A Phase 1 Multicenter Dose Escalation and Dose Expansion Study of Antibody-Drug Conjugate MYTX-011 in Subjects With Non-Small Cell Lung Cancer - KisMET-01

This is a Phase I open label multi-center study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary effectiveness of the investigational drug MYTX-011 in patients with locally advanced, recurrent or metastatic NSCLC. MYTX-011 is in a class of medications called antibody drug conjugates (ADCs). MYTX-011 is composed of a pH-dependent anti-cMET antibody and the potent antimicrotubule drug monomethyl auristatin E (MMAE).

开始日期2023-03-23

申办/合作机构

Mythic Therapeutics, Inc.

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449

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2025-12-31·mAbs

A bispecific antibody-drug conjugate targeting pCAD and CDH17 has antitumor activity and improved tumor-specificity

Article

作者: Gesner, Thomas ; Logel, Claude ; Xie, Kathleen T. ; Cebe, Regis ; Wu, Nila C. ; Li, Xun ; Shi, Xingyi ; Velazquez, Roberto ; Simmons, Quincey ; Tschantz, William R. ; Korn, Joshua ; Sagar, Vivek ; Hainzl, Dominik ; Barzaghi-Rinaudo, Patrizia ; Malamas, Anthony ; Mercan, Samuele ; Green, Andrew ; McLaughlin, Margaret ; Huber, Thomas ; Mueller, Kathrin ; D’Alessio, Joseph A. ; Synan, Alyssa

P-cadherin (pCAD) and LI-cadherin (CDH17) are cell-surface proteins belonging to the cadherin superfamily that are both highly expressed in colorectal cancer. This co-expression profile presents a novel and attractive opportunity for a dual targeting approach using an antibody-drug conjugate (ADC). In this study, we used a unique avidity-driven in vitro screening approach to generate pCAD x CDH17 bispecific antibodies that selectively target cells expressing both antigens over cells expressing only pCAD or only CDH17. Based on in vitro binding and inhibition of cell proliferation results, we selected a lead bispecific antibody to link to the cytotoxic payload monomethyl auristatin E (MMAE) to generate a pCAD x CDH17 bispecific MMAE ADC. In in vivo dual flank mouse models, we demonstrated antitumor activity of the bispecific ADC in tumors expressing both antigens but not in tumors expressing only pCAD or only CDH17. Overall, the preclinical data presented here support the proof-of-concept bispecific antibody discovery approach, demonstrating a rational design for screening antibodies by prioritizing cross-arm avid IgGs to target dual-positive cells.

2025-06-12·ACS Medicinal Chemistry Letters

Site-Selective Anti-PD-L1 Antibody–MMAE Conjugate for Enhanced NSCLC Therapy

Article

作者: Sang J. Chung ; Se Jeong Kwon ; Jinyoung Son

Nonsmall cell lung cancer (NSCLC) presents significant therapeutic challenges, causing advancements in targeted therapies. We have developed a site-selective antibody-drug conjugate (ADC), durvalumab-monomethyl auristatin E (MMAE), with a drug-antibody ratio (DAR) of 4, specifically targeting programmed death-ligand 1 (PD-L1), aimed at enhancing NSCLC therapy. Utilizing the innovative AbClick Pro linker, this ADC ensures stable, site-specific conjugation of MMAE to durvalumab, preserving antibody functionality and integrity. In vivo studies demonstrate that durvalumab-MMAE achieves substantial tumor growth inhibition in NSCLC xenograft models, with an impressive tumor growth inhibition rate of over 60% at lower dosages without significant toxicity. These results, combined with a favorable pharmacokinetic profile featuring extended half-life and low clearance, highlight the potential of durvalumab-MMAE (DAR4) as a potent next-generation ADC for treating PD-L1-expressing cancers, offering a promising avenue for improved NSCLC patient outcomes.

2025-06-02·MOLECULAR PHARMACEUTICS

Cleavable PEGylation Enhances the Antitumor Efficacy of Small-Sized Antibody–Drug Conjugates

Article

作者: Ding, Yu ; Zhang, Hongru ; Yang, Liu ; Yin, Dongming ; Hong, Zhangyong ; Han, Jiani ; Wang, Jian ; Wang, Xi ; Xu, Keyuan

Antibody-drug conjugates (ADCs) have emerged as a promising class of cancer therapeutics. However, traditional ADCs are often limited by poor tumor penetration due to their large molecular size. While the use of small-sized antibody fragments or analogues can improve tumor permeability, this approach typically results in an extremely shortened blood circulation half-life, which diminishes the therapeutic benefits and brings other metabolic challenges. In addition, the expression of target antigens on normal tissues often leads to unnecessary on-target/off-tumor toxicity. To address these issues, we developed a novel tumor site-specific cleavable PEGylation strategy for small-sized ADC design. The small ADC molecule Z_HER2-MMAE was site-specifically PEGylated at its N-terminus with a 20 kDa polyethylene glycol (PEG) chain and a uPA (LSGRSDNH) cleavage sequence was inserted between them (PEG_20k-U-Z_HER2-MMAE). Our results showed that PEG_20k-U-Z_HER2-MMAE achieves a similar half-life extension (6.4 and 6.0 h) compared to the conventional PEG_20k-Z_HER2-MMAE, both representing about a 26-fold improvement compared to Z_HER2-MMAE. Importantly, PEG_20k-U-Z_HER2-MMAE exhibited significantly higher drug accumulation at the tumor site, leading to the complete eradication of NCI-N87 and SK-OV-3 tumors at a dose of 5.5 mg/kg. Additionally, it demonstrated a maximum tolerated dose (MTD) exceeding 35 mg/kg, while the noncleavable PEG_20k-Z_HER2-MMAE could only slow tumor growth. In addition, compared to Z_HER2-MMAE, the in vitro cytotoxic activity of PEG_20k-Z_HER2-MMAE or PEG_20k-U-Z_HER2-MMAE was reduced by about 50 times, with the latter expected to reduce the on-target/off-tumor side effects due to the specific activation by uPA at tumor sites. These data fully demonstrate the effectiveness and high safety of our tumor-specific cleavable PEGylation strategy, supporting the potential in the development of next-generation ADCs for cancer therapy.

