更新于：2024-04-01

STAT3

信号转导和转录激活因子-3

更新于：2024-04-01

基本信息

别名

STAT3转录因子、Acute-phase response factor、APRF

+ [3]

简介

Signal transducer and transcription activator that mediates cellular responses to interleukins, KITLG/SCF, LEP and other growth factors (PubMed:10688651, PubMed:12359225, PubMed:12873986, PubMed:15194700, PubMed:17344214, PubMed:18242580, PubMed:22306293, PubMed:23084476). Once activated, recruits coactivators, such as NCOA1 or MED1, to the promoter region of the target gene (PubMed:17344214). May mediate cellular responses to activated FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4 (PubMed:12873986). Upon activation of IL6ST/gp130 signaling by interleukin-6 (IL6), binds to the IL6-responsive elements identified in the promoters of various acute-phase protein genes (PubMed:12359225). Activated by IL31 through IL31RA (PubMed:15194700). Acts as a regulator of inflammatory response by regulating differentiation of naive CD4(+) T-cells into T-helper Th17 or regulatory T-cells (Treg): deacetylation and oxidation of lysine residues by LOXL3, leads to disrupt STAT3 dimerization and inhibit its transcription activity (PubMed:28065600). Involved in cell cycle regulation by inducing the expression of key genes for the progression from G1 to S phase, such as CCND1 (PubMed:17344214). Mediates the effects of LEP on melanocortin production, body energy homeostasis and lactation (By similarity). May play an apoptotic role by transctivating BIRC5 expression under LEP activation (PubMed:18242580). Cytoplasmic STAT3 represses macroautophagy by inhibiting EIF2AK2/PKR activity (PubMed:23084476). Plays a crucial role in basal beta cell functions, such as regulation of insulin secretion (By similarity).

关联

项与 STAT3 相关的药物

Golotimod

戈洛莫德

靶点

STAT3

作用机制

STAT3抑制剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

俄罗斯

首次获批日期2009-01-01

Meisoindigo

甲异靛

靶点

STAT3

作用机制

STAT3抑制剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

中国

首次获批日期2001-01-01

Caffeic Acid

咖啡酸

靶点

STAT3

作用机制

STAT3抑制剂

在研机构-

原研机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

在研适应症-

非在研适应症

银屑病

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

239

项与 STAT3 相关的临床试验

NCT06064604 / Not yet recruitingN/AIIT

Clinical Trial: Powered Hip & Ankle Exoskeletons for Stroke Survivors With Gait Impairment

An exoskeleton device is a robotic system designed to improve an individual's ability to move and perform tasks encountered in everyday situations. These devices consist of external rigid limb segments that assists humans through different body movements with the use of actuators. These devices are controlled by an onboard computer that determines the timing and magnitude of assistance deployed to the user. Exoskeleton controller performance is key to providing beneficial assistance that does not inhibit the user's movement. Preceding work will compare the benefit of personalized hip versus ankle joint exoskeleton assistance for improvement of post-stroke gait. It will combine exoskeleton technology with the user's movement feedback to improve wearable robotic assistance to an individual stroke survivor's gait pattern. For the clinical trial research covered under this protocol, the investigator will test various exoskeleton technologies with stroke survivors in real-world contexts, indoors and outdoors, and measure clinically meaningful outcomes and user perceptions regarding technology usability and adoption. The long-term goal is to deploy self-adaptive, adoptable exoskeletons for personalized assistance during community ambulation.

开始日期2027-01-01

申办/合作机构

Georgia Institute of Technology

NCT05879250 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Multi-Arm, Open Label, Phase II Trial of WP1066 and Radiation Therapy in Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma

This phase II trial tests how well the combination of WP1066 and radiation therapy works in treating newly diagnosed glioblastoma. Glioblastoma is difficult to treat effectively because the cells within the tumor vary widely and are controlled by factors within and around the tumor, requiring multiple approaches to treat the tumor. The study drug WP1066 targets a specific pathway, known as STAT3, which is responsible for promoting tumor growth and causing the body's immune system to avoid attacking the tumor. Radiation therapy prevents glioblastoma from growing. Giving WP1066 with radiation therapy may prevent glioblastoma from growing and prolong survival.

