Dextrothyroxine Sodium

子宫内膜异位症和腺肌症专辑，子宫肌瘤第（136）篇。 这是发表在Am J Reprod Immunol. 2025 Sep;94(3):e70152.的一篇致编辑信发表在 Am J Reprod Immunol. 2025 Jun;93(6):e70099.的Review 文章客观评价《2025 年美国生殖免疫学会复发性流产治疗指南：ASRI 临床生殖免疫学研究会实践建议，2025 American Society for Reproductive Immunology Guidelines for the Treatment of Recurrent Pregnancy Losses: Practice Recommendations From the ASRI Clinical Reproductive Immunology Fellowship》，明确指出了该指南存在的问题。 尊敬的编辑们： 我们怀着极大的兴趣阅读了美国生殖免疫学会（ASRI）近期发布的指南，该指南由学会临床生殖免疫学培训项目的成员制定（Marcelo Borges Cavalcante等人，2025 年），旨在指导复发性流产（RPL）的管理[1]。作为具有丰富循证产科护理经验且坚定致力于临床实践伦理的医疗保健专业人员，我们觉得有必要就该文件的内容及实际影响表达一些严重的关切。 尽管该指南作者声称其研究方法遵循了 AGREE II 和 GRADE 框架，但所讨论的指南在现有证据的选择和解读方面存在重大缺陷。从一开始，它看起来更像是在为复发性流产（RPL）中广泛使用的免疫治疗策略寻求合法性，而非严谨的科学指南——其中许多策略在科学文献中缺乏一致的支持。 以下是我们关注的主要问题： 1. 基于薄弱或有争议的证据的强烈推荐  指南作者强烈推荐了若干干预措施，包括静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、静脉脂肪乳（脂质乳）和淋巴细胞免疫疗法（LIT）。尽管作者自己承认证据水平低、存在偏倚风险高以及荟萃分析结果的异质性[2–4]，但这些推荐仍被积极提出。在很多情况下，结论是基于低质量的研究、亚组分析、病例系列或存在高混杂风险的人群得出的。这些干预措施均未被国际领先指南（如 ESHRE（2023）或 RCOG（2023））推荐用于复发性流产[5, 6]。 （381-1）反复种植失败，反复流产、妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常原因分析：妊娠成败最关键-胚胎质量因素 （381-2）反复种植失败，反复流产、妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常原因分析：子宫形态及内膜、内分泌等影响因素 （381-3）反复种植失败，反复流产、妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常：原因分析-遗传咨询与解读 （381-4）反复种植失败，反复流产、妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常原因分析：临床误区 （337-4）后新冠时代炎症衰老与免疫衰老：小分子，大挑战 2. 免疫学生物标志物缺乏标准化且临床有效性存疑  ASRI 指南提议将多种免疫学标志物（如外周自然杀伤细胞、Th1/Th2 比值和抗核抗体（ANA）等）作为治疗决策的依据。然而，该指南未能提供标准化的诊断标准、明确的参考值、统一的实验室方法或可重复性分析。这些生物标志物的临床应用仍存在很大争议，国际上对其相关性尚未达成共识，正如最新指南[5–8]所述，这些指南并不支持在常规临床实践中使用这些标志物。 3 与既定指南不一致以及对不明原因复发性流产缺乏治疗谨慎性  与 ASRI 文件不同，2023 年 ESHRE 指南采取了谨慎、以患者为中心的方法，不鼓励经验性干预，并认识到大多数不明原因复发性流产的女性即使不进行特定治疗，其生殖预后也非常好[5]。相比之下，ASRI 指南在没有适当科学依据的情况下扩大了治疗指征，鼓励对那些更适合采取期待治疗、情感支持和耐心倾听的情况进行医疗化处理。 4. 医源性风险以及患者的情感和经济负担  经历反复流产的女性属于特别脆弱的人群[9, 10]。诸如美国生殖医学会（ASRM）发布的指南可能会导致昂贵的干预措施增多——这些措施在公共医疗系统中往往无法获得——而这些干预措施存在相关不良影响且没有经证实的生殖益处。这还增加了将治疗失败归咎于女性的风险，这直接违背了医疗保健中的不伤害和公正原则。 5 与国际法规的冲突以及对关键伦理考量的忽略 尤其令人担忧的是，该指南有条件地认可了 LIT，尽管在美国等国家，由于感染风险和缺乏已证实的有效性，这种做法已被正式禁止。对于此类做法所涉及的伦理、法律、感染和监管问题缺乏详细讨论，这在一份旨在指导临床决策的文件中是一个严重的缺陷。 鉴于这些考虑，我们认为 ASRI 指南尽管涵盖范围广泛，但未能达到循证医学建议的标准。相反，其不加区分地被采用可能会促使实验性干预措施成为常规护理——从而损害患者的健康、自主权和安全。 因此，我们重申，有关复发性流产的临床指南必须方法严谨、伦理可靠，并真正与现有最佳证据保持一致。在这方面，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）和英国皇家妇产科学院（RCOG）发布的指南，依然是处理这一复杂病症的更平衡、更合乎伦理且更具科学依据的框架。 此致， 作者们（隐名）。 以下图片来自前期文章。 图 1. 胎盘-母体界面的先天免疫细胞与适应性免疫细胞相互作用。滋养层细胞分泌的因子负责招募免疫细胞以支持滋养层细胞侵袭。蜕膜树突状细胞、子宫自然杀伤细胞和 Th1 细胞协同作用，形成轻度促炎微环境，影响子宫上皮细胞的受容性和成功着床。胚胎着床的特点是复杂的免疫耐受状态，包括不同免疫调节细胞的募集和增殖、多种调节分子和细胞因子的表达以及胎盘和胎儿膜的形成，它们也发挥着重要的免疫调节作用。成功着床后，胎儿生长发育阶段的主要环境为 Treg/Th2 型或抗炎环境。缩略语：APC，抗原呈递细胞；Breg 细胞，调节性 B 细胞；CD8+ dT 细胞，蜕膜 CD8+ T 细胞；CTLA-4，细胞毒性晚期抗原 4；dDCs，蜕膜树突状细胞；E2，雌二醇；EVTs，绒毛外滋养层细胞；HLA，人类白细胞抗原；IDO，吲哚胺 2,3-双加氧酶；IFN-γ，γ 干扰素；IL，白细胞介素；KIR，杀伤细胞免疫球蛋白样受体；LIF，白血病抑制因子；MMPs，基质金属蛋白酶；P4，孕酮；PD-1，程序性细胞死亡蛋白 1；PD-L1，程序性细胞死亡配体 1；PGD2，前列腺素 D2；PGE2，前列腺素 E2；STB，合体滋养层细胞；Tconv 细胞，常规 T 细胞；TG-Fβ，转化生长因子β；Th 细胞，辅助性 T 细胞；Tim-3，T 细胞免疫球蛋白粘蛋白 3；TNF-α，肿瘤坏死因子α；Treg 细胞，调节性 T 细胞；uNK 细胞，子宫自然杀伤细胞。