项与 MYTX-011 相关的新闻（医药）

2026-09-06

·专利漫谈

本周新公开偶联物专利解读 | 2026-09-03

PATENT WATCH 偶联药物 (XDC) 专利速递 2026-09-03 · 共 18 件专利浏览器复制以下网址，即刻开始XDC专利阅读之旅。 https://www.qihuan-consulting.com/pages/xdc-patent-list.html 👇👇👇点击卡片下方「阅读原文」可查看每件专利的详细分析，包含化合物结构、实验数据等完整信息。管线项目6 件专利 WO2026175360A1 申请人四川科伦博泰生物医药股份有限公司靶点EGFRB7H3 摘要本申请提供一种靶向EGFR和B7H3的双特异性结合蛋白及其偶联物。所述双特异性抗体包含抗EGFR和抗B7H3抗原结合结构域，涵盖IgG-scFv、DVD-Ig等结构形式（BsAb01-06），并公开了一系列payload-linker化合物及抗体药物偶联物（如BsAb01-A-14、BsAb04-E-01等）。所述偶联物对EGFR/B7H3阳性肿瘤细胞具有高亲和力、内吞活性和体外杀伤能力，在PC-9、BxPC-3、A375等异种移植瘤模型中显示显著肿瘤抑制作用，且优于对照。还涉及相关核酸、载体、宿主细胞、药物组合物及治疗用途。专利 WO2026054549A1 申请人BIONTECH SE 靶点MUC16 摘要本发明提供结合分子-载荷偶联物（BPC），尤其抗体药物偶联物（ADC）和VHH-Fc融合蛋白-药物偶联物，其结合分子特异性结合MUC16。包含抗MUC16抗体重链/轻链CDR及VHH CDR序列，以及特定linker-payload结构（如式I/IVC）。实施例显示ADC BNT-ADC-003与MUC16-ECD及MUC16阳性细胞结合，具有Fc沉默特性，体外显示细胞毒性和内化，并在OVCAR-3和SW1990 CDX模型中显示肿瘤抑制，PK特性良好，耐受性可接受。用于治疗MUC16表达相关癌症如卵巢癌、胰腺癌等。专利 WO2026177509A1 申请人THE CATHOLIC UNIVERSITY OF KOREA INDUSTRY ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION ; GACHON UNIVERSITY OF INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION 靶点STAT6 摘要本发明提供STAT6降解剂及含其的预防或治疗免疫疾病的组合物。合成了系列新型STAT6-PROTAC化合物，其能特异性降解STAT6。体外实验显示，化合物在真皮成纤维细胞中有效降解STAT6，并抑制IL-4诱导的STAT6信号；体内实验中，SD-2744、SD-2782、SD-2877等可减轻vimentin诱导的系统性硬化症模型皮肤和肺组织纤维化，抑制皮肤纤维化细胞因子及纤维化因子表达。专利 WO2026178014A1 申请人SOLVE THERAPEUTICS, INC. 靶点ROR2 摘要本发明涉及可用于治疗难治性癌症（尤其是化生性乳腺癌）的抗体-药物偶联物（ADC）。核心结构为式(XX)/(A)/(Aa)/(Ab)等偶联物，包含靶向单元L（如抗ROR2抗体Ab1-Ab4）、可裂解连接子及药物单元D（如exatecan、MMAE），DAR为约1-20。专利还涉及药物连接子的制备、ROR2抗体的序列、ADC-1至ADC-4的制备，以及在化生亚型PDX模型（M0058、M0018）中QWx3或QWx5给药后评价抗肿瘤活性的体内实验。权利要求主要保护使用上述偶联物治疗难治性癌症的方法，尤其针对ROR2阳性、复发性或化生性癌症。专利 WO2026015781A1 申请人BETA PHARMA, INC. 靶点KRAS G12CKRAS G12D 摘要本发明公开了式I的1,5-萘啶PROTAC衍生物，作为KRAS致癌蛋白抑制剂，尤其靶向KRAS G12C/G12D突变。化合物含KRAS抑制剂部分和VHL或CRBN E3泛素连接酶配体，通过泛素-蛋白酶体途径降解KRAS。提供了药物组合物及治疗KRAS介导癌症的方法。实施例合成了多个化合物（如1b、2b、3b、4b），并验证了其对KRAS G12C的核苷酸交换抑制、细胞靶点结合、Western blot降解及细胞增殖抑制活性。专利 WO2026178314A1 申请人BOUNDLESS BIO, INC. 靶点KIF22 摘要本专利公开了KIF22蛋白降解剂化合物，其包含靶向KIF22的配体、连接子和E3泛素连接酶配体（如cereblon），可用于治疗癌症。提供了化合物的合成方法及体外活性数据（ADP Glo assay测定DC50），显示化合物能有效降解KIF22。平台技术10 件专利 WO2026175397A1 申请人LYNCBIO THERAPEUTICS CO., LTD. 靶点integrin α4β7IL-23TNF-αIL-17A/F 摘要本专利公开了包含JAK抑制剂和可裂解接头的linker-payload化合物，以及其抗体药物偶联物(ADC)。