开始日期2024-12-27

申办/合作机构

Northwestern University

[+2]

NCT05845307 / Not yet recruiting早期临床1期IIT

Randomized Pre-surgical Window-of-Opportunity Trial of TTI-101 in Patients With Stage II-IV Resectable HPV-negative Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck

To learn if TTI-101 can reduce the growth of HPV-negative squamous cell carcinomas of the head and neck when given before standard of care surgery.

开始日期2024-10-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+2]

100 项与 STAT3 相关的临床结果

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100 项与 STAT3 相关的转化医学

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0 项与 STAT3 相关的专利（医药）

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32,866

项与 STAT3 相关的文献（医药）

2024-12-31·Clinical and experimental hypertension (New York, N.Y. : 1993)

Inhibition of DYRK1A attenuates vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension via suppressing STAT3/Pim-1/NFAT pathway.

Article

作者: Cong Lan ; Guangyao Fang ; Chenming Qiu ; Xiuchuan Li ; Fengyuan Yang ; Yongjian Yang

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by progressive vascular remodeling caused by the excessive proliferation and survival of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). Dual-specificity tyrosine regulated kinase 1A (DYRK1A) is a pleiotropic kinase involved in the regulation of multiple biological functions, including cell proliferation and survival. However, the role and underlying mechanisms of DYRK1A in PAH pathogenesis remain unclear. We found that DYRK1A was upregulated in PASMCs in response to hypoxia, both in vivo and in vitro. Inhibition of DYRK1A by harmine significantly attenuated hypoxia-induced pulmonary hypertension and pulmonary artery remodeling. Mechanistically, we found that DYRK1A promoted pulmonary arterial remodeling by enhancing the proliferation and survival of PASMCs through activating the STAT3/Pim-1/NFAT pathway, because STAT3 gain-of-function via adeno-associated virus serotype 2 (AAV2) carrying the constitutively active form of STAT3 (STAT3C) nearly abolished the protective effect of harmine on PAH. Collectively, our results reveal a significant role for DYRK1A in pulmonary arterial remodeling and suggest it as a drug target with translational potential for the treatment of PAH.

2024-12-01·Adipocyte

Leptin secreted by adipocytes promotes EMT transition and endometrial cancer progression via the JAK2/STAT3 signalling pathway.

Article

作者: Lifan Shen ; Chen Zhang ; Kaiying Cui ; Xin Liang ; Genhai Zhu ; Lan Hong

BACKGROUND:

Endometrial cancer is a malignant tumour with a high incidence and mortality rate, and obesity is one of the most significant risk factors for the disease. However, it remains unclear whether leptin affects cell activity, proliferation, migration, invasion, and epithelial-mesenchymal transition (EMT).

MATERIALS AND METHODS:

Samples of endometrial cancer tissue were obtained from clinical patients and nude mice Enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs) were performed to assess leptin levels. Western blotting, immunohistochemical (IHC) and immunofluorescence (IF) analyses were conducted to detect EMT, JAK2/STAT3 signalling pathway proteins, and cell proliferation biomarkers. Cell Counting Kit-8 (CCK-8) assays, 5-ethynyl-2'-deoxyuridine (EdU) staining, and Transwell assays were used to evaluate cell activity, proliferation, migration, and invasion, respectively.

RESULTS:

ELISA, western blot and immunohistochemistry (IHC) analyses showed that leptin was highly expressed, and the JAK2/STAT3 signalling pathway was activated in endometrial cancer patients. Cell-based experiments showed that adipocytes secreted leptin, which increased the levels of leptin, and also promoted cell migration and invasion, EMT transition, and cell activity and proliferation. Leptin accelerated cell progression and promoted EMT via the JAK2/STAT3 signalling pathway in a dose-dependent manner. The tumour-promoting effect of leptin on endometrial cancer cells was further verified by in vivo experiments, in which leptin promoted tumour growth and activated the JAK2/STAT3 signalling pathway.

CONCLUSION:

Leptin secreted by adipocytes promotes EMT transition and endometrial cancer progression via the JAK2/STAT3 signalling pathway in a dose-dependent manner.Highlights Endometrial cancer patients have high levels of leptinLeptin promotes EMT transition via the JAK2/STAT3 signalling pathwayLeptin promotes endometrial cancer progression via the JAK2/STAT3 signalling pathwayLeptin promotes endometrial cancer in a dose-dependent manner.

