Genfleet Therapeutics (Shanghai), Inc.

人类疾病相关的蛋白靶点中约 85% 的靶点因缺乏明确的结合口袋或特定配体，难以用传统方法成药；然而，随着科学进步和技术创新，不少难成药靶点已被突破，比如 Tau、Bcl2、KRAS 等，其中又数 KRAS 最为火热。 那么 KRAS 的成药到底哪些难点？目前的研究取得怎样的突破？未来潜在的研究方向又有哪些？ KRAS 靶向治疗： 从「不可成药」到临床突破 长久以来，KRAS 蛋白因缺乏有效的药物结合位点而被视为「不可成药」靶点。随着对 KRAS 蛋白结构的深入研究，研究者发现 KRAS G12C 突变体存在一个可被靶向的「隐蔽口袋」。基于此，KRAS G12C 抑制剂应运而生，并取得了突破性进展。 截图来源：Insight 线上讲堂 全球最早获批上市的 KRAS G12C 抑制剂分别是安进的索托拉西布（Sotorasib）和 BMS 的阿达格拉西布（Adagrasib），两者均被指南推荐作为 IV 期 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的后线治疗方案，但是目前两款药都尚未在国内获批。 截图来源：Insight 数据库 而国内企业反应迅速，已率先将国产 KRAS G12C 抑制剂推进到商业化阶段；刚获批的氟泽雷塞是全球第三款获批上市的 KRAS G12C 抑制剂，也是该靶点药物在国内首个获批产品。2021 年 9 月，信达生物以总额 3.12 亿美元从劲方医药引进，获得了该药在中国地区的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。 除此之外，还有两款国产药物也已经申报上市，其中益方生物的格舒瑞昔预计近期即将获批： 截图来源：Insight 数据库 获得性耐药机制的探索 上述五款药物都是通过作用于 KRASG12C 突变蛋白的 switch II 口袋结合进而抑制 KRAS 的激活，但是这一机制只能针对特定突变类型；通过给每个 KRAS 突变蛋白开发选择性的抑制剂来实现广泛的疗效可能是不切实际的，因此研发针对 pan-KRAS/RAS 抑制剂具有重要价值。 截图来源：Insight 数据库 其中，Revolution Medicines 以其独特的三元复合物抑制剂平台获得业内瞩目。该平台设计的分子可以与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白 A 结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性 GTP 结合的 RAS 来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制 RAS 信号传导，达到抑制肿瘤的目的。 截图来源：企业官网 该公司临床开发阶段管线如下： 截图来源：Insight 数据库 其中，RMC-6236 进展最快，已于今年 10 月注册了针对胰腺癌的 III 期临床试验。RMC-6236 能通过抑制 RAS（ON）状态下的信号传导，此外它还能够同时抑制不同的 RAS 突变类型，包括 RAS G12X、G13X 和 Q61X 突变。 今年 7 月，Revolution Medicines 公布了 RMC-6236 的 1b 期临床积极结果，RMC-6236 单药二线治疗 KRAS G12X 突变 PDAC（胰腺导管腺癌）患者，可使患者的中位无进展生存期（PFS）达 8.1 个月，疾病控制率（DCR）达近 90%。 截图来源：企业官网 针对 KRAS 靶向疗法，国内临床在研管线几乎「清一色」扎堆 KRAS G12C/G12D，泛 RAS 抑制剂的前景广阔，国内 Biotech 们虽然没有跟上，但仍有机会。 除 RMC-6236 外，当今全球在研泛 RAS 抑制剂状况如何？潜力项目如何筛选？ 手把手教你挖掘 RAS 靶点潜力项目 Insight 数据库全新推出的全球新药「热门标签」筛选功能，助您洞悉赛道竞争格局，寻找潜力项目，优化研究策略。 我们对 RAS 相关药物做了更多细分分类，助您了解不同项目之间作用模式的异同点。更多潜力项目等你来探索~ 截图来源：Insight 数据库 除此之外，Insight 数据库还支持从信号通路维度筛选相关管线，寻找上下游靶点抑制剂开发策略。 比如，RAS 信号通路有许多上游和下游介质，有望与 RAS 抑制剂联合以提高抗肿瘤反应并减少内在和获得性耐药，是很有吸引力的靶标。