARP-1蛋白S位点的一些关键氨基酸突变。结果表明，化合物I16与PARP-1具有较强的结合亲和力，三个氨基酸突变使I16与PARP1的结合略有降低(图3E、F)。选择抑制活性和选择性最高的化合物I16，进一步表征其对多种人类癌细胞的抑制活性。实验结果显示，I16对多种肿瘤细胞系的增殖均有相似的抑制作用（表4），I16抑制SK-OV-3细胞的增殖、生长和迁移，诱导SK-OV-3细胞凋亡(图4)。细胞热移法(CETSA)检测I16与细胞中的PARP-1/2相互作用，结果显示I16处理的细胞中PARP-1的热稳定性增强程度高于PARP-2，这表明I16与PARP-1的结合比与PARP-2的结合更强（图5A、B）。如图5C和D所示，SK-OV-3细胞经I16处理后，γ-H2AX荧光聚集位点和表达水平升高。这些结果表明I16可以通过抑制PARP-1引起DNA双链断裂。此外I16可诱导细胞毒性ROS的产生（图5E），影响SK-OV-3细胞中MCM2−7的表达和DNA复制（图5F）所示。口服I16 (25 mg/kg)对Hela和SK-OV-3肿瘤细胞异种移植模型均有较高的抑制作用，均高于口服阳性药物奥拉帕尼(50 mg/kg) (图6)。此外，I16具有良好的安全性（图7）。鉴于I16在体内和体外均有良好的抗肿瘤活性，进一步对I16在雄性Sprague - Dawley大鼠体内的药代动力学特性进行了评价。如表5所示，这些药代动力学数据表明，I16在大鼠体内吸收迅速，消除良好。表5. I16的初步药代动力学参数本文针对PARP-1对PARP-2的选择性位点，设计、合成了溴酚-硫代氨基脲衍生物和溴酚-苯并咪唑-4-羧酰胺衍生物，发现了化合物I16，此外作者还发现了一个潜在的位点(S位点)，可以用作设计选择性PARP抑制剂的潜在位点，并通过SPR和酶活性抑制实验证实，S位点上几个关键氨基酸的突变可以在一定程度上减少化合物与PARP-1蛋白的结合。为开发安全、高效、高选择性PARP-1抑制剂提供了一种新的设计策略。原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02460 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

临床结果临床终止临床1期

100 项与 AZD9574 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2022-06-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2022-06-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	德国	AstraZeneca PLC	2022-06-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	韩国	AstraZeneca PLC	2022-06-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	西班牙	AstraZeneca PLC	2022-06-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	瑞典	AstraZeneca PLC	2022-06-24
晚期恶性实体瘤	临床2期	英国	AstraZeneca PLC	2022-06-24