2024-12-01·Pharmaceutical biology

The effect of Jian Gan powder on the proliferation, migration and polarization of macrophages and relative mechanism.

Article

作者: Kun Li ; Xue Zheng ; Jian Zhang ; Zhanpeng Yan ; Yu Ji ; Fei Ge ; Fangshi Zhu

CONTEXT:

Jian Gan powder (JGP) is a Chinese medicine compound comprised ginseng, Radix Paeoniae Alba, Radix Astragali, Salvia miltiorrhiza, Yujin, Rhizoma Cyperi, Fructus aurantii, Sophora flavescens, Yinchen, Bupleurum and licorice.

OBJECTIVE:

This study explored the inhibitory effects, polarization and potential mechanisms associated with JGP in macrophages.

MATERIALS AND METHODS:

RAW264.7 cells were randomly divided into six groups for 24 h: control, lipopolysaccharide (LPS), overexpression, 1% JGP, 2% JGP, 4% JGP, 8% JGP and 16% JGP. The effects of JGP on RAW264.7 cell proliferation were assessed using colony formation assays and cell counting kit-8 (CCK-8) assays. The Transwell assay was used to evaluate its impact on RAW264.7 cell migration. Moreover, we analysed the interleukin-6 (IL-6)/signal transducer and activator of the transcription 3 (IL-6/STAT3) signaling pathway using quantitative real-time PCR and Western blotting. Furthermore, we examined the M1/M2 polarization levels.

RESULTS:

Unlike LPS stimulation, JGP serum treatment markedly suppressed macrophage proliferation and migration capacity, while STAT3 overexpression enhanced RAW264.7 cell proliferation and migration. JGP inhibited the proliferation and migration of RAW264.7 cells by attenuating the IL-6/STAT3 signaling pathway. Furthermore, it inhibited macrophage M1 polarization, promoting M2 polarization.

DISCUSSION AND CONCLUSIONS:

JGP effectively suppressed the cellular function of RAW264.7 cells by down-regulating the IL-6/STAT3 signaling pathway and modulating macrophage M1/M2 polarization. These findings provide valuable theoretical and experimental basis for considering the potential clinical application of JGP in the treatment of immune-mediated liver injury in clinical practice.