（本图引自：（134）妊娠免疫生物学：从基础科学到转化医学）。 图 2. 妊娠早期子宫外滋养层细胞表达的 HLA I 类分子与子宫自然杀伤细胞或 T 细胞的相互作用。子宫外滋养层细胞（EVT）不表达 HLA II 类分子或 HLA I 类分子 HLA-A 和 HLA-B。子宫自然杀伤（uNK）细胞表达的母体杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRs；包括激活型和抑制型）的不同组合与胎儿 HLA-C 变体（由 EVT 表达）之间的相互作用与胎盘形成障碍有关，并导致 EVT 分泌的细胞因子和趋化因子发生改变。EVT 表达的 HLA-E 与 uNK 细胞上的抑制性 CD94-NKG2A 或激活性 CD94-NKG2C 受体相互作用的效果尚不清楚。LILRB1 由 uNK 细胞（主要是 uNK1 亚群）和母体蜕膜抗原呈递细胞（APCs）表达，与 HLA-G 分子二聚体相互作用，使 APCs 倾向于耐受性表型。EVT 表达的父系 HLA-C 或其他同种异型抗原通过间接 T 细胞介导识别的潜在途径也已示出。然而，目前没有证据表明蜕膜中的 T 细胞会被激活，而且蜕膜中有许多机制来维持 T 细胞的耐受性，如正文和方框 3 中所述。TCR，T 细胞受体。【本图引自：（133）早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题（Nat Rev Immunol）】 图 3. 母亲不同 KIR 组合与父亲不同 HLA 变异对妊娠结局的影响。母亲的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）AA 单倍型编码两个 KIR2DL1（一种对 C2+ HLA-C 表位具有强抑制作用的受体），当 C2+ HLA-C 从父亲遗传并表达在绒毛外滋养细胞（EVT）上时，会导致子宫自然杀伤（uNK）细胞受到强烈抑制。这与低出生体重、先兆子痫风险增加和反复流产有关，可能是由于母体血管重塑减少和胎盘形成不良所致。在具有 KIR AB 或 BB 单倍型的女性中，激活型 KIR KIR2DS1 的存在与父亲的 C2+ HLA-C 相结合，会导致 uNK 细胞抑制减少，并增加 CCL4、XCL1 和 GM-CSF 等细胞因子的分泌。这与巨大儿的发生频率增加有关。出生体重增加与母体和新生儿并发症相关，包括产程异常、肩难产、母体创伤和产后出血。因此，人类出生体重是部分依赖于 KIR 和 HLA 基因家族的平衡选择的一个例子。【本图引自：（133）早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题（Nat Rev Immunol）】 uNK 细胞如何影响滋养外胚层细胞（EVT）？通常认为 uNK 细胞通过调节 EVT 的侵袭发挥作用，但其具体作用机制尚不清楚38,39,80–84，体外实验结果似乎取决于所使用的侵袭实验方法和滋养层细胞类型85。实际上，一个根本未解决的问题是 uNK 细胞是促进还是阻碍滋养层细胞的侵袭。尽管 EVT 需要改造母体动脉以实现成功妊娠，但这一过程也必须受到调节，以避免过度侵袭的风险。大多数滋养层细胞侵袭实验都没有考虑与母体 KIR - 胎儿 HLA-C 组合相关的遗传学研究如何转化为 uNK 细胞对在蜕膜中移动的 EVT 的功能影响84。EVT 的表型和功能如何随着这些细胞向蜕膜深处移动而变化，以及 EVT 细胞如何停止侵袭并在子宫肌层中融合形成胎盘床巨细胞，这些也都不清楚。要研究这些问题，需要从早期妊娠的剖宫产手术中获取样本，但这种手术极为罕见。【引自：（133）早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题（Nat Rev Immunol）】 （二、36）NK细胞与生殖-汇综（4）：杀手在妊娠期间会变成建设者，母体NK细胞在生殖与黏膜免疫交叉点（NK细胞与妊娠期感染） 实践和时间是最好的检验，随着研究与观察样本量增加，相关问题及争议只会越来越清晰。 千圣皆过影，良知是吾师。 欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）和英国皇家妇产科学院（RCOG）发布的指南，我们早已翻译，后续分享。王若光：孕期非遗传因素的遗传咨询，2025出生缺陷与遗传咨询学习班暨复旦大学遗传咨询攀登论坛第五期敬畏之心永铸——手性药物之一，沙利度胺之薚 关注手性药物：从“反应停事件”说起Great Concern for Chiral Pharmaceuticals from the Thalidomide Tragedy ZHANG Weiguang. Great Concern for Chiral Pharmaceuticals from the Thalidomide Tragedy. University Chemistry[J], 2019, 34(9): 1-12 doi:10.3866/PKU.DXHX201904021 章伟光, 张仕林, 郭栋, 赵檑, 于腊佳, 章慧, 何裕建. 关注手性药物：从“反应停事件”说起. 大学化学[J], 2019, 34(9): 1-12 doi:10.3866/PKU.DXHX201904021 摘要 自从20世纪60年代发生“反应停”事件以来，药物手性的研究在新药研发领域引起了极大关注。手性异构体在生物体中可能表现出截然不同的药理、药物动力学、代谢和毒理活性等。近年来结合手性光谱的手性高效液相色谱（HPLC）技术在手性药物的分析、测定和分离等方面得到广泛应用，这对于手性药物对映体含量的检测和质量控制至关重要。 关键词： 手性药物 ; 反应停（沙利度胺）事件 ; 手性保健品 ; 对映异构体 ; 对映选择性 20世纪60年代初发生在西方的“反应停(沙利度胺)事件”，曾如同一颗原子弹引起世界性轩然大波和忧虑：如果药品中的有害成分不能被及时检测发现，人类的健康有何保障？是否可以采用有效的检测方法和手段，从而避免20世纪60年代的药物致畸悲剧再现？后来在巴西和西班牙等国家发生的“反应停”药物重启引起的畸胎悲剧卷土重来则表明，人们的忧虑并不是空穴来风。