MYTX-011

PATENT WATCH 偶联药物 (XDC) 专利速递 2026-09-03 · 共 18 件专利 浏览器复制以下网址，即刻开始XDC专利阅读之旅。 https://www.qihuan-consulting.com/pages/xdc-patent-list.html 👇👇👇点击卡片下方「阅读原文」可查看每件专利的详细分析，包含化合物结构、实验数据等完整信息。 管线项目6 件 专利 WO2026175360A1 申请人四川科伦博泰生物医药股份有限公司 靶点EGFRB7H3 摘要 本申请提供一种靶向EGFR和B7H3的双特异性结合蛋白及其偶联物。所述双特异性抗体包含抗EGFR和抗B7H3抗原结合结构域，涵盖IgG-scFv、DVD-Ig等结构形式（BsAb01-06），并公开了一系列payload-linker化合物及抗体药物偶联物（如BsAb01-A-14、BsAb04-E-01等）。所述偶联物对EGFR/B7H3阳性肿瘤细胞具有高亲和力、内吞活性和体外杀伤能力，在PC-9、BxPC-3、A375等异种移植瘤模型中显示显著肿瘤抑制作用，且优于对照。还涉及相关核酸、载体、宿主细胞、药物组合物及治疗用途。 专利 WO2026054549A1 申请人BIONTECH SE 靶点MUC16 摘要 本发明提供结合分子-载荷偶联物（BPC），尤其抗体药物偶联物（ADC）和VHH-Fc融合蛋白-药物偶联物，其结合分子特异性结合MUC16。包含抗MUC16抗体重链/轻链CDR及VHH CDR序列，以及特定linker-payload结构（如式I/IVC）。实施例显示ADC BNT-ADC-003与MUC16-ECD及MUC16阳性细胞结合，具有Fc沉默特性，体外显示细胞毒性和内化，并在OVCAR-3和SW1990 CDX模型中显示肿瘤抑制，PK特性良好，耐受性可接受。用于治疗MUC16表达相关癌症如卵巢癌、胰腺癌等。 专利 WO2026177509A1 申请人THE CATHOLIC UNIVERSITY OF KOREA INDUSTRY ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION ; GACHON UNIVERSITY OF INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION 靶点STAT6 摘要 本发明提供STAT6降解剂及含其的预防或治疗免疫疾病的组合物。合成了系列新型STAT6-PROTAC化合物，其能特异性降解STAT6。体外实验显示，化合物在真皮成纤维细胞中有效降解STAT6，并抑制IL-4诱导的STAT6信号；体内实验中，SD-2744、SD-2782、SD-2877等可减轻vimentin诱导的系统性硬化症模型皮肤和肺组织纤维化，抑制皮肤纤维化细胞因子及纤维化因子表达。 专利 WO2026178014A1 申请人SOLVE THERAPEUTICS, INC. 靶点ROR2 摘要 本发明涉及可用于治疗难治性癌症（尤其是化生性乳腺癌）的抗体-药物偶联物（ADC）。核心结构为式(XX)/(A)/(Aa)/(Ab)等偶联物，包含靶向单元L（如抗ROR2抗体Ab1-Ab4）、可裂解连接子及药物单元D（如exatecan、MMAE），DAR为约1-20。专利还涉及药物连接子的制备、ROR2抗体的序列、ADC-1至ADC-4的制备，以及在化生亚型PDX模型（M0058、M0018）中QWx3或QWx5给药后评价抗肿瘤活性的体内实验。权利要求主要保护使用上述偶联物治疗难治性癌症的方法，尤其针对ROR2阳性、复发性或化生性癌症。 专利 WO2026015781A1 申请人BETA PHARMA, INC. 靶点KRAS G12CKRAS G12D 摘要 本发明公开了式I的1,5-萘啶PROTAC衍生物，作为KRAS致癌蛋白抑制剂，尤其靶向KRAS G12C/G12D突变。