ADC可靶向整合素α4β7、MAdCAM-1、IL-17A/F、IL-23、TNF-α等自身免疫/炎症相关抗原，在溶酶体或蛋白酶条件下释放JAK抑制剂，实现局部免疫调节。提供了药物组合物、制备方法及在自身免疫病、炎症和纤维化疾病中的治疗用途。实施例涵盖payload、linker-payload合成、ADC制备、酶活/稳定性/释放/结合/内化/体内药效/PK毒理等。专利 WO2026175405A1 申请人乐普生物科技股份有限公司靶点HER2EGFRCD20 摘要本发明提供一类带有亲水侧链的连接子化合物及其抗体药物偶联物。所述连接子包含活性基团、多肽残基、间隔基团和细胞毒素（如依喜替康），并通过亲水侧链修饰改善亲水性和稳定性。本发明还涉及该连接子与抗体（如抗HER2、EGFR、CD20抗体）偶联形成的ADC，其制备方法、药物组合物及医药用途。实验表明，所得ADC具有高DAR值、高单体纯度、优异的血浆稳定性，在体外对HER2/EGFR高表达肿瘤细胞有显著杀伤活性，在体内对多种肺癌CDX模型（包括奥希替尼/厄洛替尼耐药模型）表现出强效抑瘤作用，且血液毒性较低。专利 WO2026175416A1 申请人上海迪诺医药科技有限公司靶点HER2FRαTLR7TLR8 摘要本发明公开了一种免疫调节剂抗体药物偶联物（式I）及其应用。该偶联物由抗HER2或抗FRα抗体通过连接体偶联TLR7/8激动剂ST1，并任选偶联拓扑异构酶I抑制剂或微管蛋白抑制剂（如喜树碱衍生物、MMAE/MMAF）组成。专利涵盖多种可裂解连接子、自消除基团、连接头、抗体变体及偶联比，形成免疫调节ADC平台。实施例涉及中间体、linker-payload及ADC的合成，并给出TLR7/8报告基因活性、PBMC细胞因子释放、细胞杀伤及MC38-HER2、CT26-HER2、MC38-FRα移植瘤模型药效数据，显示该偶联物对HER2/FRα阳性肿瘤具有良好抑制效果。专利 WO2026175763A1 申请人UNIVERSITE BOURGOGNE EUROPE ; CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE ; CHEMATECH 靶点EGFRCD38PSMAHER2 摘要本发明涉及PYTA衍生物作为双功能螯合剂（BFC）及其与金属阳离子（尤其是放射性同位素如Ac-225、Lu-177、In-111、Tb-161等）形成的螯合物。所述PYTA衍生物通过在PYTA大环的不同位置（乙酸侧链、吡啶环等）引入偶联功能基或生物活性基团实现功能化。专利还涉及包含所述螯合剂或螯合物的药物组合物、其在核医学中作为诊断、治疗或诊疗一体化试剂的应用，以及制备方法。实施例展示了PYTA衍生物的合成、放射性标记效率（优于DOTA/Macropa/Crown）、体外稳定性（PBS/血清/EDTA竞争）及体内生物分布（BxPC3荷瘤小鼠模型），表明其作为广谱放射性金属螯合剂的潜力。专利 WO2026176183A1 申请人ARTIOS PHARMA LIMITED 靶点PARP1PARP2Trop-2CD19CD22CD30CD33CD79bErbB2/HER2FOLR1Nectin-4TF 摘要本发明提供式(I)所示新型PARP1/PARP2抑制化合物（如A1-A3），其具有高PARP1/2亲和力、PARP1-DNA滞留增强（pro-retention）机制、广谱肿瘤细胞毒性及较低代谢稳定性。该化合物通过酚羟基连接可裂解连接子（如β-葡萄糖苷酸酶底物）和肿瘤细胞结合部分（如Sacituzumab/LALA-Sacituzumab）形成ADC（C1-C16）。ADC在Trop-2阳性及BRCA缺陷/HRD肿瘤模型中显示剂量依赖性体内抑瘤和消退，且耐受性良好；连接子在β-葡萄糖苷酸酶存在下选择性释放payload。本发明还涉及药物组合物、治疗癌症的方法及制备方法。专利 WO2026176184A1 申请人ARTIOS PHARMA LIMITED 靶点CD19CD22CD30CD33CD79bERBB2/HER2FOLR1NECTIN-4TFTROP-2 摘要本发明公开了一类用于靶向药物偶联物（如ADC）的自降解羧酰胺连接子，可将含酞嗪酮的载荷（特别是PARP1/2抑制剂）经β-葡萄糖醛酸苷酶触发基元和间隔基可条件性释放。该类连接子通过酞嗪酮氮原子连接载荷，经自降解实现无痕释放，适用于含高pKa/弱离去基团官能团的载荷。还涉及包含该连接子的药物偶联物、制备方法、中间体、药物组合物及其在癌症治疗中的用途。代表性ADC以Sacituzumab（抗Trop-2）连接不同PARP抑制剂载荷，DAR 4/8，在DLD-1、NCI-N87和SUM149PT异种移植模型中显示剂量依赖性肿瘤生长抑制，linker-payload在β-葡萄糖醛酸苷酶存在下选择性释放载荷。专利 WO2026176186A1 申请人ARTIOS PHARMA LIMITED 靶点PARP1PARP2Trop-2 摘要本申请涉及一类新型PARP1/PARP2抑制剂（式I化合物），其兼具高PARP1/DNA结合亲和力、PARP1 pro-retention机制、强细胞毒性和低代谢稳定性，可用作ADC payload。