虽然当时美国FDA (Food and Drug Administration)的女官员凯尔西顶住来自西德药厂和其他方面的压力，坚决抵制了“反应停”在美国上市，1961年11月底西德市场上的所有“反应停”被迫撤下架，随后其他国家陆续跟进，使得劣迹斑斑的“反应停”导致胎儿先天畸形病例一度销声匿迹。然而，随着沙利度胺对麻风、风湿病和多种类型恶性肿瘤的研究“令人鼓舞”的进展，以及某些国家医药管理部门的监控失职，自20世纪70年代起，在巴西和西班牙等国依然有孕妇服用沙利度胺生下畸胎的事件发生。特别在巴西，作为麻风病疫情严重的地区，大部分麻风患者生活在贫民区，很多是文盲，并且有大量育龄妇女，有些糊涂医生在用沙利度胺帮助女患者缓解麻风病的病情时，并没有告诉病人要避孕。这说明药物的安全性、有效性、质量可控性，乃至手性，必须引起世界范围的关注。1 “反应停事件”背后的罪魁——不良药厂和手性对映体 “反应停事件”也称“沙利度胺事件”，其影响并不亚于中国的“毒奶粉事件”。如果说，中国的“毒奶粉”是人为添加三聚氰胺的劣质奶粉，那么，西方的“反应停”药物仅仅是由于当时科学技术水平的落后而造成的无知吗？ 关于沙利度胺(thalidomide)的发现，历史上是有争议的[1]。比较认可的说法是，沙利度胺是在1954年由西德格兰泰(Chemie Grünenthal)药厂的穆克特(Heinrich Mückter)博士领导的一个小型研究部门发现的[2]。药剂师出身的化学家昆兹(Wilhelm Kunz)是穆克特的助手，他在合成抗生素药物时分离到一个副产物沙利度胺。随后意外发现，沙利度胺不但有镇静催眠作用，还能显著抑制孕妇的妊娠呕吐反应。在老鼠、兔子和狗身上的动物实验并没有发现沙利度胺有明显的副作用(事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期，并且不同的动物种属对反应停致畸作用有明显差异)，格兰泰公司便于1957年10月1日将沙利度胺以商品名“反应停”正式推向了市场，并随之展开了铺天盖地的夸大宣传，沙利度胺被描述成一个包治百病的“神奇药物”，一时间风靡欧洲、非洲、拉丁美洲、澳大利亚和亚洲(主要在日本和中国台湾地区)。药品生产厂家宣称沙利度胺是“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，反应停成为“孕妇的理想之选” (当时的广告语)。 由于格兰泰公司需要已发表的论文来证明沙利度胺的用途，他们企图取得这方面的论文。该公司的档案中，有一份来自该药厂驻西班牙代表的报告，报告的内容是关于某医生“宣称他已准备好要写一篇关于沙利度胺的短篇报告，不过他要把最后定稿的工作保留给我们(指格兰泰公司)”。1959年，野心勃勃的美国梅瑞公司(Richardson-Merrell)也急于将“反应停”推向美国市场，梅瑞公司医药总裁柏吉(Raymond Pogge)授意辛辛那提市的努尔森(Ray O. Nulsen)医生对沙利度胺进行“试验”。根据后来地方法庭的审讯报告，以努尔森医生的名义于1961年6月在《美国妇产科期刊》发表的文章实际上是柏吉写的，不懂德文的努尔森在论文中引用了大约六本德文期刊和教科书的内容，还引用了另一位医生的“待发表”文章，但努尔森在检查官的询问中承认他并没有看过这些参考文献[2]。 毫无疑问，在制药公司和代理商这些不负责任和不严谨的行为背后，蕴含着巨大的商业利益。而“反应停”就像一块严酷的试金石，拷问着新药研发商及其代理商的业界良心，检验着药品临床应用的研究水平。 1960年，德国和澳大利亚的医生不约而同地注意到，一种罕见的新生儿畸形比率异常升高。这些畸形婴儿没有臂与腿，或是手和脚连在身体，如同海豹的肢体，因此被称作“海豹畸形儿”(图1)。 图1   英国的一位海豹畸形儿和她的父亲 照片来自网络: https://www.dailymail.co.uk/news/article-561360/A-truly-special-love-story-Two-married-thalidomide-survivors-living-happily-50-years-drugs-launch.html 1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院医生麦克布里德(William McBride) (图2)提出“反应停”是婴儿畸形的元凶！他向权威医学杂志《柳叶刀》写信报告了他们医院的4例海豹胎婴儿，母亲均有服用沙利度胺的历史。与此同时，德国汉堡大学的儿科主任兰兹(Widukind Lenz)博士(图2)，也怀疑到沙利度胺和海豹胎流行的关系，并展开了一些科学研究，从而把格兰泰公司告上法庭。1961年11月底，格兰泰公司迅速收回了市场上所有产品，这种药物不再允许销售，但1万多名海豹儿已经无法挽救，还有相当数量的婴儿胎死腹中；在欧洲大陆就有超过2000例婴儿死亡，超过10000例带有海豹肢畸形或相关异状的婴儿出生。图2 图2   在反应停事件中挺身而出的两位医生 左：麦克布里德；右：兰兹照片分别来自网络: https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Abnormal_Development_-_Thalidomide; https://www.bbvaopenmind.com/en/science/research/five-drugs-that-surprised-their-creators/ 而格兰泰公司始终拒绝承担责任。直到2012年8月13日，在德国施托尔贝格，格兰泰公司首席执行官为曾经的错误公开道歉，并制作了名为“生病的孩子”铜像(图3)，但依然拒绝承担责任。图3 图3   “生病的孩子”铜像 照片来自网络: http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=2966991&do=blog&id=1109842 后来的研究找到原因，发现化学反应合成的沙利度胺(图4)实际上是由两种各占50%的空间结构呈镜面对称的化合物组成，这一对化合物的相似性就像我们的左右手，难以区别，被称为手性化合物。被格兰泰公司推向市场的沙利度胺是外消旋化合物，其中的右手构型化合物(R-构型)具有抑制妊娠反应和镇静作用，而左手化合物(S-构型)则有致畸性，罪魁祸首就是它！图4 图4   沙利度胺的分子结构 而在当时，一方面，科学界尚不知道长得非常相似的两个化合物在生物体内的作用有这么大的差异；另一方面，即使知道它们的生物活性差异，由于检测手段的落后，也无法分辨哪个是左手化合物，哪个是右手化合物。