化合物含KRAS抑制剂部分和VHL或CRBN E3泛素连接酶配体，通过泛素-蛋白酶体途径降解KRAS。提供了药物组合物及治疗KRAS介导癌症的方法。实施例合成了多个化合物（如1b、2b、3b、4b），并验证了其对KRAS G12C的核苷酸交换抑制、细胞靶点结合、Western blot降解及细胞增殖抑制活性。 专利 WO2026178314A1 申请人BOUNDLESS BIO, INC. 靶点KIF22 摘要 本专利公开了KIF22蛋白降解剂化合物，其包含靶向KIF22的配体、连接子和E3泛素连接酶配体（如cereblon），可用于治疗癌症。提供了化合物的合成方法及体外活性数据（ADP Glo assay测定DC50），显示化合物能有效降解KIF22。 平台技术10 件 专利 WO2026175397A1 申请人LYNCBIO THERAPEUTICS CO., LTD. 靶点integrin α4β7IL-23TNF-αIL-17A/F 摘要 本专利公开了包含JAK抑制剂和可裂解接头的linker-payload化合物，以及其抗体药物偶联物(ADC)。ADC可靶向整合素α4β7、MAdCAM-1、IL-17A/F、IL-23、TNF-α等自身免疫/炎症相关抗原，在溶酶体或蛋白酶条件下释放JAK抑制剂，实现局部免疫调节。提供了药物组合物、制备方法及在自身免疫病、炎症和纤维化疾病中的治疗用途。实施例涵盖payload、linker-payload合成、ADC制备、酶活/稳定性/释放/结合/内化/体内药效/PK毒理等。 专利 WO2026175405A1 申请人乐普生物科技股份有限公司 靶点HER2EGFRCD20 摘要 本发明提供一类带有亲水侧链的连接子化合物及其抗体药物偶联物。所述连接子包含活性基团、多肽残基、间隔基团和细胞毒素（如依喜替康），并通过亲水侧链修饰改善亲水性和稳定性。本发明还涉及该连接子与抗体（如抗HER2、EGFR、CD20抗体）偶联形成的ADC，其制备方法、药物组合物及医药用途。实验表明，所得ADC具有高DAR值、高单体纯度、优异的血浆稳定性，在体外对HER2/EGFR高表达肿瘤细胞有显著杀伤活性，在体内对多种肺癌CDX模型（包括奥希替尼/厄洛替尼耐药模型）表现出强效抑瘤作用，且血液毒性较低。 专利 WO2026175416A1 申请人上海迪诺医药科技有限公司 靶点HER2FRαTLR7TLR8 摘要 本发明公开了一种免疫调节剂抗体药物偶联物（式I）及其应用。该偶联物由抗HER2或抗FRα抗体通过连接体偶联TLR7/8激动剂ST1，并任选偶联拓扑异构酶I抑制剂或微管蛋白抑制剂（如喜树碱衍生物、MMAE/MMAF）组成。专利涵盖多种可裂解连接子、自消除基团、连接头、抗体变体及偶联比，形成免疫调节ADC平台。实施例涉及中间体、linker-payload及ADC的合成，并给出TLR7/8报告基因活性、PBMC细胞因子释放、细胞杀伤及MC38-HER2、CT26-HER2、MC38-FRα移植瘤模型药效数据，显示该偶联物对HER2/FRα阳性肿瘤具有良好抑制效果。 专利 WO2026175763A1 申请人UNIVERSITE BOURGOGNE EUROPE ; CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE ; CHEMATECH 靶点EGFRCD38PSMAHER2 摘要 本发明涉及PYTA衍生物作为双功能螯合剂（BFC）及其与金属阳离子（尤其是放射性同位素如Ac-225、Lu-177、In-111、Tb-161等）形成的螯合物。所述PYTA衍生物通过在PYTA大环的不同位置（乙酸侧链、吡啶环等）引入偶联功能基或生物活性基团实现功能化。专利还涉及包含所述螯合剂或螯合物的药物组合物、其在核医学中作为诊断、治疗或诊疗一体化试剂的应用，以及制备方法。