通过筛选「热门标签 = RAS-RAF 信号通路」，可以轻松获取全球管线靶点分布情况，了解其他潜力靶点，探索新的治疗方案。 截图来源：Insight 数据库 难成药靶点还有哪些值得探索的潜力靶点？有哪些企业玩家？还有哪些新的技术和研究方向可以考虑？ 通过筛选「热门标签 = 难成药靶点」，你可以获得所有布局在这类靶点领域的全球管线： 截图来源：Insight 数据库 切换至「可视化」查看，不难发现，除了化药以外，PROTAC 技术由于不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，也无需与目标蛋白长时间和高强度的结合，可以靶向那些传统难以成药的蛋白靶点，是目前发展较快的应对策略。 截图来源：Insight 数据库 除此之外，多样化的技术也正在解决更多靶点的成药性…… 全球新药「热门标签」筛选功能拥有： 1、多样的热门标签 共收录超过 60 个热门标签，支持靶点领域、信号通路、药物作用模式三个关键维度，让您能够精确筛选并锁定细分赛道的新药管线。 2、丰富的可视化能力 一键洞察竞争格局，提供多种维度的数据动态分析工具，助力企业筛选潜力项目，优化研究策略。 3、数据动态更新 覆盖 3w+数据源，通过机器智能和人工审核全面捕捉项目最新动态和进度，保证数据及时更新，助您追踪赛道进展快人一步！ 更多研发策略，等你来探索！

融中财经：伴随这两年市场变化，贵司的技术和产品服务经历哪几次迭代？公司战略有哪些调整？ 劲方医药：劲方成立于2017年，恰逢新药赛道在一级市场蓬勃成长。相对于很多同期成立的企业，我们没有选择模仿/跟随创新（me-too）或产品引进（VIC/license-in）的模式；没有去塑造一个单纯的平台类企业，如抗体、疫苗、小核酸等工程类平台；而是选择了更接近前沿跨国药企的创新模式，开发靶点新颖、全球尚无临床验证的创新疗法。“全球新”的立项理念和管线驱动的开发模式，也源自创始团队对创新药本质的认知、打造自主研发体系的专业能力、以及核心管理层长期的合作经验。 成立七年来，市场从大干快上到寒意阵阵，劲方仍然经历了从早研布局到全球临床、从早期工艺到商业化生产、从立足于自主研发到多元国际化并行的成长。这些年来，我们最大的收获和不变的理念，就是坚持“全球新”战略、坚持自主研发和全球视野。但创新不是一成不变，也非随波逐流，劲方的“全球新”理念以早研创新为起点，主攻全球尚无临床验证的靶点与适应症、力争新药上市速度在国内外均进入第一梯队；然后拓展至临床开发的原创设计包括一线国际方案，还有模式创新的多元化商业合作网络、以全球IP提前布局全球市场。 从2021年起，劲方以聚焦自主研发为起点、达成了多个重磅合作：公司与包括信达生物、德国默克、百济神州等知名企业达成多个大额授权交易或临床合作等协议，实现自我造血，并凝聚合作双方的优势、加速推动劲方管线的优秀产品上市。此外，我们也针对各个疾病的治疗格局和标准疗法，设计具有差异化的临床项目，比如劲方与默克合作的一线非小细胞肺癌联合疗法、与百济神州合作的弥漫性大B细胞淋巴瘤联合疗法。 融中财经：发展过程中，有哪些比较关键的事件？ 劲方医药：成立七年来，公司在8月迎来管线中首个上市的一类新药—— 氟泽雷塞（单药治疗非小细胞肺癌），这是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂。该产品的立项、一体化研发到商业合作，全程践行了“全球新”的理念；此外，公司在氟泽雷塞单药疗法之外，开拓了全球首个KRAS G12C抑制剂、EGFR单抗的一线非小细胞肺癌联合疗法研究（欧洲多中心），以及全球首个获批（美国FDA）进入III期临床的G12C抑制剂单药结直肠癌研究。 劲方的商业合作与造血之路，也正是始于氟泽雷塞的国内授权合作。2021年劲方与信达生物达成当时国内总额最高（超过3亿美元）的临床申报阶段产品授权交易，劲方小分子研发生产优势与信达临床、商业化体系的优势互补，实现了快速的临床推进和新药上市。之后劲方持续达成了多个出海授权项目，交易的产品开发阶段从临床拓展至临床前，以多元交易提升企业造血实力。 融中财经：商业化过程中，我们克服了哪些行业共性难题，如产品成本控制、技术创新等？目前公司业务营收情况如何？ 劲方医药：劲方管线立项的原则是主攻全球尚无临床验证的靶点与相关适应症。针对前沿靶点的机制研究和新药开发，必然会带来许多从零到一的挑战，既有单个流程的路障、更有上下游接力的考验。