再后来的研究还发现：即使以单一构型的R-沙利度胺给药，在生理条件下，它也会转变为有害的S-构型。正如“科普达人”药学博士谢雨礼所说[1]：“这个事故是一个不折不扣的人间悲剧，其中有意外，但也有许多人为因素，包括科学家的不严谨、药品生产商的虚假宣传以及监管机构的草率等”。他还认为：“反应停事件至少从两方面对药物发现产生了深刻的影响。一个是有关药理，种属差异得到重视，监管机构从此改变了药理测试和安全性评价的要求。另一个是有关化学，药物中的手性现象得到重视。不同的手性异构体其功能可能完全不同”。 “反应停”使人们认识了手性药物在生物活性上的两面性，利用这一特点也推动了创新药物的发现和对老药的重新认识。就连声名狼藉的“反应停”也有机会“重新做药”[3]：1998年，FDA批准Celgene公司用沙利度胺治疗麻风结节性红斑，但直到2006年才批准沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤。此外，沙利度胺还被用于晚期艾滋病病人的安慰治疗。 尽管批准沙利度胺上市，但FDA给Celgene公司下了一条严令：不许出现一起出生缺陷。为此，Celgene公司建立了一套药品管理系统，包括追踪每一片药、如果病人死亡后回收所有剩余的药片、服用沙利度胺的病人必须采取避孕措施等。这套系统发挥了作用，沙利度胺每年的销售量超过3亿美元。之后Celgene公司相继开发了来那度胺(lenalidomide)和帕马度胺(pomalidomide)两个副作用更小的类似物(图5)，其中的来那度胺由于对治疗多发性骨髓瘤具有特殊药效，在2017年登上全球抗癌药物销售榜首(图6)！图5 图5   沙利度胺的加强版来那度胺(lenalidomide)和帕马度胺(pomalidomide)的分子结构图6 图6   2017年全球抗癌药销售排行榜 然而，在巴西的老百姓就没有那么幸运了：虽然医药界和美国FDA已明确指出沙利度胺不能再用于治疗孕吐，但依然有孕妇使用沙利度胺的事件在巴西发生[4]。巴西是瘤型麻风反应症最高发的国家，巴西医生从1965年就开始用沙利度胺治疗病人，到1994年共出现61例海豹肢症婴儿，说明在开处方时，一些医生并没有对病人提出警告，另一方面也可能是病人的无知导致他们不能正确遵循医嘱。之后虽然开始严格控制，但海豹肢症婴儿至今时有发生。另据BBC (British Broadcasting Corporation)报道，沙利度胺并没有“只适用于男性”的标识，大多数人在被配发了该药后也没有正确地服用，因此在2012年又有超过1000名的海豹儿出生。严防死守沙利度胺造成的出生缺陷，不能将责任只限于医生，必须像美国那样，有一套高效严格的管理系统。虽然医生及麻风病人们认为，沙利度胺的效益大于风险。但世界卫生组织并不建议使用沙利度胺，更建议使用其他更有效的药物。2 中国药物检验标准存在的隐患 “反应停事件”涉及46个国家和地区，全世界仅有中国大陆等一些当时不发达的国家幸免于难。由于众所周知的原因，当时这种时髦的新药没有引入中国大陆。而在美国则是因为一位FDA的女官员凯尔西(Frances Oldham Kelsey)，坚守本职，不让实验数据不足的沙利度胺进入美国，做了一件特别伟大的事情，成为了美国英雄，1962年8月2日美国总统肯尼迪亲自为她颁发了“总统奖”(图7)，FDA因而声名鹊起。在美国，虽然沙利度胺不能上市，却还是没能完全避免悲剧，因为梅瑞公司打着“妇女的福音”的旗号，以“药品试验”为由，将一批“反应停”药片作为调研性用药派发给1000多位医生，供其开药给患者，包括一些孕妇。即使后来该药被收回，仍然使得美国有17个海豹肢畸形婴儿出生。图7 图7   美国总统肯尼迪为凯尔西颁奖 照片来自网络: http://blog.sciencenet.cn/blog-2966991-1031557.html 进入21世纪，现代科学技术如此发达，历史的悲剧是否还会重演呢？20世纪60年代的中国大陆因为特殊原因而没有成为“反应停”药物的销售区域，从而有幸避开了这一药物悲剧的发生。但是，改革开放之后，大量国外进口药物及专利过期的仿制药在中国大陆生产并上市，虽然国家食品药品监督管理局制定了相关药典，及开展一致性评价来保证与规范药品安全问题，但由于受我国长期落后的药品监督检验技术水平的影响，对手性药物的检测标准还是存在很多安全隐患，如下数据可见一斑。 在中国药典2010年版中，不完全统计包括1018种不同结构的药物，其中，具有手性中心的药物为440种，占全部药物的43.22%；对药物有明确手性构型要求的有319种，占全部药物的31.34%，不明确要求特定构型的对映体的有121种。在日本药典JP15 (Official from April 1，2006生效)中，不完全统计共有896种化合物，其中对手性构型有特定要求的手性药物为434种，占全部药物种类的48.44%，另外还有10种药物分子中有1个或多个手性中心，但在目前版本中对手性构型无明确要求。而在欧洲药典EP7.0 (2010版)中，共有1341种化合物，其中712种为手性化合物，占全部药物的53.09%，全部都有要求特定构型的对映体。当然，在中国药典2015年版中，这种现象大有改进，但尚有许多不尽人意之处，希望在未来药典的修改中能进一步完善。 对上述中国、日本、欧洲的药典研究统计表明：欧洲药典对所有手性药物都须明确左、右手化合物的有效性，才能进入药典；日本次之，有10种手性药物无明确手性要求；中国相对落后，多达121种手性药物无明确手性要求。这里将面临着多大的手性药物毒副作用的风险？ 主要原因是中国药典中有相当一部分是中药，而目前中药的所谓指纹图谱，主要是采用高效液相色谱中的C18柱测定出来的，没有一项是采用手性柱或手性光谱作为标准测定方法或检测标准，这也是中药不易在国际上被接受的重要原因之一。当然，也有一些手性西药在研发阶段就缺乏拆分技术与检测手段，以致进入药典之后对手性杂质的控制标准也就不了了之。而美国FDA对于具有手性结构的药物一定要求说明左、右旋异构体的药效之不同，否则，将不允许上市。此外，在药物生产层面上的手性分离将大大提高生产成本，这些分离技术大部分掌握在西方发达国家的手中。因此，国家医药科技部门和各级科研部门都应该重视手性分离和不对称合成技术的研发。3 识别检验药物手性势在必行 预计到未来几年，手性药物占新合成药物的比例将上升到80%以上。目前正在开发的处于Ⅱ/Ⅲ临床的实验药物中，80%是单一光学活性体。也就是说，未来新药中有80%是手性药物，而这些手性药物中可能只有某个左手或右手化合物具有治疗作用，它们的另一半或有其他治疗作用、或没有治疗作用甚至具有副作用。其中另一半具有严重副作用的药物就是安全隐患的来源。