实施例展示了PYTA衍生物的合成、放射性标记效率（优于DOTA/Macropa/Crown）、体外稳定性（PBS/血清/EDTA竞争）及体内生物分布（BxPC3荷瘤小鼠模型），表明其作为广谱放射性金属螯合剂的潜力。 专利 WO2026176183A1 申请人ARTIOS PHARMA LIMITED 靶点PARP1PARP2Trop-2CD19CD22CD30CD33CD79bErbB2/HER2FOLR1Nectin-4TF 摘要 本发明提供式(I)所示新型PARP1/PARP2抑制化合物（如A1-A3），其具有高PARP1/2亲和力、PARP1-DNA滞留增强（pro-retention）机制、广谱肿瘤细胞毒性及较低代谢稳定性。该化合物通过酚羟基连接可裂解连接子（如β-葡萄糖苷酸酶底物）和肿瘤细胞结合部分（如Sacituzumab/LALA-Sacituzumab）形成ADC（C1-C16）。ADC在Trop-2阳性及BRCA缺陷/HRD肿瘤模型中显示剂量依赖性体内抑瘤和消退，且耐受性良好；连接子在β-葡萄糖苷酸酶存在下选择性释放payload。本发明还涉及药物组合物、治疗癌症的方法及制备方法。 专利 WO2026176184A1 申请人ARTIOS PHARMA LIMITED 靶点CD19CD22CD30CD33CD79bERBB2/HER2FOLR1NECTIN-4TFTROP-2 摘要 本发明公开了一类用于靶向药物偶联物（如ADC）的自降解羧酰胺连接子，可将含酞嗪酮的载荷（特别是PARP1/2抑制剂）经β-葡萄糖醛酸苷酶触发基元和间隔基可条件性释放。该类连接子通过酞嗪酮氮原子连接载荷，经自降解实现无痕释放，适用于含高pKa/弱离去基团官能团的载荷。还涉及包含该连接子的药物偶联物、制备方法、中间体、药物组合物及其在癌症治疗中的用途。代表性ADC以Sacituzumab（抗Trop-2）连接不同PARP抑制剂载荷，DAR 4/8，在DLD-1、NCI-N87和SUM149PT异种移植模型中显示剂量依赖性肿瘤生长抑制，linker-payload在β-葡萄糖醛酸苷酶存在下选择性释放载荷。 专利 WO2026176186A1 申请人ARTIOS PHARMA LIMITED 靶点PARP1PARP2Trop-2 摘要 本申请涉及一类新型PARP1/PARP2抑制剂（式I化合物），其兼具高PARP1/DNA结合亲和力、PARP1 pro-retention机制、强细胞毒性和低代谢稳定性，可用作ADC payload。还公开了包含该payload、可裂解linker（含β-葡萄糖醛酸苷酶底物）和肿瘤细胞结合部分（如sacituzumab抗Trop-2抗体）的药物偶联物，以及其合成、制剂和癌症治疗用途。生物数据表明化合物在FRET结合、DNA链交换、染色质滞留、PARylation抑制、体外增殖抑制及DLD-1 BRCA2-/-和NCI-N87异种移植瘤模型中显示活性，ADC在体内单次给药有效且耐受。 专利 WO2026026827A1 申请人EWHA UNIVERSITY - INDUSTRY COLLABORATION FOUNDATION 靶点CDK9/CDK familyBRD4/BET familySHP-2ARERRARERRαBTKALKRIPKc-MetFAKIRAK4p38 MAPKSGKTBK1KRASB-Rafβ-cateninFKBPIDOPD-1/PD-L1PARP1PRC2EGFRSirt2HER2/ERBB2FRS2BCL-XLSMARCAHDM2HDAC familyBCR-ABLMCL1FLT3STAT3Myc family BAF complex 摘要 本专利提供一种癌症靶向PROTAC偶联物，其由PROTAC与白蛋白结合/靶向部分通过马来酰亚胺或可被酯酶切割的连接子偶联而成。该偶联物在癌细胞中具有更高蓄积率，并在癌细胞内被有效降解，快速释放活性PROTAC（如ARV-771），进而降解BRD4并下调PD-L1，发挥快速抗癌作用。