比如，我们在氟泽雷塞及其他新品研发过程中，完成了很多实验方法学的摸索构建、持续的原料药合成工艺优化、并坚持原创的临床方案设计，从而突破了新药开发中的难点，我们的一体化早研、临床、生产体系也在一次次突破中璞玉初成。 除了产品的创新度与质量，持续地降本增效也是科技企业的使命。新药开发的周期长、成本高，只有适配市场的定价体系，才能提升产品在商业化阶段的可及性和可支付性。仍以氟泽雷塞为例，它的分子结构复杂、合成路线较长，但随着劲方的生产体系不断完善以及工艺路线的持续迭代，氟泽雷塞的原料药合成成本已下降数十倍，为商业化生产奠定基础。 劲方从2021年起开始了多样化的商业合作努力。目前公司已和国内外上市企业达成多个授权合作，获得可观的首付款、并随产品进展不断收获里程碑收入及服务收入，同时随着产品获批上市，我们也将获得销售梯度特许权使用费。但劲方设计商业合作项目的初衷，仍是管线驱动、针对产品特点寻找合适的伙伴，挖掘对方的潜在优势并通过合作转化为长期价值、实现共赢。 融中财经：目前贵司所处行业赛道具备哪些特点？市场竞争格局如何？创业公司是否还有机会？ 劲方医药：新药开发应对的是人类巨大的未满足临床需求，始终是社会刚需的朝阳产业。随着多国老龄人口增加、诊断方式进步，重大疾病、慢性病甚至罕见病的治疗需求会持续增加。同时，国内审评制度从2015年之后不断进化，本土新药人才体系和产业链也逐步成型，我们在过去十年内看到了本土新药管线和上市产品持续放量，过去两年来多种类型的新药出海也逐渐蓄势。 但在产业狂飙过后的盘整期，我们也面临宏观经济、资本市场及产业周期合围的挑战。市场竞争呈现双重倾向：一方面良性竞争通过扫荡低门槛同质内卷，推动可持续的生态布局；另一方面，低水平重复建设、投机搅局式的恶性竞争，则不利于科技发展和患者的临床获益。我们相信以长期主义的角度审视行业，市场必然具备自我净化的能力；而劲方的“全球新”理念恰恰是穿越淘汰赛与决赛的必选项，只有差异化的产品和扎实的自主研发体系，才能为市场、病患、投资人带来具有长期开发价值的创新疗法。 融中财经：中国高科技企业和投资人都在热衷找到解决卡脖子的技术创新，如何守住护城河，同时保持创新性，在市场上进一步开疆拓土？现阶段对技术、市场等方面投入情况？关于未来2～3年或者下一个十年，公司在技术、市场、团队等方面有哪些重点规划？要实现哪些目标和突破？ 劲方医药：目前国内新药的人才体系和产业链已初具规模，不少大分子产品的工程平台，以及各类CRO和CDMO服务平台也不断完善；此外，生命科学的基础研究和临床交流尚不存在技术封锁，因此目前新药技术领域不存在芯片等制造业的典型“卡脖子”现象。但另一方面，企业仍需要建立原始创新和开发效率的“护城河”，且针对市场变化不断开辟新品也是创新的题中之义。 作为管线驱动的公司，劲方始终瞄准前沿靶点并兼顾产品的成药性、市场前景，同时立足于头部产品的开发经验与优势打造深耕赛道。基于首个成功研发的KRAS靶向疗法氟泽雷塞，劲方已深度拓展RAS靶向药的开发矩阵，并与同样深耕此领域的美国上市企业Verastem在2023年达成总额超过6亿美元的授权合作，其中包括劲方原创的一款产品KRAS G12D抑制剂GFH375已经在中国进入I/II期临床试验，而G12D正是占比最大的KRAS突变型；此外，公司开发的、基于“分子胶”机制的泛RAS抑制剂系列分子也已进入临床申报阶段。 未来几年内，劲方更多管线有望进入后期临床开发、并获得临床验证。劲方于2022年与美国上市企业SELLAS达成海外授权合作，GFH009（CDK9抑制剂）目前在中美两地进入多个II期研究，并获得包括快速通道、孤儿药、儿童罕见病疗法等在内的FDA、EMA资格认定。在抗肿瘤疗法之外，劲方首个免疫类疾病治疗产品GFH312，是国内企业开发的首个临床获批的RIPK1抑制剂。此外，劲方自成立起就开始布局大、小分子产品，管线包含公司首个临床获批的单抗产品GFS101A、已进入临床申报阶段的双抗产品GFS202A，而机制新颖、具有全新IP的抗体偶联药物平台FAScon也初具规模。 融中财经：从首次融资到现在，我们接洽资本的考量是什么？对资方的选择有了哪些变化？新一轮融资进展如何？新资金将用于哪些方面？下一阶段的融资计划如何？ 劲方医药：从天使轮至C+轮，优秀投资机构的多轮资本加持，显示了一级市场对公司差异化、可持续创新的长期认可。不同阶段加入的投资人、同行者，都是我们志同道合的支持者；大家的共同理念都是打造以创新为引领、满足市场需求的创新药公司。 