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华中科技大学
:发现
胃癌
转移新机制,揭示治疗新靶点
2023-12-23
·
今日头条
信使RNA
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读:
肿瘤
转移严重限制了
胃癌
患者的预后。RNA结合蛋白(RBPs)在
肿瘤
转移中起着至关重要的作用,但对其在
胃癌
中的作用的研究有限。 12月19日,
华中科技大学
刘炜圳/陶凯雄研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“
ESRP1
-driven alternative splicing of CLSTN1 inhibits the metastasis of gastric cancer”的研究论文,该研究中,研究人员发现上皮细胞中RBP特异性的
ESRP1
在调节
胃癌
细胞的转移中起重要作用。
ESRP1
与
胃癌
患者远处转移和淋巴结转移呈负相关。 研究人员在体外和体内证明了
ESRP1
抑制
胃癌
的迁移和侵袭。本研究突出了
ESRP1
在
胃癌
转移调控中的作用,并扩展了其机制。这些结果为
ESRP1
和
CLSTN1
成为
胃癌
转移的治疗靶点提供了可能。 https://www.nature.com/articles/s41420-023-01757-8 研究背景 01
胃癌
是最常见的
恶性肿瘤
之一,每年超过100万例,占所有
癌症
诊断的5.6%。
胃癌
由于起病隐匿,缺乏具体的临床表现,常在晚期确诊,伴有局部、区域性或远处转移。
肿瘤
转移是影响
胃癌
预后的主要因素,
早期胃癌
5年生存率高达70%,
晚期胃癌
5年生存率不足30%。因此,筛选与
胃癌
转移相关的靶点,探讨其功能和潜在机制,有助于改善
胃癌
患者的治疗和预后。 RNA结合蛋白(RBPs)是一类进化上高度保守的蛋白质,具有RNA结合结构域,使其能够与RNA相互作用。RBPs占所有蛋白质编码基因的约10%。它们参与mRNA的选择性剪接调节、转运和定位,在维持基因组多样性和稳定性方面发挥重要作用。研究表明,RBPs与
肿瘤
发生发展密切相关,可通过调控pre- mrna选择性剪接影响
肿瘤
细胞增殖、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)等过程。 研究进展 02 为了进一步验证
ESRP1
对
胃癌
转移的影响,研究人员以内源性
ESRP1
表达水平较低的SGC7901和BGC823为基础,构建了2株
ESRP1
过表达
胃癌
细胞株。侵袭实验表明,过表达
ESRP1
后,
胃癌
细胞的迁移和侵袭能力下降。Ecadherin和Ncadherin是上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的两个重要指标。研究人员还发现,
胃癌
细胞过表达
ESRP1
后,Ecadherin表达增加,Ncadherin表达减少,提示
ESRP1
可能抑制EMT过程。然后研究人员通过小鼠尾静脉注射实验验证了
ESRP1
在体内的功能。结果显示,
esrp1
过表达组
肺转移瘤
结节数量明显低于对照组。小鼠肺免疫组化结果显示,
ESRP1
过表达组肺转移灶中Ecadherin的表达显著升高。 体外和体内研究表明,过表达
ESRP1
可抑制
胃癌
的迁移和侵袭
ESRP1
敲低后,AGS细胞和MKN45细胞在侵袭实验中表现出迁移和侵袭增加,Ecadherin表达减少,Ncadherin表达增加,提示细胞可能发生间质转移,注射MKN45 shESRP1细胞小鼠肺转移结节增加,转移灶中Ecadherin蛋白水平降低进一步证实了这一点。 这些结果表明,
ESRP1
抑制
胃癌
细胞的转移。 为了研究
CLSTN1
在
胃癌
转移中的作用,研究人员构建了全长(CLSTN1- f)和截断(CLSTN1- s)过表达质粒。通过侵袭实验,研究人员发现过表达截断的
CLSTN1 (CLSTN1- s)
显著降低了
胃癌
细胞的迁移和侵袭,而过表达
CLSTN1- f
促进了
胃癌
细胞的迁移和侵袭。此外,研究人员检测了
CLSTN1
对关键EMT蛋白的影响,发现
CLSTN1- s
促进Ecadherin蛋白表达,抑制Ncadherin表达,而
CLSTN1- f
则相反,提示
CLSTN1- s
可能介导ESRP1诱导的
胃癌
转移抑制。 这些结果表明
CLSTN1-S
在介导
ESRP1
抑制
胃癌
细胞转移中起关键作用。 CLSTN1外显子11剪接介导ESRP1诱导的
胃癌
细胞转移抑制 研究结论 03 综上所述,本研究证实了
ESRP1
的表达和
CLSTN1
剪接水平在体外、体内和临床样品中与
胃癌
转移呈负相关。本研究为
ESRP1
-
CLSTN1
的分子调控及其在
胃癌
转移中的作用提供了新的见解。深入了解
ESRP1
-
CLSTN1
的分子调控将有助于设计治疗或预防
胃癌
转移的新策略。 参考资料: https://www.nature.com/articles/s41420-023-01757-8 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
华中科技大学
适应症
早期胃癌
肺转移癌
肿瘤
[+2]
靶点
ESRP1
CLSTN1
药物
-
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