专利公开了多种PROTAC靶点及E3连接酶，并具体验证了Alb-Mal-PROTAC/Alb-ECMal-PROTAC在4T1乳腺癌细胞及荷瘤小鼠中的细胞摄取、BRD4降解、PD-L1下调、体内分布及抑瘤效果。还涵盖包含所述偶联物的药物组合物、制剂、给药方案及癌症治疗用途。 专利 WO2026178001A1 申请人BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY 靶点LIV1TLR7/8 摘要 本申请公开了用于抗体药物偶联物（ADC）的新型可水解连接子-载荷化合物，特别是含TLR7/8激动剂作为载荷的化合物。该连接子在与抗体偶联后发生马来酰亚胺环的开环水解，形成稳定连接，减少ADC去偶联和聚集，改善血清稳定性及靶向递送。申请包含通式化合物、ADC、药物组合物及治疗癌症的方法；以抗LIV1抗体5A11为例制备了15个ADC实施例，并给出DAR、水解率和聚集率等表征数据。 专利 WO2026016209A1 申请人MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY 靶点TBK1IRF3 摘要 本发明提供一种肽-聚阴离子偶联物，包含多个含有TBK1结合位点和IRF3结合位点的肽，共价连接至聚阴离子表面，模拟STING蛋白C末端尾部，通过多价展示激活TBK1/IRF3信号通路，从而在STING缺陷的癌细胞中激活先天免疫。该偶联物可封装于脂质纳米颗粒（LNP）中，用于卵巢癌等肿瘤的免疫治疗。体内研究表明，偶联物LNP能诱导细胞因子产生、重塑肿瘤微环境、抑制肿瘤生长并延长生存期，与PD-1抗体联用效果更佳。 次级专利2 件 专利WO2025245128A9 申请人GILEAD SCIENCES, INC. 靶点cMET 摘要 本申请涉及抗cMET抗体药物偶联物（ADC），尤其具有pH依赖性结合性质的ADC（pH-ADC），如MYTX-011。MYTX-011由pH依赖性抗cMET抗体Q397通过vc linker偶联MMAE组成，DAR约2，能在生理pH结合cMET、在酸性内体/溶酶体pH解离，从而增强内化、payload递送及旁观者效应。专利提供了ADC制备、体外内化/细胞毒性、多种CDX/PDX肿瘤模型（包括NSCLC、胃癌、头颈癌等）的体内药效、猴PK/毒理、临床I期KisMET-01结果，以及治疗cMET阳性实体瘤（尤其NSCLC）的给药方案（Q3W、2.0-6.0 mg/kg）、患者选择和不良事件管理方法。 专利WO2026178013A1 申请人SOLVE THERAPEUTICS, INC. 靶点ROR2 摘要 本申请涉及用于治疗难治性癌症（尤其化生性乳腺癌）的抗体-药物偶联物（ADC）及其用途。所述偶联物为式(XX)所示结构，包含靶向ROR2的抗体（Ab1-Ab4）或抗原结合片段、可裂解连接子和药物单元（如依喜替康、SN-38、MMAE等），DAR可为1-20，优选约8。专利提供药物-连接子、ROR2抗体及ADC的制备方法，并公开ADC-1、ADC-2、ADC-3在化生亚型三阴性乳腺癌患者来源异种移植瘤（PDX）模型中的体内抗肿瘤活性，给药方案为5或10 mg/kg每周一次共3或5周。权利要求主要涉及使用所述偶联物治疗难治性癌症的方法/用途。 ⚠️ 免责声明 以上专利信息均来自公开专利文档，由 AI 自动提取整理，仅供参考。实际使用时请以专利原文为准，如有错误请联系指正。 👇 点击「阅读原文」查看完整专利详情 专利主要内容 · 关键化合物结构 · 实施例解析 · 实验数据 ▼ 一键直达每件专利详情页 ▼ 关注我们，获取每周偶联药物专利动态 每周一更新 · 不见不散