还公开了包含该payload、可裂解linker（含β-葡萄糖醛酸苷酶底物）和肿瘤细胞结合部分（如sacituzumab抗Trop-2抗体）的药物偶联物，以及其合成、制剂和癌症治疗用途。生物数据表明化合物在FRET结合、DNA链交换、染色质滞留、PARylation抑制、体外增殖抑制及DLD-1 BRCA2-/-和NCI-N87异种移植瘤模型中显示活性，ADC在体内单次给药有效且耐受。专利 WO2026026827A1 申请人EWHA UNIVERSITY - INDUSTRY COLLABORATION FOUNDATION 靶点CDK9/CDK familyBRD4/BET familySHP-2ARERRARERRαBTKALKRIPKc-MetFAKIRAK4p38 MAPKSGKTBK1KRASB-Rafβ-cateninFKBPIDOPD-1/PD-L1PARP1PRC2EGFRSirt2HER2/ERBB2FRS2BCL-XLSMARCAHDM2HDAC familyBCR-ABLMCL1FLT3STAT3Myc family BAF complex 摘要本专利提供一种癌症靶向PROTAC偶联物，其由PROTAC与白蛋白结合/靶向部分通过马来酰亚胺或可被酯酶切割的连接子偶联而成。该偶联物在癌细胞中具有更高蓄积率，并在癌细胞内被有效降解，快速释放活性PROTAC（如ARV-771），进而降解BRD4并下调PD-L1，发挥快速抗癌作用。专利公开了多种PROTAC靶点及E3连接酶，并具体验证了Alb-Mal-PROTAC/Alb-ECMal-PROTAC在4T1乳腺癌细胞及荷瘤小鼠中的细胞摄取、BRD4降解、PD-L1下调、体内分布及抑瘤效果。还涵盖包含所述偶联物的药物组合物、制剂、给药方案及癌症治疗用途。专利 WO2026178001A1 申请人BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY 靶点LIV1TLR7/8 摘要本申请公开了用于抗体药物偶联物（ADC）的新型可水解连接子-载荷化合物，特别是含TLR7/8激动剂作为载荷的化合物。该连接子在与抗体偶联后发生马来酰亚胺环的开环水解，形成稳定连接，减少ADC去偶联和聚集，改善血清稳定性及靶向递送。申请包含通式化合物、ADC、药物组合物及治疗癌症的方法；以抗LIV1抗体5A11为例制备了15个ADC实施例，并给出DAR、水解率和聚集率等表征数据。专利 WO2026016209A1 申请人MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY 靶点TBK1IRF3 摘要本发明提供一种肽-聚阴离子偶联物，包含多个含有TBK1结合位点和IRF3结合位点的肽，共价连接至聚阴离子表面，模拟STING蛋白C末端尾部，通过多价展示激活TBK1/IRF3信号通路，从而在STING缺陷的癌细胞中激活先天免疫。该偶联物可封装于脂质纳米颗粒（LNP）中，用于卵巢癌等肿瘤的免疫治疗。体内研究表明，偶联物LNP能诱导细胞因子产生、重塑肿瘤微环境、抑制肿瘤生长并延长生存期，与PD-1抗体联用效果更佳。次级专利2 件专利WO2025245128A9 申请人GILEAD SCIENCES, INC. 靶点cMET 摘要本申请涉及抗cMET抗体药物偶联物（ADC），尤其具有pH依赖性结合性质的ADC（pH-ADC），如MYTX-011。MYTX-011由pH依赖性抗cMET抗体Q397通过vc linker偶联MMAE组成，DAR约2，能在生理pH结合cMET、在酸性内体/溶酶体pH解离，从而增强内化、payload递送及旁观者效应。专利提供了ADC制备、体外内化/细胞毒性、多种CDX/PDX肿瘤模型（包括NSCLC、胃癌、头颈癌等）的体内药效、猴PK/毒理、临床I期KisMET-01结果，以及治疗cMET阳性实体瘤（尤其NSCLC）的给药方案（Q3W、2.0-6.0 mg/kg）、患者选择和不良事件管理方法。专利WO2026178013A1 申请人SOLVE THERAPEUTICS, INC. 靶点ROR2 摘要本申请涉及用于治疗难治性癌症（尤其化生性乳腺癌）的抗体-药物偶联物（ADC）及其用途。所述偶联物为式(XX)所示结构，包含靶向ROR2的抗体（Ab1-Ab4）或抗原结合片段、可裂解连接子和药物单元（如依喜替康、SN-38、MMAE等），DAR可为1-20，优选约8。专利提供药物-连接子、ROR2抗体及ADC的制备方法，并公开ADC-1、ADC-2、ADC-3在化生亚型三阴性乳腺癌患者来源异种移植瘤（PDX）模型中的体内抗肿瘤活性，给药方案为5或10 mg/kg每周一次共3或5周。权利要求主要涉及使用所述偶联物治疗难治性癌症的方法/用途。 ⚠️ 免责声明以上专利信息均来自公开专利文档，由 AI 自动提取整理，仅供参考。实际使用时请以专利原文为准，如有错误请联系指正。 👇 点击「阅读原文」查看完整专利详情专利主要内容 · 关键化合物结构 · 实施例解析 · 实验数据 ▼ 一键直达每件专利详情页 ▼ 关注我们，获取每周偶联药物专利动态每周一更新 · 不见不散