表1中列出目前上市的部分手性药物中不良异构体的黑名单。 表1   列入黑名单的部分手性药物一览表 药物 有效异构体 不良异构体 多巴 (S)-异构体，治疗帕金森症 (R)-异构体，严重副作用 氯胺酮 (S)-异构体，麻醉剂 (R)-异构体，致幻剂 青霉素胺 (S)-异构体，治疗关节炎 (R)-异构体，突变剂 心得安 (S)-异构体，治疗心脏病 (R)-异构体，致性欲下降 巴比妥类化合物 (S)-异构体，镇静药，对中枢神经系统有抑制作用 (R)-异构体，惊厥剂，有中枢神经系统兴奋作用 乙胺丁醇 (S)-异构体，治疗结核病 (R)-异构体，致盲 普萘洛尔 (S)-异构体，治疗心脏病 (R)-异构体，有避孕作用 茚达利酮 (S)-异构体，促进尿酸排泄 (R)-异构体，增加血中尿酸 布洛芬 (S)-异构体，消炎镇痛 (R)-异构体，消炎效果差，增加代谢负担 如今，在生物体中不同的对映体要作为不同的化合物来慎重对待已经成为了学界的普遍共识。例如，左旋甲状腺素钠是甲状腺激素，而右旋甲状腺素钠是降血脂良药。戒毒所普遍使用的美沙酮(methadone)是消旋体，但R-(–)-异构体的镇痛效果较S-(+)-异构体强25–50倍，且后者较前者有更强的免疫抑制作用，二者在药效、体内代谢、毒性等方面存在着显著的差异。丙氧芬有两种对映异构体(图8)，右丙氧芬(dextropropoxyphene)可以镇痛，而左丙氧芬(levopropoxyphene)可以止咳，两者分别药用，它们的商品名也呈“镜像”。图8 图8   一对丙氧芬胺光学对映体 目前，对于手性药物的认识及检测技术已经不是太困难的事，特别是色谱拆分技术可以满足各种条件下左、右手化合物的测定的要求，这种方法不仅能够进行简便快速的定性定量分析，也能进行制备规模乃至工业规模的生产。4 保健品的手性也不容忽视 “反应停事件”的惨痛教训，让人们对手性药物毒副作用高度重视，但是，来自其他领域手性化合物的影响往往被我们忽视。药食同源的藤茶就是其中的一个典型例子。 藤茶，是葡萄科蛇葡萄属的一种野生木质藤本植物，主要活性成分为黄酮类化合物。藤茶主要含有二氢杨梅素(ampelopsin/Dihydromyricetin，DMY)、杨梅素(myricetin)、槲皮素(quercetin)、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(quercetin-5-O-β-D-glucoside)、花旗松素(taxifolin)、洋芹苷(apiin)等黄酮类物质。此类物质具有清除自由基、抗氧化、抗血栓、消炎等多种功效。4.1 藤茶的手性与天然二氢杨梅素的绝对构型确认 手性是自然界的本质属性之一，且表现出高度的专一性。如图9所示，从宏观到微观世界，都存在着手性现象[5]。纵览宏观世界：从天体星云、台风气旋，到植物藤蔓、海洋生物等，都呈现手性特征，例如大多数藤本植物的缠绕方式是右手螺旋的，左旋的藤本植物却相当少见[6]，若强行将藤本植物固有的螺旋缠绕方向改变，它们也会自行恢复到原有的螺旋方向；又如，几乎所有的螺壳都是右手螺旋的，左旋螺壳堪称稀世珍品。细察微观世界：地球上一切生命的基本构成单元(如核酸、氨基酸、蛋白质)都对某一种手性有所偏爱，DNA是右手双螺旋构象，而构成核酸的糖类基元均为D-核糖，组建天然蛋白质的氨基酸几乎都是L型，蛋白质二级结构大部分都是右手螺旋；在粒子物理层面上，吴健雄的实验已经证明中微子是左撇子，近期研究则表明，某些原子核也具有手性[7]。图9 图9   自然手性现象 从基本粒子层面至生命基本构成单元的固有手性，必然导致地球上形形色色天然产物的手性特征，若要深究植物的天然活性组分，其中或多或少都含有手性成分。例如，对于藤茶而言，部分产地藤茶中的二氢杨梅素含量可达20%以上，这在植物界极为罕见[8]。 二氢杨梅素是藤茶活性成分中较为特殊的一种黄酮类手性化合物，化学名为(2R, 3R)-3, 5, 7-三羟基-2-(3, 4, 5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-4-酮[(2R, 3R)-3, 5, 7-trihydroxy-2-(3, 4, 5-trihydro-xyphenyl) chroman-4-one]，结构如图10所示。图10 图10   右旋二氢杨梅素的分子结构(左)及立体结构(右) 根据近现代相关文献记载[9]，藤茶喜温、湿润的环境，分布地区集中于长江流域，多集中或散生于海拔200–1500 m的山地灌丛中、林中、岩石上、沟边，包括武陵山脉的湖北恩施、重庆酉阳、湖南张家界、贵州梵净山，南岭山脉的广西大瑶山、湖南的江华，武夷山脉的福建武夷山、南平、清流、广东梅州，罗霄山脉的湖南衡阳、江西武功山，以及横断山脉的云南西双版纳等。我们不妨称之为野生藤茶生长的“地域扎堆”现象。至于藤茶为何扎堆生长的奥妙，仍有待进一步探究。 自2012年开始我们就对一些市售野生藤茶和二氢杨梅素产品进行了初步研究[5, 10]。例如，将某产地出品藤茶的茶汤直接用于手性HPLC分析，发现只有一个主要组分；然而，另将藤茶提取的某市售二氢杨梅素进行手性HPLC分析时，却得到很不一样的结果：通常显示有两个(一对)组分，或相等或一种对映体过量[10, 11]。因此认为：藤茶是含有天然二氢杨梅素的手性保健品，可以放心服用；但很多生物公司将藤茶主要活性成分提取成二氢杨梅素制剂时，情况却变得相当复杂，说明在天然二氢杨梅素提取过程中可能发生了消旋化。进一步的研究表明，在同一批次市售二氢杨梅素中既有单一对映体也存在外消旋体或部分外消旋体，同一厂家不同批次的产品亦如此。 2015年王文清等[11]在发明专利中，对多种市售二氢杨梅素的光学纯度进行了调研和分析(表2)，发现在不同厂家的7个产品中有5个是外消旋的，而即使在其中两个厂家的非消旋制剂中，产品的光学纯度仍无法达到100%ee，王文清等的研究还表明：在提取过程中，金属离子、温度和pH对天然二氢杨梅素的消旋化均有影响。在研究过程中，我们对市售消旋二氢杨梅素进行了超临界流体色谱(SFC)的制备型手性分离，获取了一对光学纯的对映体[10]。 表2   市售二氢杨梅素产品的光学纯度[11] 样品来源 批号 光学纯度/(% ee) 贵州苗药生物科技有限公司 / 43.3 长沙华康生物科技有限公司 / 43.4 湖北康宝泰精细化工有限公司 MH-DMY201309202 0 张家界至诚生物有限公司 MH-DMY201312202 0 宁波德康生物制品有限公司 / 0 上海晶纯生化科技股份有限公司 36805 0 美国Sigma-Aldrich公司 102M4725V 0 虽然有众多的信息默认天然二氢杨梅素为R, R-绝对构型，但迄今仍未见用提取的天然手性二氢杨梅素直接获取手性单晶结构的报道。