在抗体偶联药物（ADC）的研发中，业界长期秉持着一个“常识”：连接子（Linker）越稳定，脱靶毒性就越低，临床疗效就越好。过去二十年，ADC研发的重心很大一部分放在了增强连接子稳定性上。大家普遍假设，有效载荷（payload）在血液循环中的“过早释放”是导致脱靶毒性和疗效受限的罪魁祸首 。 然而，许多临床上极其成功的ADC（包括那些半衰期很短的ADC），使用的反而是相对“不稳定”的连接子。例如calicheamicin和doxorubicin ADC使用的腙类连接子，其半衰期小于 2 天；用于DM1的第一代二硫键连接子（SPP-DM1）同样会导致ADC稳定性极差。govitecan（CL2A-SN38）与tirumotecan（pyrimidine - CL2A-KL610023）抗体药物偶联物中采用的碳酸酯连接子，在血浆中会快速水解，半衰期为 1~2 天。常用的含马来酰亚胺的 MC与 MCC连接子（上图 ）已应用于 200 余种处于临床阶段的ADC；这类连接子在血浆中放置一周后，通常会通过逆迈克尔反应使初始DAR降低 50%。vedotin（MC-VCit-PABC-MMAE）、mafodotin（MC-MMAF）、deruxtecan（MC-GGFG-DXd）与emtansine（MCC-DM1）等Drug-Linker，均是这类基于 MC 连接子的广泛代表。相反，那些高稳定性连接子的ADC，不仅没有在临床上表现出更好的疗效，反而经常伴随着意想不到的严重毒性。 那么理想与现实的差距到底在哪里❓️ 2026年4月21日，Zymeworks的科学家Raffaele Colombo博士在Annals of Oncology发表综述文章：《Re-Evaluating Antibody-Drug Conjugate Linker Stability: Assessment, Interpretation, and Clinical Translation》，深入解析了ADC连接子的稳定性分类、评估方法、分布特征和临床的相关性等。👇 文章指出，临床前研究已多次证实，采用更稳定连接子的 ADC 具有更优的治疗指数，许多相关研发项目也基于这一优势推进至临床阶段。然而，截至目前的临床证据并不支持：仅靠提升连接子稳定性，就能作为独立因素改善患者体内的治疗指数。 🔗 连接子不稳定性的分类 (Types of linker instability) 首先要区分“可裂解性 (cleavability)”和“不稳定性 (instability)”两个概念：可裂解性是指在肿瘤微环境中特定的响应（如酶、pH值改变），而不稳定性是指在血液循环中的自发变化。 文章指出，连接子不稳定主要分为两大类： 连接子-药物不稳定性 (Linker-drug instability)： 连接子与毒素断裂，直接将游离的毒素释放到血液中。 抗体-连接子不稳定性 (Antibody-linker instability)： 抗体与连接子断裂，释放的是完整的“药物-连接子”复合物。这种复合物通常会转移并重新结合到血浆白蛋白上，随后作为白蛋白偶联物发挥作用。 💡 划重点： 目前绝大多数获批的ADC，表现出的其实都是“抗体-连接子不稳定性”，包括11/19上市的MC Linker ADC，7天解偶联50%。Sacituzumab govitecan（SG）同时存在抗体-连接子不稳定以及连接子-药物不稳定的问题。以ozogamicin 为载荷的ADC在其连接子中存在两个不稳定点，因此整体稳定性相对较低。Loncastuximab tesirine是已获批准的采用马来酰亚胺结构的ADC中连接子最稳定的一种（MP-PEG8-VA-PABC-SG3199），在血浆中一周内仅损失约20%的偶联药物，这一水平与其他采用MP-PEG8连接子的ADC相似。Trastuzumab botidotin则代表了首个获批的高稳定性ADC，但可能与较高发生率（>90%）的眼部毒性相关。 🔬 评估手段的误区与动物模型的“骗局” (Preclinical and clinical evaluation) 我们是如何评估ADC稳定性的？