公司最新完成的是C+轮融资，新股东包括亚投、华金、泰珑、万汇等优秀产业资本；老股东谢诺资本也在近期加持，显示了对公司发展的信心；最新的融资将用于推进公司核心产品及中后期临床项目开发，同时挖掘更多创新靶点、开拓更多国际化商务合作空间。 经历多年的创业成长，劲方也通过不同类型的投资机构学习了丰富、多元的资本市场经验。我们很清楚一、二级市场的不同诉求，也期待在合适的时机登陆二级市场，在持续发展过程中回馈股东。 融中财经：作为融中Power50优秀的标杆企业代表，如何在科技创新、产业发展战略下发挥“强链、补链”作用，在技术和产品服务方面为社会提供更多社会价值？ 劲方医药：在当前的市场环境中，biotech板块所需的“强链、补链”，并非简单加固基础产业链的瓶颈，而是与优势互补的合作伙伴加速推进产品上市，并与产业界、基础研究和临床医学专家打造契合自身的产、学、研生态圈。氟泽雷塞的研发与上市，正是劲方通过这种“强链、补链”模式推出的产品：我们的原创小分子研发生产能力、原创及一线国际临床设计，与信达在国内的高效临床、商业化体系优势互补，同时我们在国内外都与权威肺癌专家达成研究合作、并充分利用生产服务平台（CDMO）的规模优势；药物上市的同时，我们也提升了自身的可持续研发能力与价值创造空间。 企业的社会价值正是将商业回报与社会责任结合。目前氟泽雷塞上市之后的首批药品已发往全国多地药店，并在一家北京医院开出中国院内首方，在中国市场已惠及来自不同地域和国籍的患者；此外，劲方多个不同临床阶段的产品在国内外试验中达到了相应的预设目标，受试者实现了不同程度的客观缓解、疾病控制甚至完全缓解；作为硬科技领域的新药板块，最大的社会责任莫过于面向高度未满足的临床需求，以终为始、治病救人。 早在成立初期，劲方即获得上海商委颁发“跨国企业研发总部”证书，显示了官方机构认可劲方与跨国企业一致的创新理念；至今，公司还获得了国家级专精特新“小巨人”和高新技术企业等资质认定，以及全国工商联、上海经信委等发布的荣誉奖项；公司多项前沿研究成果也登陆了国际权威学术会议，包括ASCO、AACR、ESMO等年会的口头报告及突破性研究摘要。新药航海需要不断绘制新地图、寻找新大陆，期待劲方能够在未来的星辰大海中乘风破浪，以更多差异化疗法造福市场与病患。 关于劲方医药 劲方医药是一家全球布局的临床阶段创新药物开发企业。公司聚焦肿瘤、免疫类疾病领域高度未满足的临床需求，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，构建并发挥自主化、一体化研发体系优势，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症，并拥有全球自主知识产权。 自2017年成立以来，劲方医药已建立包含十余个自主研发的“全球新”大、小分子项目，多个产品在中国（含台湾地区）、欧洲、美国、澳大利亚进入全球多中心临床试验，包括多项后期或关键性临床研究。达伯特®（氟泽雷塞）为劲方管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，曾获得国家药品监督管理局优先审评及两项突破性疗法资格认定；氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线联合疗法也在欧洲进入II期研究，为全球首个KRAS、EGFR抑制剂一线非小细胞肺癌联用治疗方案。 目前，公司已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，并积极拓展其他“全球新”靶向药及新类型疗法管线开发。同时，公司近年来不断深化商业合作网络，已与多个境内外上市公司达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。预计未来三到五年，更多自主与合作开发项目进入后期临床研究的同时，公司也将迈入产业化和商业化阶段。  联系我们 电话：021-68821388 邮箱：pr@genfleet.com; bd@genfleet.com 官网：www.genfleet.com        地址：上海市浦东新区张江路1206号A座 邮编：201203

