GFH276

参加新药临床您必须知道的几件事 一场价值超过300亿美元的潜在收购案，将全球生物医药界的目光再次聚焦于KRAS这一“不可成药”靶点。 当默沙东向Revolution Medicines抛出橄榄枝，安斯泰来的PROTAC降解剂setidegrasib在一线胰腺癌中展现出58%的客观缓解率，KRAS靶向治疗的竞争已进入白热化阶段。 在全球肿瘤药物研发史上，KRAS基因突变被誉为“最难攻克的靶点”之一。 超过30%的人类肿瘤中存在KRAS突变，尤其在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中更为常见。 多年来，针对这一靶点的药物研发屡屡受挫，直到2021年安进公司的Lumakras成为首个获批的KRAS G12C抑制剂，才打破了“不可成药”的魔咒。 如今，随着蛋白降解技术(PROTAC)的崛起和多种新型抑制剂的涌现，KRAS靶向治疗正在迎来前所未有的创新浪潮。 01 PROTAC的逆袭 setidegrasib的研发之路并非一帆风顺。 2024年ESMO大会上公布的早期数据显示，这款全球首个进入临床阶段的KRAS G12D PROTAC降解剂在复发性实体瘤患者中的客观缓解率仅为8%。 这一数据与当时恒瑞医药的KRAS G12D抑制剂HRS-4642公布的6%缓解率相近，一度引发了市场对PROTAC技术优势的质疑。 安斯泰来并没有放弃。研究人员从细节数据中发现了两大关键信息： setidegrasib的最大耐受剂量尚未达到，意味着还有提升疗效的空间；与同靶点小分子抑制剂相比，这款PROTAC药物展现出了更优的安全性特征。 转折点在2026年ASCO GI会议上到来。 安斯泰来公布了setidegrasib联合mFOLFIRINOX化疗方案一线治疗KRAS G12D突变型胰腺导管腺癌的首批数据。 在12例可评估患者中，7例出现响应，客观缓解率达到58%。 这一数据与Revolution Medicines的泛RAS抑制剂daraxonrasib联合化疗方案48%的缓解率旗鼓相当。 但联合疗法的毒性问题不容忽视。setidegrasib 600mg联合化疗治疗组中，3级或以上不良事件发生率高达59%。 这一数字与daraxonrasib联合治疗组的58%相近。尽管两家公司均表示，毒性很大程度上来源于化疗本身，但如何管理联合用药的叠加毒性，已成为后续研究必须跨越的门槛。 安斯泰来已经制定了一系列后续计划：除了持续推进胰腺癌和非小细胞肺癌的研究外，公司还计划开展针对结直肠癌的临床试验。 与此同时，他们留有一个技术备份，另一款采用了不同E3连接酶配体的G12D降解剂ASP4396正处于早期临床开发阶段。 02 技术路线之争 KRAS本质上是一种GTP酶，正常情况下可以在结合GTP的激活状态（ON）和结合GDP的失活状态（OFF）之间切换。 突变导致其持续处于ON状态，驱动细胞异常增殖和肿瘤发生。传统RAS抑制剂主要针对OFF状态，容易导致耐药。 Revolution Medicines的竞争优势在于其创新的Tri-Complex抑制剂技术，能精准靶向RAS蛋白的活性状态（ON状态）。 该公司围绕RAS突变肿瘤搭建了丰富管线：处在III期临床的多选择性RAS(ON)抑制剂daraxonrasib、G12D选择性抑制剂zoldonrasib和G12C选择性抑制剂elironrasib，以及临床前资产RMC-5127（G12V选择性）。 行业分析表明，KRAS靶点研发已从G12C的“红海竞争”转向G12D和泛RAS的差异化突围。几大常见癌症中G12C突变占比有限，且现有已上市的几款G12C抑制剂临床疗效仍有提升空间，耐药性问题也较为突出。 然而，G12D作为最常见的KRAS突变亚型，其开发面临特殊挑战：该突变位点的结构特性导致小分子难以精准结合。 而泛RAS抑制剂则需要在保证广谱活性的同时，避免因抑制正常KRAS而引发严重毒副作用。这两种方向的开发难度均远超G12C。 