文章指出了几个误区🚨： 最可靠的标准： 直接使用质谱测量血浆中随时间变化DAR值变化，是目前最直接、最可靠的ADC体内稳定性评估方法。比较好的理解DAR值变化的方法是比较TAb和acDrug（偶联的药物）的变化，acDrug和TAb的摩尔比就是DAR值，曲线相交时DAR=1。 对比TAb和ADC的误区： 很多研究喜欢对比总抗体 (TAb) 和ADC的药代动力学 (PK) 曲线。但如果是高DAR值（如DAR8）的ADC，即便它疯狂掉毒素，在完全掉光（变成DAR0）之前，这两条曲线依然会高度重合，给人一种“极其稳定”的假象（下图C） 。 体外血清稳定性试验误区：只能测连接子-载荷不稳定，测不出抗体-连接子解偶联，大量文献据此错误宣称 “某某 ADC 高度稳定”（包括 T-DXd 早期研究）。 游离载荷/TAb评估连接子稳定性误区：游离载荷 = 生成速率 − 清除速率，低游离载荷 ≠ 高稳定，所以游离载荷含量低并不能说明载荷稳定。 动物模型的严重局限： 这是一个重灾区！无论是小鼠、大鼠还是非人灵长类（NHP）动物，它们都会一致且极其严重地低估游离毒素的暴露量。因此，基于动物模型血浆中游离毒素浓度很低，就沾沾自喜地认为ADC极其稳定且临床安全，是完全错误的推断。目前原因尚不清楚，可能的原因包括：小分子载荷清除与体重直接相关，小动物清除更快；此外Drug-linker解偶联后会和白蛋白结合，而不同种属的白蛋白半衰期存在巨大差异。 🔄 重新认识ADC的体内分布 (Understanding ADC disposition) 我们必须面对现实：输入患者体内的ADC，通常只有不到1%能真正到达肿瘤部位。绝大部分的ADC都是在正常组织中，通过细胞非特异性摄取或受体介导的途径，进入溶酶体被降解掉的。这意味着，即使连接子再稳定，ADC依然会在正常组织中被代谢并释放出细胞毒素。所以临床上ADC的毒性主要和载荷相关，如下表采用曲妥珠作为抗体的ADC药物的的安全性对比。 更稳定 = 正常组织完整 ADC 暴露更高、更久，但游离载荷暴露并不降低，因为游离也包括代谢释放。临床例证：稳定 iladatuzumab vedotin vs 不稳定 Polatuzumab vedotin，acDrug AUC 高 4 倍，但游离载荷暴露相同。 稳定性≠更好 PK：稳定连接子也可能清除极快（疏水、靶点分布、抗体格式）。例如9MW2821（稳定）清除快于Enfortumab vedotin（不稳定）。 ⚠️改变稳定性对临床MTD、疗效和毒性的真实影响 提高连接子的稳定性，真的能带来获益么❓️ ❌️并没有提高最大耐受剂量 (MTD)：如许多稳定Linker的TROP2 ADC药物的MTD是其他同类载荷不稳定ADC的50%（下面第一个图，标准化处理）。数据分析表明，稳定和不稳定的MMAE类或exatecan类ADC，其临床给药剂量基本相似。而在DXd类ADC中，不稳定的ADC（如T-DXd）能达到的临床剂量，反而比稳定的ADC高出约两倍（第二个图）。 注：expressed as normalized cytotoxin content (DoseADC * DAR * MWpayload / MWADC), a useful metric to compare ADCs with different DAR 💀引发毒性转移与新副作用： 提高稳定性，可能会导致正常组织长时间暴露于高浓度的完整ADC中 。这并不会减少游离毒素相关的毒性，反而会因为完整的ADC被正常细胞摄取，引发意想不到的新毒性。 如传统的MMAE类ADC（相对不稳定）很少引起严重的眼部毒性。然而，近年来为了追求高稳定性而开发的多种MMAE ADC，却在临床上引发了极高比例的眼表毒性（干眼症、角膜病变、视力模糊等），如前面的两个CD79b ADC分子毒性对比。