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体引进/卖出

2026-04-24

·生物药观察

Zymeworks重磅文章：打破ADC越稳定越好的“常识”，重新评估连接子稳定性

在抗体偶联药物（ADC）的研发中，业界长期秉持着一个“常识”：连接子（Linker）越稳定，脱靶毒性就越低，临床疗效就越好。过去二十年，ADC研发的重心很大一部分放在了增强连接子稳定性上。大家普遍假设，有效载荷（payload）在血液循环中的“过早释放”是导致脱靶毒性和疗效受限的罪魁祸首。然而，许多临床上极其成功的ADC（包括那些半衰期很短的ADC），使用的反而是相对“不稳定”的连接子。例如calicheamicin和doxorubicin ADC使用的腙类连接子，其半衰期小于 2 天；用于DM1的第一代二硫键连接子（SPP-DM1）同样会导致ADC稳定性极差。govitecan（CL2A-SN38）与tirumotecan（pyrimidine - CL2A-KL610023）抗体药物偶联物中采用的碳酸酯连接子，在血浆中会快速水解，半衰期为 1~2 天。常用的含马来酰亚胺的 MC与 MCC连接子（上图）已应用于 200 余种处于临床阶段的ADC；这类连接子在血浆中放置一周后，通常会通过逆迈克尔反应使初始DAR降低 50%。vedotin（MC-VCit-PABC-MMAE）、mafodotin（MC-MMAF）、deruxtecan（MC-GGFG-DXd）与emtansine（MCC-DM1）等Drug-Linker，均是这类基于 MC 连接子的广泛代表。相反，那些高稳定性连接子的ADC，不仅没有在临床上表现出更好的疗效，反而经常伴随着意想不到的严重毒性。那么理想与现实的差距到底在哪里❓️ 2026年4月21日，Zymeworks的科学家Raffaele Colombo博士在Annals of Oncology发表综述文章：《Re-Evaluating Antibody-Drug Conjugate Linker Stability: Assessment, Interpretation, and Clinical Translation》，深入解析了ADC连接子的稳定性分类、评估方法、分布特征和临床的相关性等。👇 文章指出，临床前研究已多次证实，采用更稳定连接子的 ADC 具有更优的治疗指数，许多相关研发项目也基于这一优势推进至临床阶段。然而，截至目前的临床证据并不支持：仅靠提升连接子稳定性，就能作为独立因素改善患者体内的治疗指数。 🔗 连接子不稳定性的分类 (Types of linker instability) 首先要区分“可裂解性 (cleavability)”和“不稳定性 (instability)”两个概念：可裂解性是指在肿瘤微环境中特定的响应（如酶、pH值改变），而不稳定性是指在血液循环中的自发变化。文章指出，连接子不稳定主要分为两大类：连接子-药物不稳定性 (Linker-drug instability)：连接子与毒素断裂，直接将游离的毒素释放到血液中。抗体-连接子不稳定性 (Antibody-linker instability)：抗体与连接子断裂，释放的是完整的“药物-连接子”复合物。这种复合物通常会转移并重新结合到血浆白蛋白上，随后作为白蛋白偶联物发挥作用。 💡 划重点：目前绝大多数获批的ADC，表现出的其实都是“抗体-连接子不稳定性”，包括11/19上市的MC Linker ADC，7天解偶联50%。Sacituzumab govitecan（SG）同时存在抗体-连接子不稳定以及连接子-药物不稳定的问题。以ozogamicin 为载荷的ADC在其连接子中存在两个不稳定点，因此整体稳定性相对较低。Loncastuximab tesirine是已获批准的采用马来酰亚胺结构的ADC中连接子最稳定的一种（MP-PEG8-VA-PABC-SG3199），在血浆中一周内仅损失约20%的偶联药物，这一水平与其他采用MP-PEG8连接子的ADC相似。Trastuzumab botidotin则代表了首个获批的高稳定性ADC，但可能与较高发生率（>90%）的眼部毒性相关。 🔬 评估手段的误区与动物模型的“骗局” (Preclinical and clinical evaluation) 我们是如何评估ADC稳定性的？文章指出了几个误区🚨：最可靠的标准：直接使用质谱测量血浆中随时间变化DAR值变化，是目前最直接、最可靠的ADC体内稳定性评估方法。比较好的理解DAR值变化的方法是比较TAb和acDrug（偶联的药物）的变化，acDrug和TAb的摩尔比就是DAR值，曲线相交时DAR=1。对比TAb和ADC的误区：很多研究喜欢对比总抗体 (TAb) 和ADC的药代动力学 (PK) 曲线。但如果是高DAR值（如DAR8）的ADC，即便它疯狂掉毒素，在完全掉光（变成DAR0）之前，这两条曲线依然会高度重合，给人一种“极其稳定”的假象（下图C）。体外血清稳定性试验误区：只能测连接子-载荷不稳定，测不出抗体-连接子解偶联，大量文献据此错误宣称 “某某 ADC 高度稳定”（包括 T-DXd 早期研究）。游离载荷/TAb评估连接子稳定性误区：游离载荷 = 生成速率 − 清除速率，低游离载荷 ≠ 高稳定，所以游离载荷含量低并不能说明载荷稳定。动物模型的严重局限：这是一个重灾区！无论是小鼠、大鼠还是非人灵长类（NHP）动物，它们都会一致且极其严重地低估游离毒素的暴露量。因此，基于动物模型血浆中游离毒素浓度很低，就沾沾自喜地认为ADC极其稳定且临床安全，是完全错误的推断。目前原因尚不清楚，可能的原因包括：小分子载荷清除与体重直接相关，小动物清除更快；此外Drug-linker解偶联后会和白蛋白结合，而不同种属的白蛋白半衰期存在巨大差异。 🔄 重新认识ADC的体内分布 (Understanding ADC disposition) 我们必须面对现实：输入患者体内的ADC，通常只有不到1%能真正到达肿瘤部位。