近期，一款国产1类创新药氟泽雷塞创造了中国新药的“历史纪录”，打破了一款药物从研发到上市需要耗费十年时间和十亿美元投资的“十年十亿定律”：从获得临床试验批准到新药上市仅用3年时间，专利保护期超过16年；从产品获批到首批发货，仅用一周时间；该款新药的研发公司更是一家成立仅7年的“biotech”。 根据《国家癌症中心杂志》发布数据，肺癌每年新发病例超过100万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的病理类型。KRAS突变是NSCLC中常见的驱动基因突变，其中G12C突变率最高。中国KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者通常无法从国内已上市的多种靶向药物中获益，该人群经过一线标准治疗进展后，可选择的二线治疗方案有限且有效率低、预后差，达伯特®（氟泽雷塞片）的获批将改变KRAS G12C患者生存现状，填补了40年国内KRAS G12C突变靶向治疗的空白。 目前全球范围内仅有的两款KRAS抑制剂获批上市，二者均为二线用药。相比这两款产品，II期注册性研究显示氟泽雷塞片在关键疗效/安全性耐受性数据上优于两个国外已上市产品，且在加速冲刺一线用药及海外市场：单药治疗突变型难治、转移性结直肠癌患者的三期试验在美国已获批；联合西妥昔单抗治疗一线NSCLC在欧洲的二期临床数据已在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）以late-breaking abstract方式公布、并入选口头报告，安全性和疗效都大大好于单药。 根据Ⅱ期临床研究（NCT05005234）结果，氟泽雷塞单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，疾病控制率（DCR）高达90.5%（83.7~95.2），客观缓解率（ORR）达到49.1%（39.7-58.6）。 氟泽雷塞联合西妥昔单抗的II期KROCUS临床研究（NCT05756153）显示，DCR和ORR都大幅提高，其中，疾病控制率（DCR）高达100%，客观缓解率（ORR）也达到81.8%。此外，有1例患者获得了完全缓解（CR），另有70%的脑转移患者也达到了客观缓解。 盖德视界将达伯特®（氟泽雷塞片）的研发上市时间线梳理如下： 2017年，海归科学家吕强博士联合兰炯博士创办劲方医药，立志做“全球新”靶点药物研发。此前，吕强就任于药明康德、扬子江、誉衡和基石等不同规模与属性的生物制药企业。 2018年，劲方医药小分子新药GFH925立项，该药靶向肺癌等多种实体瘤患者体内常见的KRAS G12C基因突变，符合劲方“全球新”研发理念，即在市场上存在对标靶点、但尚未获得临床机制验证，其安全性和有效性还需要验证，整体进展在国内领先、国际上进入前列。 2021年5月，GFH925 IND申请被国家药监局受理，同年7月获批。劲方拿到IND批件后，2021年9月和已有PD-1产品上市、且一年销量数十亿人民币、已开始进入Biopharma阶段的信达生物达成授权合作，后者拥有该产品的大中华区权益，成为当时本土企业就IND阶段交易产品达成的总额最高交易项目。 信达加入，负责在中国的临床开发和商业化，凭借其在抗肿瘤临床研究与商业化层面的专业和高效，加速了氟泽雷塞的上市进程。而劲方医药依然掌握了对外授权产品的化合物结构、制剂工艺等核心专利，并拥有全球自主知识产权。 2023年11月，“氟泽雷塞（GFH925/IBI351）上市申请（NDA）获受理；2024年8月21日获批上市，代表着这款产品从临床受理到上市获批，用时仅为1180天左右（约3.2年），远低于新药平均临床试验周期的6-7年。 在这个案例中，我们还看到了产业链三方“完美分工合作”所带来的“速度奇迹”。 劲方医药，代表的是规模小、但具有高质量创新力的biotech，也是创新药研发的源头。信达生物，和百济神州一样，是成功步入Biopharma阶段的中国创新药企，有新药全生命周期的操盘经验和成功案例。康龙化成，创新药产业中枢CXO的代表企业，提供商业化生产服务支持。 这种速度奇迹，会越来越成为中国创新药核心竞争优势，尤其是在“全球新”靶点药物开发难度越来越大、新药研发周期越来越长、成本越来越高、热门靶点容易陷入同质化竞争的当下，新药竞争中的“时间因素”，对市场格局的影响将会越来越大。与此同时，国内想要在新靶点药物乃至全球首创新药的研发上有更多突破，产业效率的保障也能为行业大大缩短探索时间，降低试错成本。 从国内新药发展的角度出发，盖德视界认为氟泽雷塞片这个新药诞生历程中稳固的行业“三角合作”具有很好的参考意义，优秀的biotech、有实力的Biopharma与CXO龙头的组合，能给中国新药带来更多的惊喜。 参考来源：科Way、宁波前湾新区发布、深蓝观