03 中国药企精准布局 在国际巨头激烈角逐的同时，中国生物医药企业凭借快速的跟进和差异化创新，在KRAS靶点上形成了清晰的布局。 在技术平台授权与合作方面，加科思的泛KRAS抑制剂JAB-23E73取得了显著进展。2025年12月，该公司与阿斯利康达成独家许可协议，首付款达1亿美元，潜在交易总额超过20亿美元，该药物正在中美同步开展I期临床试验。 在KRAS G12C抑制剂这一率先突破的领域，中国企业进展迅速。勤浩医药的核心管线GH35作为KRAS G12C抑制剂，已推进至II期临床试验阶段。 在更具挑战性的泛RAS抑制剂领域，多家中国公司已进入临床验证阶段。劲方医药的GFH276作为一款靶向RAS突变的分子胶降解剂，其治疗晚期实体瘤的I/II期临床试验已完成首例患者入组。 百济神州的BGB-53038也已进入临床阶段，一项评价其安全性和初步疗效的1a/1b期研究正在进行中。 此外，中国药企也在积极探索联合治疗策略以克服耐药。再鼎医药通过合作引进了KRAS G12C抑制剂adagrasib（MRTX849），并正在探索其与西妥昔单抗等药物的联合治疗方案，相关临床数据已在学术会议上公布。 扫码了解更多详情 往期推荐 药研快讯 关于我们 FutureMeds Finder 以科技助力每一位患者，在关键时刻，为您点亮前行的方向。如果您正在寻找新的治疗希望，却苦于信息不全、选择困难或流程陌生，可以扫描下方二维码，即刻与我们联系。

近日，默沙东拟以280亿至320亿美元竞购Revolution Medicines的消息震动全球生物科技领域，若交易落地，将成为生物科技史上第二大并购案，仅次于辉瑞430亿美元收购Seagen的交易。这起天价竞购的背后，并非偶然的资本狂欢，而是全球药企对泛RAS突变癌症治疗赛道的激烈角逐，其中胰腺癌这一“癌中之王”的治疗突破需求更是核心驱动力。 Revolution Medicines成立于2014年，总部位于美国加州雷德伍德城。公司使命很明确：通过发现、开发和交付创新靶向药物，彻底改变全球RAS-addicted癌症患者的治疗方式。什么是RAS-addicted癌症？简单说，RAS基因突变是癌症中最常见的驱动因素，影响约30%的实体瘤，包括胰腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）等高发类型。这些癌症就像“瘾君子”，对RAS信号依赖上瘾，导致肿瘤疯狂生长和耐药。 公司目前无商业化产品，但管线强劲：领导者是Daraxonrasib（多选择性RAS(ON)抑制剂），已获FDA突破性疗法认定和孤儿药资格；其次是Elironrasib（G12C选择性）和Zoldonrasib（G12D选择性），均进入临床阶段。还有RMC-5127（G12V选择性）等临床前资产。公司战略清晰：从晚期疾病商业化起步，向早期疗法推进，并探索组合疗法。 对默沙东而言，此次押注并非临时起意。其明星药Keytruda（K药）虽稳坐全球“药王”宝座，2024年销售额达294.82亿美元、增速18%，但核心专利将在2028年到期，专利悬崖压力日益凸显。为捍卫肿瘤帝国地位，默沙东近年来通过大规模BD合作与激进研发投入双管齐下，而RMC的泛RAS抑制技术恰好能填补其后期管线空白，更可与Keytruda构建协同联合疗法，成为接力K药的关键增长引擎。值得注意的是，目前交易尚未最终敲定，预计至少还需数周时间推进，且其他大型制药集团也在关注RMC，不排除出现其他竞购者的可能，这场天价并购案仍存在变数。为何估值“高到离谱”？稀缺性、数据与战略的三重驱动靶点稀缺性：从“不可成药”到千亿赛道的突破 RAS突变在肺癌、胰腺癌、结直肠癌等高发癌症中广泛存在，其中胰腺癌的依赖度超90%，但因靶点结构特殊、缺乏明确结合口袋，过去50年被视作癌症治疗的“珠穆朗玛峰”。此前全球KRAS赛道已陷入G12C突变的“红海”内卷，5款获批药物均靶向该单一突变，且商业表现不及预期，安进Sotorasib年销售额徘徊在3亿美元左右，BMS Adagrasib 2024年收入仅1.26亿美元，诺华等企业甚至因竞争激烈放弃相关III期项目。