绝大部分的ADC都是在正常组织中，通过细胞非特异性摄取或受体介导的途径，进入溶酶体被降解掉的。这意味着，即使连接子再稳定，ADC依然会在正常组织中被代谢并释放出细胞毒素。所以临床上ADC的毒性主要和载荷相关，如下表采用曲妥珠作为抗体的ADC药物的的安全性对比。更稳定 = 正常组织完整 ADC 暴露更高、更久，但游离载荷暴露并不降低，因为游离也包括代谢释放。临床例证：稳定 iladatuzumab vedotin vs 不稳定 Polatuzumab vedotin，acDrug AUC 高 4 倍，但游离载荷暴露相同。稳定性≠更好 PK：稳定连接子也可能清除极快（疏水、靶点分布、抗体格式）。例如9MW2821（稳定）清除快于Enfortumab vedotin（不稳定）。 ⚠️改变稳定性对临床MTD、疗效和毒性的真实影响提高连接子的稳定性，真的能带来获益么❓️ ❌️并没有提高最大耐受剂量 (MTD)：如许多稳定Linker的TROP2 ADC药物的MTD是其他同类载荷不稳定ADC的50%（下面第一个图，标准化处理）。数据分析表明，稳定和不稳定的MMAE类或exatecan类ADC，其临床给药剂量基本相似。而在DXd类ADC中，不稳定的ADC（如T-DXd）能达到的临床剂量，反而比稳定的ADC高出约两倍（第二个图）。注：expressed as normalized cytotoxin content (DoseADC * DAR * MWpayload / MWADC), a useful metric to compare ADCs with different DAR 💀引发毒性转移与新副作用：提高稳定性，可能会导致正常组织长时间暴露于高浓度的完整ADC中。这并不会减少游离毒素相关的毒性，反而会因为完整的ADC被正常细胞摄取，引发意想不到的新毒性。如传统的MMAE类ADC（相对不稳定）很少引起严重的眼部毒性。然而，近年来为了追求高稳定性而开发的多种MMAE ADC，却在临床上引发了极高比例的眼表毒性（干眼症、角膜病变、视力模糊等），如前面的两个CD79b ADC分子毒性对比。MMAE类ADC临床眼部毒性与连接子稳定性的关联表如下：再比如DM1 ADC的血小板毒性：中等稳定的MCC-DM1会导致血小板减少；SPP-DM1（更不稳定）无血小板减少；更稳定的BAT8001、TRPH-222则出现严重血小板减少。机制：稳定 ADC 在正常组织摄取，细胞内积累不可渗透 DM1 代谢物、导致骨髓毒性；不稳定 ADC 在血浆释放游离 DM1，被快速清除，没有毒性积累。还有同抗体同载荷，不同偶联、不同Linker和DAR值的两个分子，XMT-1592（更稳定）的肺毒性药显著高于XMT-1536。 ❌️没有提高临床响应：具有更稳定连接子的ADC可能带来更好的疗效，但也可能导致不可接受的毒性反应，或者其疗效并不优于连接子较不稳定的分子。这是因为疗效取决于多种机制之间的微妙平衡，而安全性是其中不可或缺的一部分。如果在低于有效剂量的水平下，更稳定连接子的ADC出现了意料之外的、影响生活质量甚至危及生命的毒性（例如眼毒性、出血、肺毒性），那么其总体疗效可能并不会超过具有较低稳定性的类似ADC。如CD79b MMAE ADC：稳定的Ila-V vs 不稳定的Pola-V，疗效相同，但 Ila-V 眼毒性高而终止，Pola-V 获批；HER2 DXd ADC：稳定的 GQ1005 vs 不稳定 T-DXd，GQ1005 ORR 更低、应答更浅。除了这些直接对比的案例外，还有若干通过提高连接子稳定性来改进既有技术的ADC，最终在临床开发中被终止。近期较为典型的终止项目包括 MYTX-011（采用thiomab位点特异性偶联以增强抗体-连接子稳定性）以及 EO-3021（在谷氨酰胺Q295位点通过酶介导的位点特异性偶联，从而形成稳定的ADC）。SGN-35T与已获批准的 Brentuximab vedotin（BV）采用相同的抗体和载荷，但引入了一种新型连接子（MP-dLAE），旨在使MMAE优先在癌细胞中释放而非骨髓中释放。然而，SGN-35T近期也被终止开发，凸显其未能优于BV。 TOPO1i ADC属于较新的类别，与其他载荷类型相比，其项目终止数量相对较少。不过，已报道的TOPO1i ADC终止项目覆盖了从低稳定性到完全稳定连接子的整个范围，包括：低稳定性的 IMMU-130；中等稳定性的MC类连接子ADC（如 DS-6157、GEN1160 和 GEN1286）；高稳定性的ADC（如 PF-08046044、AZD9829、PHN-010、BAT8007 和 BAT8009），以及完全稳定连接子的ADC（如 PF-08052666 和 9MW2921）。 🎯 结论与展望 (Conclusion and outlook) 连接子不稳定并不是绝对的坏事，适度的不稳定反而是维持ADC药代动力学平衡（有效载荷释放、系统暴露、清除途径）的重要一环。抛弃对“绝对稳定性”的盲目执念。一味追求超稳定连接子并不能保证研发出更好的ADC 。未来的ADC优化，应将更多精力放在有效载荷 (Payload) 自身理化性质和代谢途径的优化上，以及如何平衡疗效与患者的生活质量。临床数据是检验药物设计的唯一真理。在下一代ADC（如双抗ADC、双毒素ADC）的研发中，唯有深刻理解ADC复杂的体内处置机制，才能走出“实验室数据完美，临床一期死”的怪圈。一句话总结：ADC的成功不取决于“连接子有多稳定”，而取决于是否在“疗效与毒性之间找到最佳动态平衡”。参考文献： Colombo R, et al. Annals of Oncology, 2026. DOI: 10.1016/j.annonc.2026.04.008) 此外，Colombo 在AACR2026做了题为“The (r)evolution of antibody-drug conjugates: From early concepts to next-generation cancer therapy”的报告，深入阐述了ADC载荷设计、连接子优化，PK等，需要的扫码加入星球获取（有门槛）。