MMAE类ADC临床眼部毒性与连接子稳定性的关联表如下： 再比如DM1 ADC的血小板毒性：中等稳定的MCC-DM1会导致血小板减少；SPP-DM1（更不稳定）无血小板减少；更稳定的BAT8001、TRPH-222则出现严重血小板减少。机制：稳定 ADC 在正常组织摄取，细胞内积累不可渗透 DM1 代谢物、导致骨髓毒性；不稳定 ADC 在血浆释放游离 DM1，被快速清除，没有毒性积累。 还有同抗体同载荷，不同偶联、不同Linker和DAR值的两个分子，XMT-1592（更稳定）的肺毒性药显著高于XMT-1536。 ❌️没有提高临床响应：具有更稳定连接子的ADC可能带来更好的疗效，但也可能导致不可接受的毒性反应，或者其疗效并不优于连接子较不稳定的分子。这是因为疗效取决于多种机制之间的微妙平衡，而安全性是其中不可或缺的一部分。如果在低于有效剂量的水平下，更稳定连接子的ADC出现了意料之外的、影响生活质量甚至危及生命的毒性（例如眼毒性、出血、肺毒性），那么其总体疗效可能并不会超过具有较低稳定性的类似ADC。 如CD79b MMAE ADC：稳定的Ila-V vs 不稳定的Pola-V，疗效相同，但 Ila-V 眼毒性高而终止，Pola-V 获批；HER2 DXd ADC：稳定的 GQ1005 vs 不稳定 T-DXd，GQ1005 ORR 更低、应答更浅。 除了这些直接对比的案例外，还有若干通过提高连接子稳定性来改进既有技术的ADC，最终在临床开发中被终止。近期较为典型的终止项目包括 MYTX-011（采用thiomab位点特异性偶联以增强抗体-连接子稳定性）以及 EO-3021（在谷氨酰胺Q295位点通过酶介导的位点特异性偶联，从而形成稳定的ADC）。SGN-35T与已获批准的 Brentuximab vedotin（BV）采用相同的抗体和载荷，但引入了一种新型连接子（MP-dLAE），旨在使MMAE优先在癌细胞中释放而非骨髓中释放。然而，SGN-35T近期也被终止开发，凸显其未能优于BV。 TOPO1i ADC属于较新的类别，与其他载荷类型相比，其项目终止数量相对较少。不过，已报道的TOPO1i ADC终止项目覆盖了从低稳定性到完全稳定连接子的整个范围，包括：低稳定性的 IMMU-130；中等稳定性的MC类连接子ADC（如 DS-6157、GEN1160 和 GEN1286）；高稳定性的ADC（如 PF-08046044、AZD9829、PHN-010、BAT8007 和 BAT8009），以及完全稳定连接子的ADC（如 PF-08052666 和 9MW2921）。 🎯 结论与展望 (Conclusion and outlook) 连接子不稳定并不是绝对的坏事，适度的不稳定反而是维持ADC药代动力学平衡（有效载荷释放、系统暴露、清除途径）的重要一环 。抛弃对“绝对稳定性”的盲目执念。一味追求超稳定连接子并不能保证研发出更好的ADC 。未来的ADC优化，应将更多精力放在有效载荷 (Payload) 自身理化性质和代谢途径的优化上，以及如何平衡疗效与患者的生活质量 。 临床数据是检验药物设计的唯一真理。在下一代ADC（如双抗ADC、双毒素ADC）的研发中，唯有深刻理解ADC复杂的体内处置机制，才能走出“实验室数据完美，临床一期死”的怪圈。 一句话总结：ADC的成功不取决于“连接子有多稳定”，而取决于是否在“疗效与毒性之间找到最佳动态平衡”。 参考文献： Colombo R, et al. Annals of Oncology, 2026. DOI: 10.1016/j.annonc.2026.04.008) 此外，Colombo 在AACR2026做了题为“The (r)evolution of antibody-drug conjugates: From early concepts to next-generation cancer therapy”的报告，深入阐述了ADC载荷设计、连接子优化，PK等，需要的扫码加入星球获取（有门槛）。