2016年方建国等[12]以藤茶中提取的天然二氢杨梅素与茶碱形成共晶，通过解析晶体结构首次确定了R, R-二氢杨梅素的绝对构型。为了进一步佐证并确认通过SFC手性分离所得二氢杨梅素的两种手性组分以及野生藤茶中二氢杨梅素的绝对构型，我们测试了野生藤茶茶汤的电子圆二色(ECD)光谱，同时研究了手性二氢杨梅素的ECD计算光谱[5]，首次采用理论计算方法指认了通过SFC方法拆分所得二氢杨梅素两个组分的绝对构型，并证实野生藤茶中主要活性成分的确为R, R-二氢杨梅素。这是中国科学家携手对藤茶进行手性研究的重要成果！4.2 二氢杨梅素手性异构体的检测标准 天然二氢杨梅素的绝对构型确认及其手性检测的问题具有共性，因为现行的中药的指纹图谱是不考虑手性的，造成的后果有可能是新的“反应停事件”，这并不是危言耸听。因此，进一步明确二氢杨梅素异构体的药理活性或保健功能的差异性，可能对整个藤茶和二氢杨梅素生产行业产生变革性的影响。 尽管迄今尚未见二氢杨梅素对映体的光学活性不同会对人体产生不良副作用的报道，也未见对非天然的S, S-二氢杨梅素做出的生物活性评价报告，但根据国家食品药品监督管理局颁布的《手性药物质量控制研究技术指导原则》以及从用药和服用保健品的安全性来考虑，将藤茶中提取的二氢杨梅素作为注射剂[13]、醒酒口服胶囊或溶液制剂一定要非常小心，因此建议有关部门对市售藤茶和二氢杨梅素的光学纯度进行质量监控和制定评价标准。 2006年12月由国家食品药品监督管理局发布的《手性药物质量控制研究技术指导原则》明确指出：“对于手性药物而言，处方及工艺研究的重点在于保证手性药物构型不变。手性药物构型的稳定情况也是手性药物制剂剂型选择时需要考虑的重要因素，如稳定的pH范围，固态及液态下构型稳定情况，对光、热、空气等因素的稳定情况等。如果研究显示手性药物在溶液状态下构型不够稳定，可发生构型变化，则不宜选择注射剂、口服溶液等液体剂型”。上述《指导原则》还指出：“制订质量标准时要根据对映异构体杂质的生物活性(毒性)、原料药的制备工艺(生产中的过程控制、生产的可行性及批与批之间的正常波动)、制剂工艺(制剂过程中是否发生构型转化)、稳定性考察(贮藏过程中是否发生构型转化)等的研究结果及批次检测结果来确定质量标准中须控制的立体异构体及其限度。须控制的对映异构体杂质应根据上述研究的结果加以确定，限度的确定则应首先考虑杂质的安全性。一般情况下，生物活性较强的对映异构体杂质，须根据研究结果严格控制其限度。” 我们认为，不仅对手性药物(西药和中药)必须严格按照国家法规进行质量监管，手性保健品也应纳入质量监管范围，因此必须制定合理的手性评价标准。 非常可喜的是，有识之士已经开始了行动。由广东省药学会药物手性专业委员会提出，广东研捷医药科技有限公司、华南师范大学、暨南大学、华南农业大学、广东省中医药科学院、南方医科大学等单位共同编写了《二氢杨梅素手性异构体检测液相色谱法》团体标准[14]。广东省药学会团体标准委员会遵循开放、公平、透明、协商一致的原则，于2019年1月10日审查并通过了该团体标准，标准编号为T/GDPA 1-2019。该团体标准于2019年1月23日发布，2019年2月1日实施。5 对高效无毒手性农药的期待 农药的环境污染已然成为了全球性的环境问题。挪威的科学家搜集2007–2011年期间北极地区斯瓦尔巴德群岛峡湾处浮游动物体的手性农药含量年份变化情况[15]，数据显示农药污染已经扩散到地球北极(图11)。而在中国，农药滥用情况愈加严重，危害程度远远高于转基因食品为国人带来的潜在风险。某些农药如“六六六”“滴滴涕”等，虽然国际、国内早已明令禁止，但因其便宜、杀虫效果好，一些农药厂仍在非法生产，导致难降解、致残留等环境和食品安全问题！图11 图11   在斯瓦尔巴特群岛的3个峡湾采集浮游植物的地图 地图来自网络: http://noahhowell.com/2011/04/arctic-circle/ 据法国BFMTV电视台报道[16]，法国东部的德吕伊亚镇在2009年至2014年期间曾诞生7名畸形婴儿，这种异乎寻常的畸形儿出生率引起了当地卫生部门的警觉。德吕伊亚镇位于法国安省，仅有1200名居民。据当地卫生部门统计，7名畸形儿均为不同程度的上肢残缺，这使得当地畸形儿的出生率高达正常值的50倍。报道称，这种畸形病学名为“先天性上肢发育不全”，并非由遗传或药物因素引发。目前的调查尚无法确认德吕伊亚镇畸形儿的病因，只是确认其母亲在怀孕期间并未出现过妊娠或饮食异常。报道还称，这些畸形儿的母亲有一个共同特点：都长期在当地农村环境下生活。因此农田中的杀虫剂和其他化学药剂成了一大疑似病因。当地卫生部门因此向法国公共卫生部申请派遣专业人员进行深入调查。 考虑未来发展，人类在食品上将面临两种选择：一种是发展使用低毒农药或不使用农药的转基因技术，另一种是发展对人类低毒甚至无毒的单一手性农药技术(当然转基因也需要这种技术)。据统计，国际上的市售手性农药约占30 %，主要以外消旋体形式存在(图12)。手性农药的构型不同，其活性和毒性存在着巨大的差别。如某些左旋农药可能是杀人不杀虫(草)，而右旋结构则可能是杀虫(草)不杀人。如何控制并减少这些杀人不杀虫(草)的单一异构体的含量及其残留，就成为一个颇具挑战性的问题，同样也是未来降低农药毒性的重要发展方向。图12 图12   国际上市售手性农药的占比情况 在图13中，拟除虫菊酯化合物就是我们经常使用的蚊香或杀虫剂的活性成分。目前我们国家的杀虫剂中所含拟除虫菊酯一般都超过30%，对其含量要求并无国家标准。而在欧美等国家，拟除虫菊酯含量不允许超过10%！除草剂主要活性成分的(S)-(–)-2, 4-滴丙酸(图14)具有除草作用，且对人体危害较小；而它的对映异构体(R)-(+)-构型则不仅不能除草，反而对人体有较强毒性作用。图13 图13   灭蚊剂中的拟除虫菊酯的分子结构 图14 图14   2, 4-滴丙酸对映异构体的分子结构 多效唑(paclobutrazol)分子中含有两个手性中心(图15)，共有4个光学异构体，其中的(2R, 3R)-异构体具有高杀菌作用和低植物生长控制作用；而(2S, 3S)-异构体则有低杀菌作用和高植物生长控制作用，可用于植物生长调节。图15 图15   多效唑的分子结构 以上实例均表明，在使用农药安全有效方面，深入研究手性异构体的作用，研发并应用单一光学异构体具有非常重要的意义。 然而，迄今这些手性杀虫剂、除草剂和植物生长调节剂的手性异构体大多混在一起使用，可能起着既杀人又杀虫、既除草又杀人的效果，对人类健康及自然环境危害极大。如果在农药生产环节就把那些杀人不杀虫和杀人不除草的异构体除去，将是一件多么美好的事情！ 