抗体药物偶联物临床结果

2026-04-02

·药物分子的回忆

一张图表搞清在研ADC的靶点，毒素，载体和连接子

2024年在Nature reviews drug discovery上有一篇来自于波士顿咨询分析师的文章对在研的ADC分子进行了分析，文章很短，但是信息量并不小。这里给出重要的图表并做简要说明。图1 临床在研抗体药物偶联物评估 —— 展示了各设计维度中排名前十的靶点与技术。总结如下：靶点维度（各阶段在研药物数量）：HER2、EGFR、TROP2、紧密连接蛋白 18（Claudin-18）、B7-H3、叶酸受体 α（FRα）、c-Met、黏蛋白 16 结合蛋白（Nectin-4）、B7-H4、CD22（I/II/III 期及上市 / 申报阶段数量呈梯度分布，HER2、EGFR 等经典靶点在研数量领先）有效载荷作用机制维度（在研药物数量）：抗有丝分裂、拓扑异构酶 1 抑制剂、DNA 烷化剂为传统主流机制（数量居前）；凋亡诱导剂、RNA 聚合酶 II 抑制剂、Toll 样受体 7/8 激动剂、GSPT1 降解剂、代谢型谷氨酸受体激动剂、Toll 样受体 9 激动剂、干扰素基因刺激蛋白激动剂为新型机制（数量呈长尾分布）抗体载体维度（在研药物数量）：IgG1 单克隆抗体为最主流载体；双亲和抗体（IgG1 型）、单链可变区片段 - 抗体 Fc 段同源二聚体、pH 敏感型 IgG1 抗体等工程化抗体载体在研数量逐步增加；还有部分载体类型未公开连接子维度（在研药物数量）：Fleximer 平台连接子、聚乙二醇（PEG）连接子、SPDB 连接子、TMALIN 连接子为研发热点；AAA 肽、VC 肽、GGFG 肽等肽类连接子及 β- 葡萄糖醛酸苷连接子也有较多布局偶联方法维度（在研药物数量）：半胱氨酸还原法为传统主流方法；谷氨酰胺平台偶联、工程化半胱氨酸偶联、定点半胱氨酸偶联等定点偶联技术成为创新方向；点击化学平台、ConjuAll 平台、Glyco-Connect 平台、DITAC 平台等新型偶联平台在研数量较少图2 下一代抗体药物偶联物技术评估 —— 基于扩大适应症或优化递送组件的潜力，对各创新组件的毒性、成熟度及与获批产品的潜力对比进行评价下一代有效载荷小分子降解剂是极具潜力的有效载荷类别，其具有特异性高、皮摩尔级效价的特点，还能靶向与癌症相关的多种细胞内蛋白。Orum公司的 ORM-5029 可递送靶向 GSPT1 的降解剂有效载荷，GSPT1 是一种在胃癌、结直肠癌、乳腺癌等多种癌症中高表达的 GTP 酶。临床前研究显示，该药物在乳腺癌模型中的抗癌活性与曲妥珠单抗德鲁替康（Enhertu，第一三共）相当。ORM-5029 即将公布的 I 期临床数据，也将成为抗体 - 降解剂偶联物的首份临床数据。下一代抗体载体通过工程化改造获得抗原结合亲和力可变的抗体，能够降低脱靶组织毒性，提高肿瘤部位的药物暴露量。相关改造策略包括：利用肿瘤高表达蛋白酶可裂解的肽段掩蔽抗体 Fab 段，以及工程化改造获得 pH 敏感型结合特性优化的抗体。尽管该领域曾有研发失败案例，但抗体工程化改造仍具备拓宽治疗窗、治疗靶抗原低表达患者的潜力。例如，Mythic公司的 MYTX-011 被设计为在内涵体 pH 环境下抗原结合亲和力降低，从而促进有效载荷从内涵体中释放。临床前研究显示，与亲本抗体及临床阶段的靶向 c-Met 抗体药物偶联物相比，MYTX-011 在靶向 c-Met 的肿瘤模型中表现出更强的内吞作用、细胞毒性和体内疗效。下一代连接子新型连接子技术的研发核心，是实现不依赖内源性酶裂解的可控有效载荷释放。TagWorks公司的临床前抗体药物偶联物 TGW101，通过外源性施用化学激活剂诱导有效载荷释放。临床前研究显示，在结直肠癌和卵巢癌异种移植模型中，该药物的抗肿瘤活性优于 VC 肽连接子修饰的同类药物。可控的有效载荷释放不仅能降低脱靶组织毒性，还能为靶向肿瘤高表达非内吞蛋白的药物研发提供支撑。下一代偶联方法在抗体载体中引入非天然氨基酸，可通过肟键实现有效载荷的定点偶联。Ambrx的 ARX788 是一款靶向 HER2 的抗体药物偶联物，其通过定点偶联方式将不可裂解的 PEG 连接子与抗体中的非天然氨基酸结合。I 期临床数据显示，与已获批的靶向 HER2 抗体药物偶联物相比，ARX788 不仅具有良好的抗肿瘤活性，血清稳定性也显著提升。减少有效载荷的提前释放，能够增加递送至肿瘤细胞的药物量，进而提高患者的治疗缓解率。参考文献 Flynn Patrick, Suryaprakash Smruthi, Grossman Dan, et al. The antibody–drug conjugate landscape[J]. Nature Reviews Drug Discovery,2024,23(8):577-578. doi:10.1038/d41573-024-00064-w

