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【Oncogene】温医大附属第一医院团队发现
肝癌
促转移微环境形成新机制 揭示抑制
肝癌
转移新靶点
2024-02-22
·
今日头条
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Tuo Deng 导读:
肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)
的转移复发是影响患者远期生存的关键瓶颈。尽管大量研究集中于探寻
HCC
复杂的
肿瘤
微环境与
肿瘤
转移的关系,但其中具体的调控机制尚未明确。该团队先前在《Cancer Research》上发表的研究报告了Sulfatase 2-TGFβ1-SMAD信号轴促骨膜蛋白Periostin(POSTN)在
肝癌
血管生成中的作用,并发现POSTN在
HCC
中的过量表达与患者不良预后相关。本研究继续探索了POSTN促
肝癌
转移的机制,证实了
肝癌
细胞来源的POSTN通过与内皮祖细胞(EPCs)相互作用形成了
肝癌
促转移微环境,从而促进了
肝癌
转移。这一研究的结论有助于更好地理解
肝癌
微环境与
肿瘤
转移的机制,并为抑制
肝癌
转移提供新的治疗靶点。 最近,温州医科大学附属第一医院的研究团队在国际期刊《Oncogene》上发表了题为“Crosstalk Between
Endothelial Progenitor Cells
and HCC Through Periostin/CCL2/CD36 Supports Formation of the Pro-Metastatic Microenvironment in HCC”的研究论文。该研究首次报道了
HCC
中促
肿瘤
转移微环境形成的新机制,揭示了
肝癌
细胞通过分泌骨膜蛋白(POSTN)与内皮祖细胞(EPCs)的相互作用形成了
肿瘤
转移微环境,进而促进
肝癌
转移。该研究利用多种转基因鼠及
肝癌
诱发模型证实了POSTN促进
肝癌
转移,并进一步阐明了
肝癌
来源POSTN介导的
肝癌
细胞与EPCs相互作用形成促
肿瘤
转移微环境的机制。研究结果表明
肝癌
细胞通过
Periostin
/
CCL2
/
CD36
与EPCs相互作用,促进了
肝癌
的转移,为
肝癌
治疗提供了一种新的策略与靶点。 https://www.nature.com/articles/s41388-024-02960-2 研究背景 01
肝癌
仍是世界上第六大最常见的
癌症
,尽管
HCC
的综合治疗取得了重大进展,仍有60%至70%的
HCC
患者在根治性切除
肿瘤
后5年内复发或转移,极大的限制了
HCC
患者的长期生存。预防
癌症
转移的方案由于缺乏特异性靶点效果并不理想。陈钢教授团队前期的工作揭示了POSTN在
HCC
中的异常高表达与
肿瘤
血管生成和干细胞维持密切相关,然而
HCC
细胞中异常的POSTN表达在形成支持恶性细胞转移的微环境中的关键作用及其机制在很大程度上仍然未知。探索POSTN与
肿瘤
转移微环境的形成将为抗
肿瘤
转移提供有价值的靶点,有望了解
HCC
转移的机制并为治疗开辟新途径。 研究发现 02 在这项研究中,研究人员通过DEN及HTVi导入致癌基因及转座子的方式诱导POSTN肝脏特异性敲除及过表达小鼠
肝癌
发生,发现POSTN在小鼠肝脏的高表达导致了小鼠有更高的肝内病灶及肝外肺转移灶,证实在体内实验中POSTN高表达可能与
肝癌
的进展与转移相关。 根据团队前期发现POSTN与
肝癌
血管生成相关及在TCGA数据集中POSTN与EPCs表面标志物的正相关,研究团队将目标锁定在POSTN高表达
肝癌
细胞与EPCs的相互作用上。通过对
肝癌
小鼠及
肝癌
患者的外周血进行检测,发现
POSTN
高表达的小鼠及病人有更多的循环内皮祖细胞。研究团队进一步提取了
肝癌
患者外周血循环EPCs与人源
肝癌
细胞进行体外共培养,发现EPCs与
POSTN
高表达细胞共培养时,显著促进了
肝癌
细胞的增殖、侵袭及成球能力。提示POSTN可能介导了
肝癌
细胞与EPCs的细胞相互作用,从而促进了
肝癌
的转移能力。研究团队通过检测发现,
POSTN
高表达细胞在EPCs相互作用时,脂质代谢相关通路中
CD36
表达显著增高并表现出EMT相关表型。
CD36
在多种
肿瘤
中被证实与
肿瘤
转移相关,在本研究的动物实验中也显示出POSTN表达与
CD36
表达的相关性,也证实
CD36
在
肝癌
肺转移灶中高表达。POSTN高表达细胞也促进了EPCs向其迁移,并增强了其成管能力,在小鼠与
肝癌
患者组织切片中也观察到了EPCs在
肝癌
组织中的浸润且周边出现了
CD36
高表达细胞。 为进一步探究POSTN介导的
肝癌
与内皮祖细胞相互作用的分子机制,研究人员通过趋化因子阵列分析,发现POSTN显著的提高了EPCs中
CCL2
的表达及分泌,并通过体内外实验证实了
CCL2
促进了
肝癌
的侵袭、成球、增殖等能力,且与
CD36
高表达
肝癌
细胞的产生有关。进一步的信号通路的探索显示
肝癌
细胞来源POSTN通过αvβ3/
ILK
/NF-κB途径上调EPCs中
CCL2
的表达,而EPCs中分泌的
CCL2
通过
CCR2
/
STAT3
途径直接结合
肝癌
细胞中
CD36
的启动子区,诱导
肝癌
CD36
的表达。并进一步证实了
CD36
与
肝癌
细胞转移能力相关,通过大量的
肝癌
患者临床样本检测及临床队列的分析,证实了
CD36
与POSTN组织中的表达成正相关且与微血管侵犯、
肿瘤
复发密切相关。 研究意义 03 该项研究通过深入研究
肝癌
来源POSTN介导的
肝癌
细胞与内皮祖细胞相互作用,为肝细胞
肝癌
的转移潜在功能改变及其分子机制提供了重要见解,并通过大量体内外实验证实了内皮祖细胞及
CD36
高表达
肝癌
细胞作为抑制
肝癌
转移的潜在靶点的可能。本研究将为推动抑制
肝癌
复发转移治疗潜在治疗策略提供相关靶点的理论基础,为推动干预
肿瘤
转移微环境在
癌症
治疗中的临床转化提供了新启示。 参考资料: https://www.nature.com/articles/s41388-024-02960-2 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开,诚邀您的参与! 点击对应文字 查看详情
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机构
-
适应症
肝癌
肝细胞癌
癌症
靶点
POSTN
CCL2
CD36
[+3]
药物
ACP-01
标准版
¥
16800
元/账号/年
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