目前，手性分析分离技术与产品处于领先地位的主要有日本、德国、美国的公司等，这些跨国公司控制、甚至垄断着该行业的市场与技术。在中国政府的关注和大力支持下，国内新崛起的科技创新型企业，正专注于手性色谱填料、手性药物分离工艺的研发及产业化，拥有核心技术和自主知识产权，将立足于与相关领域的优秀同行合作，防范我国在健康及环境方面面临的风险。 参考文献（略）。 参考文献（略）。 欢迎指正错误和交流。 若光医学中心诺光门诊部（长沙），下面图片右上角二维码是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。左下二维码是是未来医生（杏仁医生）咨询，中间二维码是好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05 中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。 腺病毒酒精无法杀灭，次氯酸安全有效。 下图中二维码，可以扫码购买。、 子宫内膜异位症和腺肌症、子宫肌瘤专辑—目录 （1）子宫肌瘤中的氧化应激与抗氧化剂：病理生理学及临床意义 （2）植物化学物质抗氧化活性从自噬和细胞凋亡的视角调节以治疗癌症 （3）膳食植物化学物质的化学多样性及其化学预防机制 （4）天然抗氧化剂减轻重金属诱导的生殖毒性：潜在机制与生物标志物 （5）天然抗氧化化合物，抗氧化剂对女性不孕症的改善作用， （6）内质网应激与氧化应激之间的相互作用：聚焦于蛋白质二硫键异构酶和内质网氧化酶 1 （7）水飞蓟素作为一种天然抗氧化剂：当前证据及展望综述 （8）核桃（Juglans regia L.）鞣花单宁的生物效应及抗氧化活性的机制研究：系统综述 （9）子宫内膜异位症与营养：治疗视角 （10）抗氧化疗法在不孕不育夫妇中的应用：当前状况的全面综述及未来前景的思考 （11）抗氧化剂和天然产物在炎症中的作用 （12）巧克力囊肿（子宫内膜异位囊肿）超声检查：评估、复发，表现与诊断准确性（链接） （13）子宫肌瘤超声检查评估：基准专业要求的图文报告（链接） （14）子宫腺肌病：是一种疾病，或子宫衰老过程导致的症状，还是两者兼而有之？（链接） （15）子宫腺肌症影像诊断：肌层与子宫肿块，子宫形态超声评估（MUSA）（链接） （16）经阴道超声作为深部子宫内膜异位症的一线检查方法：图解说明文（链接） （17）深部子宫内膜异位症的经阴道超声检查：图解说明及（IDEA）小组共识意见宫旁组织的超声评估（链接） （18）超声在子宫内膜异位囊肿与出血性卵巢囊肿鉴别诊断中的作用：纹理分析的角色（链接） （19）子宫内膜异位症的磁共振（MRI）成像与 #Enzian 分类的相关性：适用性及结构化报告（链接） （20）经阴道超声在子宫内膜异位症术前分期和分类中的应用专家意见（链接） （21）浅表子宫内膜异位症的超声诊断标准建议（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（上）（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（下）（链接） （23）交界区增厚：子宫内膜肌层单位紊乱（链接） （24）卵巢子宫内膜异位囊肿对不孕症影响的叙述性综述 （25）青少年严重痛经需要进行无创超声检查以早期发现子宫内膜异位症/子宫腺肌症 （26）修订版 MUSA 共识所定义的子宫腺肌病超声特征的可重复性如何？ （27）子宫腺肌病的分类及其影像学和组织病理学表型与临床结局相关性及子宫腺肌病的诊断分类（MRI和超声）图文（链接） （28）继发性痛经的多模态影像学表现 （29）子宫腺肌病超声分类与评分系统建立及磁共振成像经典图解综述 （30）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育力方面的最新进展 （31）从诊断到生育：优化子宫腺肌病治疗以促进生殖健康 （32）子宫结合带与子宫腺肌病：磁共振成像、经阴道超声与组织学的比较（链接） （33）子宫腺肌病子宫与正常子宫收缩力的定量超声测量：一项多中心前瞻性研究 （34）子宫腺肌病：诊断与分类的最新进展，及基于MRI的影像组学作为子宫腺肌病有前景无创诊断技术（链接） （35）子宫腺肌病患者术前磁共振成像对深部浸润型子宫内膜异位症的评估 （36）子宫肌层与宫颈比值：在地区医疗环境中，一项简单的超声测量能否提高子宫腺肌病的诊断水平？（链接） （37）异常子宫出血：介入放射学管理中鉴别诊断及不常见病例的图示综述 （38）青春期月经失调：诊断与治疗的挑战 （39）子宫内膜异位症的多种面孔（表现形式） （40）异常子宫出血：为人熟知的一面与不为人知的一面 （41）子宫腺肌病和子宫内膜异位症是同一疾病过程的不同表现吗？ （42）子宫内膜异位症中抑制细胞迁移和侵袭的分子机制：药理学研究进展（综述） （43）子宫内膜异位症理论成因的新视角：综述性评论 （44）过氧化物酶体增殖物激活受体在子宫内膜异位症中的作用 （45）子宫腺肌病/子宫内膜异位症的体外受精患者呼吁临床关注 （46）铁死亡在女性不孕症中的研究进展 （47）揭开卵泡液的复杂面纱：对其成分、功能及临床意义的洞悉 （48）NF-κB 作为薄型子宫内膜的炎症生物标志物：在反复种植失败中对活产的预测价值 （49）子宫内膜干细胞：协调子宫内膜动态再生及其在多种子宫内膜疾病中的意义 （50）子宫内膜容受性与妊娠结局 （51）抗氧化剂用于女性不孕症 （52）抗氧化疗法在不孕不育夫妇中的应用：当前状况的全面综述及未来前景的思考 （53）卵巢早衰：氧化应激的作用及抗氧化剂的应用综述 （54）特异性促消退介质：胎盘功能及妊娠并发症的关键调节因子 （55）抗氧化剂和天然产物在炎症中的作用 （56）PI3K/AKT 信号通路与子宫内膜异位症患者的细胞焦亡和炎症相关 （57）子宫腺肌病的当前药物治疗：从实验室到临床 （58）子宫腺肌病的突变谱及染色体异常 （59）不孕女性自然受孕或使用体外受精时子宫内膜异位症进展的风险 （61）地诺孕素治疗子宫腺肌病期间异常子宫出血的风险因素及应对措施：综述 （62）子宫腺肌病异位及在位子宫内膜的激素受体谱：一项系统综述 （63）青少年及年轻女性中痛经和月经过多患者的子宫腺肌病诊断 （64）子宫腺肌病对妊娠的影响 （65）子宫腺肌病相关不孕症的分子机制的当前认识及辅助生殖技术治疗策略 （66）MicroRNAs、子宫内膜容受性及分子通路 （67）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病的潜在关系 （68）子宫腺肌病与不孕症：文献综述 （69）子宫腺肌病与不孕症之间的关联：顶浆膜异位症中轴丝改变的作用 （70）子宫内膜异位症与排卵性月经：超越Sampson原理 （71）子宫内膜异位囊肿中的免疫失调：对炎症的影响 （72）子宫内膜异位囊肿所致卵巢损伤的机制：误区与事实 （73）针对子宫内膜异位症中免疫相关因素的潜在治疗前景（综述） （74）绝经作为脂肪水肿的关键转折点：雌激素受体失衡、细胞内雌激素及脂肪组织功能障碍模型 （75）子宫腺肌病诊断不确定性与症状严重程度的超声特征（链接） （76）不孕女性的交界区(juncional zone，JZ) ：一项三维超声研究（链接） （77）子宫腺肌症和子宫内膜异位症发病机制与病理生理学的归一， Archimetrosis：一种疾病的演变及其现存的表现（链接） （78）子宫因素在复发性流产中的重要性：一项通过三维经阴道超声筛查女性的回顾性队列研究 （79）子宫因素在复发性流产中的影响 （80）子宫内膜蜕膜反应停滞决定了流产的复发风险 （81）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育能力相关研究进展 （82）子宫腺肌病患者子宫蠕动情况：迈向功能评估的一步（链接） （83）子宫腺肌病的内、外在表型：超声特征及其与临床结局的关系 （84）盆腔子宫内膜异位症的磁共振成像（MRI）：对 MR#Enzian 分类的评估及子宫腺肌病亚型的重要性（链接） （85）急性盆腔疼痛：磁共振成像的图解综述 （86）急性产科疾病的影像学表现：图解式综述 （87）妇科急腹症的成因：常见与不常见的影像学表现 （88）愤怒腹膜的多种表现 （89）子宫腺肌病：藏于迷宫之内；腺肌病与宫颈弹性成像特征，及其子宫僵硬：哪个是因？哪个是果？ （90）子宫异常出血及治疗选择，月经大量出血，缺铁与缺铁性贫血亟待解决的问题 （91）育龄妇女和女孩缺铁和缺铁性贫血证据差距及月经，孕期及产后 （92）排卵障碍FIGO新分类综述，PRO 和 CON （93）АРХІМЕТРА：获得的子宫内膜和子宫肌层病理学的可视化方面 （94）超声在子宫内膜异位症精准影像学发展中的作用 （95）典型及非典型子宫腺肌病的影像学表现谱系（链接） （96）子宫腺肌病概览：经阴道超声与磁共振成像表现的综合评述（链接） （97）适应在衰老中的意义-从细胞衰老、表观遗传学时钟和干细胞改变中的见解 （98）子宫腺肌病与异常子宫出血：证据综述 （99）交界带子宫内膜的形态特征及功能：文献综述（链接） （100）美国母胎医学会胎盘植入谱系疾病超声标志物工作组特别报告：关于胎盘植入谱系疾病高危妊娠超声检查标志物定义及检查方法的共识 （101）非妊娠期女性子宫憩室的超声检查：一种改良的Delphi法程序 （102）早期妊娠剖宫产瘢痕妊娠的定义及超声报告系统：改良delphi法 （103）剖宫产瘢痕（缺损，凹陷，壁龛或憩室，峡部膨出）等形成、变化与后果（出血，不孕，妊娠风险）等进展 （104）胎盘植入谱系影像诊断与后果诊断等进展 （105）先天性子宫畸形的生殖影响及管理（2024 年第二版）BJOG - 2025  （106）对子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病机制的组织损伤与修复（TIAR）理论的评估 （107）过渡性病变，进一步理解子宫腺肌病发病机制的又一关键步骤 （108）血小板在子宫腺肌病发病机制及病理生理学中的作用 （109）破解子宫腺肌病之谜：其发病机制与病理生理学的最新进展 （110）异位子宫内膜中纤维化程度增加与前列腺素 E2 信号传导逐渐减弱相一致 （111）子宫腺肌病病灶中纤维化程度如何导致月经过多？ （112）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的靶向、新进化导向的二级预防提案。第一部分：致病方面 （113）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的定向、新进化导向的二级预防提案。第二部分：医疗干预措施 （114）新生儿子宫出血与早发性子宫内膜异位症有关吗？ （115）峡部憩室 - 影像学诊断的准确性和与组织学的临床相关性：一项前瞻性队列研究 （116）峡部憇室妊娠的组织病理学模式 （117）峡部憩室与不孕症 （118）子宫内膜异位症和腺肌症为何多为血泪史，问题解答 （119）子宫内膜异位症相关不孕症的精准治疗与预防分子策略 （120）子宫内膜异位症和子宫腺肌病：共同的病理生理学 （121）从逆流经血到子宫内膜决定论以及子宫内膜异位症“根治”的新世界：是宿命还是虚幻的乌托邦？ （122）破解子宫腺肌病之谜：其发病机制与病理生理学的最新进展 （123）子宫内膜异位症中的癌症驱动突变：纤维化这一主要主题的变奏曲 （124）分子分析表明子宫内膜异位症病灶在解剖学定义的亚型间存在寡克隆性和转移性 （125）患有卵巢子宫内膜异位囊肿和子宫腺肌病的女性肛门生殖器距离较短，但子宫肌瘤患者并非如此 （126）月经期糖酵解减少与月经失血量增加有关 （127）子宫腺肌病病灶中纤维化程度如何导致月经过多？ （128）子宫腺肌病的发病机制：内陷还是化生？ （129）树突状细胞在复发性流产中的作用 （130）促炎和抗炎细胞因子在复发性流产中的免疫调节更新作用 （131）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗措施 （132）反复妊娠丢失的同种免疫病因：细胞机制及治疗手段概述 （133）早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题 （134）妊娠免疫生物学：从基础科学到转化医学 （135）2025 年美国生殖免疫学会（ASRI）复发性流产治疗指南：ASRI 临床生殖免疫学研究会实践建议 本文：（136）美国生殖免疫学会（ASRI）关于复发性流产的指南：基于循证实践与过度医疗化之间的平衡 （137）2023+RCOG指南：复发性流产（No.17） （138）ESHRE指南：复发性妊娠丢失：2022年更新 （139）胎盘滋养层合胞体化通过 mTOR 信号传导增强巨胞饮作用以适应氨基酸供应减少 （140）（140）对2022年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）新子宫内膜异位症指南的评论 （141）ESHRE循证指南：不明原因不孕 （142）孕龄小胎儿和生长受限胎儿的研究与护理（Green-top指南第31号） （143）ESHG–ESHRE关于医学辅助生殖中扩展携带筛查现行做法的调查 （143）人脐带血小板富血浆治疗子宫内膜病变：方法学、成分及临床前模型 ~~，等。