100 项与 MYTX-011 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期非小细胞肺癌	临床1期	美国	Mythic Therapeutics, Inc.	2023-03-23
晚期非小细胞肺癌	临床1期	澳大利亚	Mythic Therapeutics, Inc.	2023-03-23
晚期非小细胞肺癌	临床1期	法国	Mythic Therapeutics, Inc.	2023-03-23
晚期非小细胞肺癌	临床1期	韩国	Mythic Therapeutics, Inc.	2023-03-23
晚期非小细胞肺癌	临床1期	西班牙	Mythic Therapeutics, Inc.	2023-03-23
晚期非小细胞肺癌	临床1期	中国台湾	Mythic Therapeutics, Inc.	2023-03-23
晚期非小细胞肺癌	临床1期	英国	Mythic Therapeutics, Inc.	2023-03-23
晚期鳞状非小细胞肺癌	临床1期	美国	Mythic Therapeutics, Inc.	2023-03-23
晚期鳞状非小细胞肺癌	临床1期	澳大利亚	Mythic Therapeutics, Inc.	2023-03-23
晚期鳞状非小细胞肺癌	临床1期	法国	Mythic Therapeutics, Inc.	2023-03-23

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05652868 (KisMET-01, ESMO2025) 人工标引	临床1期	晚期非小细胞肺癌 MET Expression	66	MYTX-011 (all treated, ≥4.0 mg/kg Q3W)	獵醖廠鹽選鬱襯獵鬱餘(鬱窪鹹鏇襯觸簾積膚衊) = 壓築範夢顧獵簾範積觸積範齋鹹願遞構膚築艱 (繭鹽築艱願壓齋鏇鏇鏇 )	积极	2025-10-17
				MYTX-011 (cMET High/Intermediate NSQ)	獵醖廠鹽選鬱襯獵鬱餘(鬱窪鹹鏇襯觸簾積膚衊) = 選鹽網網膚遞夢網鏇觸積範齋鹹願遞構膚築艱 (繭鹽築艱願壓齋鏇鏇鏇 )
NCT05652868 (KisMET-01, ASCO2025 \| Company_Website \| Corporate Publications) 人工标引	临床1期	晚期非小细胞肺癌 MET Expression	66	MYTX-011 (Data as of 24 April 2025)	構鹽衊鬱憲網範襯艱積(鑰選憲夢鏇壓淵製淵觸) = 鹽憲淵範壓夢範憲夢簾網鑰範選簾鹹襯鏇願鑰 (糧繭膚夢憲壓糧網鬱憲 ) 更多	积极	2025-05-30
				MYTX-011 (Data as of 7 Jan 2025)	構鹽衊鬱憲網範襯艱積(鑰選憲夢鏇壓淵製淵觸) = 遞廠顧糧壓廠壓蓋鑰夢網鑰範選簾鹹襯鏇願鑰 (糧繭膚夢憲壓糧網鬱憲 ) 更多
NCT05652868 (KisMET-01, ASCO2024) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌 \| 鳞状非小细胞肺癌 \| 非鳞状非小细胞肺癌二线 MET Exon 14 Skipping \| MET Positive \| c-MET Amplification	27	MYTX-011 (1.0 to 5.0 mg/kg Q3W)	壓餘蓋築衊襯簾觸餘醖(淵繭構餘鏇獵蓋蓋鑰構) = 簾築顧鏇鬱憲鹽淵觸構簾膚廠壓齋窪積壓製壓 (餘壓網淵簾鏇壓夢艱鏇 ) 更多	积极	2024-05-24