而RMC的Daraxonrasib实现了范式突破，作为RAS(ON)多靶点抑制剂，可覆盖G12X、G13X、Q61X等多种突变类型，打破了单一突变靶向的局限，有望开启泛RAS治疗的千亿赛道，据预测，其RAS抑制剂产品组合2035年全球风险调整后销售额有望超100亿美元。临床数据亮眼：癌王治疗的突破性潜力 Daraxonrasib的早期临床数据已充分验证其价值，这也是默沙东愿意支付高溢价的核心依据。在2025年胃肠道肿瘤学会议公布的1/1b期数据显示，针对二线转移性胰腺导管腺癌患者，300毫克剂量组中KRAS G12X突变患者的客观缓解率（ORR）达36%，疾病控制率91%；全RAS突变患者群体ORR为27%，疾病控制率更是高达95%，中位无进展生存期（PFS）达8.8个月，远超传统化疗方案，也显著优于现有靶向疗法。基于这些积极数据，FDA已在2025年7月授予其突破性疗法认定，2025年10月又授予胰腺癌孤儿药资格，目前全球性III期临床试验RASolute 302正在推进中，旨在对比其与标准化疗在转移性胰腺导管腺癌二线治疗中的疗效，预计2027年12月完成。此外，RMC还计划启动两项新的III期临床试验，探索其在胰腺癌一线治疗和术后辅助治疗中的潜力，全面覆盖胰腺癌治疗的关键场景。战略刚需：默沙东的专利悬崖“突围战” 面对Keytruda 2028年的专利到期压力，默沙东正通过管线扩充与迭代构建防御体系，而RMC的泛RAS技术是其突围的关键抓手。当前默沙东虽有KRAS G12C抑制剂MK-1084等早期管线，但缺乏后期成熟资产，Daraxonrasib若能按计划2026年完成1/1b期试验、后续顺利获批，将帮助默沙东在泛RAS领域抢占先发优势。更重要的是，Daraxonrasib与Keytruda的联合治疗潜力巨大——默沙东正构建以Keytruda为中心的联合治疗网络，ADC、靶向药物等均为潜在搭档，而泛RAS抑制与免疫治疗的协同机制，有望进一步提升多种实体瘤的疗效，巩固其在肿瘤领域的领导地位。这笔投资本质是“战略保险”，不仅能填补K药专利到期后的收入缺口，更能让默沙东在精准靶向治疗的新战场上抢占制高点。Revolution Medicines：不止于单一药物，更是平台化生态布局 公司的价值远超一款潜在重磅药物，其平台化能力与清晰的商业化路径同样是核心竞争力： 1.  技术平台护城河深厚：核心的RAS(ON)抑制平台具备广泛拓展性，可延伸至20+癌症相关靶点（如EGFR、BTK），目前已授权诺华开发血液瘤相关药物，通过对外授权既降低了研发风险，也验证了平台的行业认可度。除了Daraxonrasib，其另一款产品Zoldonrasib（RMC-9805）在KRAS G12D突变经治NSCLC患者中也展现出优异潜力，18例可评估患者ORR达61%、DCR 89%，近期更获FDA突破性疗法认定，形成了多产品协同的管线布局。 2.  团队与监管进展优势：RMC现任CEO为Mark A. Goldsmith博士，拥有丰富的生物医药行业管理与研发经验，对管线推进方向有着精准把控。公司核心产品的监管进展顺利，Daraxonrasib已获得FDA突破性疗法认定与孤儿药资格，快速通道审查资格的加持也将加速其上市进程，相比同类泛RAS抑制剂仍具备先发优势——目前全球泛RAS赛道虽有劲方医药GFH276等竞品进入临床，但均处于早期阶段。 3.  商业化路径清晰可预期：早在2021年，RMC就与默沙东达成早期合作，双方聚焦RAS(ON)平台的联合开发，借助默沙东成熟的全球商业化渠道，Daraxonrasib未来获批后可快速实现市场铺货，大幅降低商业化风险。此外，已有国内患者通过医疗服务机构前往美国参与其临床试验，提前积累了临床使用数据与市场认知，为后续全球推广奠定基础。 默沙东的竞购，更重塑了生物科技领域的并购估值逻辑：对于未商业化的创新企业，核心价值不再取决于当前收入，而是其在“不可成药”领域的技术壁垒、临床数据确定性与战略协同性。当RAS从“癌症死胡同”变成“黄金赛道”，当胰腺癌这一“癌中之王”迎来精准治疗的希望。