573

项与 STAT3 相关的新闻（医药）

2024-03-27

·CPHI制药在线

CAR-T疗法：与其望癌兴叹，不如退而备战

关注并星标CPHI制药在线1. CAR-T疗法开发最新进展美国最大的癌症治疗和研究组织之一的 City of Hope 日前进行了一项开创性1期研究，针对CAR-T 细胞对胶质母细胞瘤的治疗。这项试验显示出了CAR-T针对无法治愈的脑肿瘤的巨大应用潜力。这项研究是迄今为止报道过的规模最大的实体瘤 CAR-T 试验，评估CAR-T针对肿瘤相关抗原白细胞介素 13 受体 α 2 (IL13Rα2) 的活性。治疗脑癌的主要挑战之一是药物难以穿过血脑屏障。为了克服这一障碍，这项试验将 CAR T 细胞直接输送到脑肿瘤和脑脊液中，脑脊液是保护和包围大脑和脊髓的液体。这项1期研究在 65 名复发性高级别胶质瘤患者中评估了靶向 IL-13Rα2的CAR-T 疗法，其中大多数是复发性胶质母细胞瘤 (rGBM)。50% (29/58) 的患者病情稳定或更好，在方案外额外的 CAR-T 周期后出现两次部分缓解、一次完全缓解和第二次完全缓解。对于复发性多形性胶质母细胞瘤，所有患者的中位总生存期为 7.7 个月。该试验最终对一组患者进行了治疗，这个患者组使用了优化的制造工艺，并将 CAR-T 细胞注射到肿瘤部位和脑脊液中。这些患者实现了10.2个月的中位总生存期，显著高于复发性胶质母细胞瘤患者 6 个月的预期生存率。这项研究结果发表在了最新一期的Nature Medicine上。虽然CAR-T疗法开发方兴未艾，但涉及该疗法的安全性讨论却一直都是行业焦点。2024 年 1 月 23日，FDA 要求在目前获批的6 种 CAR-T 治疗产品中添加与继发性癌症风险相关的黑框警告。FDA 于 2024 年 1 月 19 日向各相关公司发出了单独的信函。这些 CAR-T 产品针对抗原 CD19 或 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。FDA要求六款CAR-T产品的制造商添加黑框警告，指出“使用 BCMA 和 CD19 导向的转基因自体 T 细胞免疫疗法治疗后可能会导致 T 细胞恶性肿瘤”。几乎与此同时，FDA 最终确定了CAR-T 治疗产品的指南，涵盖与癌症患者的开发和临床试验设计相关的因素。FDA的另一份最终指南涉及纳入人类基因组编辑的基因治疗产品，为研究性新药应用提供建议，包括产品设计、制造、非临床安全性评估和临床试验设计。 2. CAR-T疗法嵌合受体雏形是由魏茨曼科学研究所的 Eshhar 小组于 1989 年开发的，到目前CAR-T 细胞已经快速发展了几代（图1B）。图1. A: CAR-T细胞结构；B: 第一代CAR信号结构域仅具有CD3衍生的信号结构域。第二代 CAR 中加入了共刺激结构域。第三代CAR有两个共刺激域。第四代 CAR-T 细胞激活后可表达 IL-12 等趋化因子。第五代 CAR 具有独特的共刺激结构域，可激活特定的信号通路，例如 JAK/STAT3。（图片来源：Cancer Gene Ther） CAR 由三个基本结构域组成：细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域（图1A）。胞内结构域在 T 淋巴细胞信号传导中发挥着至关重要的作用，能够不依赖人类白细胞抗原 (HLA) 而杀死恶性细胞。胞外结构域由单链可变片段 (scFv，Single-chain variable fragment) 组成，它是抗体轻链和重链可变区构建的融合蛋白。这个胞外结构域通过间隔区与跨膜结构域连接，并进一步与细胞内信号传导结构域连接，导致癌细胞细胞溶解。胞外 scFv 帮助CAR-T 细胞附着到特定靶向细胞，胞内结构域则有助于 T 细胞激活。在胞内信号传导域上，存在初级刺激域和次级共刺激域（图1）。 CAR-T 疗法根据特定癌症类型和患者需求提供个性化治疗，彻底改变了癌症治疗。CAR-T疗法对患者自身 T 细胞进行基因改造，使其能够识别并结合肿瘤抗原。修饰后的 T 细胞经过增殖后，会被输回患者体内，以靶向并消灭癌细胞（图 2）。图2. 自体 CAR-T 细胞的生产从患者的白细胞分离开始，然后进行 T 细胞富集和激活。为了促进 CAR 转基因的引入并永久整合，需要转导活化的 T 细胞（例如使用慢病毒载体）。之后经过基因工程改造的 T 细胞在静态或动态培养物中生长、冷冻保存，然后重新引入患者体内。 3. FDA批准的CAR-T疗法目前，FDA已批准了六种CAR-T细胞疗法： Tisagenlecleucel（Kymriah）图片来源：Clinical Trials Arena •适应症：急性淋巴细胞白血病、B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤 •靶标：CD19 •开发商：诺华 •首次获批时间：2017年8月30日 Tisagenlecleucel（商品名Kymriah）用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)。 Tisagenlecleucel最初由宾夕法尼亚大学发明，诺华公司完成了开发，并于2017年8月30日首次获得 FDA 批准，成为美国第一个获得 FDA 批准的CAR-T疗法。 Axicabtagene Ciloleucel（Yescarta） •适应症：B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤 •靶标：CD19 •开发商：Kite Pharma Inc. •首次获批时间：2017年10月18日 Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus） •适应症：复发性或难治性 (r/r) B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、复发/难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL） •靶标：CD19 •开发商：Kite Pharma, Inc •首次获批时间：2020年7月24日 Lisocabtagene Maraleucel（Breyanzi） •适应症：大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)（包括惰性淋巴瘤引起的 DLBCL）、高级别 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤和3B 级滤泡性淋巴瘤 •靶标：CD19 •开发商：BMS •首次获批时间：2021年2月5日 Idecabtagene Vicleucel（Abecma）图片来源：Abecmahcp.com •适应症：复发性或难治性多发性骨髓瘤 (经过四种或更多种既往疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体)。 •靶标：BCMA •开发商：Celgene Corporation（隶属于BMS） •首次获批时间：2021年3月26日 Ciltacabtagene autoleucel（Carvykti） •适应症：多发性骨髓瘤 •靶标：BCMA •开发商：Janssen Biotech, Inc •获批时间：2022年2月28日 4. 2024年待批CAR-T疗法 Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel) •BLA属性：新适应症 •适应症：癌症-治疗已接受过至少一种既往疗法 (包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂) 的复发性和lenalidomide难治性多发性骨髓瘤成人患者 •靶标：BCMA •开发商：Janssen 和 Legend Biotech •BLA类型：标准审评 •PDUFA时间：2024年4月5日 Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) •BLA属性：新适应症 •适应症：癌症 -治疗成人复发性或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) •靶标：CD19 •开发商：BMS •BLA类型：优先审评 •PDUFA时间：2024年5月23日 Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) •BLA属性：新适应症 •适应症：癌症 -治疗布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂后复发或难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 成人患者 •靶标：CD19 •开发商：BMS •BLA类型：优先审评 •PDUFA时间：2024年5月31日 Obecabtagene autoleucel (obe-cel) •BLA属性：新疗法 •适应症：治疗复发性或难治性成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) •靶标：CD19 •开发商：Autolus Therapeutics •BLA类型：标准审评 •PDUFA时间：2024年11月16日 5. 引领CAR-T开发的生物科技公司随着CAR-T疗法不断被大型制药公司看重，专注于这种细胞疗法的生物科技公司也成为了行业的关注焦点。 Allogene Therapeutics •总部：美国加州旧金山 •创立时间：2017年 •主要CAR-T资产：ALLO-501A（cema-cel，复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤，2期）图3. Allogene的CAR-T项目ALLO-501A作用机理示意图。（图片来源：Allogene） Allogene的技术平通通过开发同种异体 CAR-T 细胞治疗产品来解决自体 CAR-T 疗法的局限性。同种异体疗法使用来自健康捐赠者的 T 细胞。其最先进的项目是 cema-cel（ALLO-501A，图3），是一种抗CD19 CAR-T 疗法，目前处在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的2期研究，也在一项1期研究中针对复发/难治性慢性淋巴细胞白血病。除此之外，Allogene还在两项 1 期试验中以 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 为靶标，研究其治疗多发性骨髓瘤的 CAR-T 候选药物 ALLO-715 和 ALLO-6053。 Anixa Biosciences •总部：美国加州圣荷西 •创立时间：1982年 •主要CAR-T资产：1项1期资产（卵巢瘤） Anixa Biosciences 专注于癌症治疗，是一家从事 CAR-T 细胞治疗和癌症疫苗领域的公司。Anixa Biosciences的一项1期资产针对卵巢瘤开发。这项研究是Anixa Biosciences与Moffitt癌症中心合作进行的，靶标是卵巢上存在的卵泡刺激素受体（FSHR）。 Autolus Therapeutics •总部：英国伦敦 •创立时间：2014年 •主要CAR-T资产：Obe-cel（obecabtagene autoleucel，AUTO1，复发/难治性 B-细胞急性淋巴细胞白血病，已提交BLA申请） Autolus Therapeutics是CAR-T 疗法的领跑者，他们最先进的CAR-T资产obe-cel已经递交了BLA申请。Obe-cel以 CD19 为靶点，针对当前 CD19 CAR-T 细胞疗法在临床活性和安全性方面的局限性。Obe-cel 具有快速与靶标结合并解离速率，最大程度地减少工程化T细胞的过度激活，降低毒性和T 细胞耗竭，从而增强持久性，提高工程化T 细胞连续杀死目标癌细胞的能力。 Obe-cel 在成人急性淋巴细胞白血病的达到了终点并向CBER递交了BLA，它的PDUFA 日期定为 2024 年 11 月 16 日。 BioNTech •总部：德国美因茨 •创立时间：2008年 •主要CAR-T资产：BNT211（实体瘤，1期），BNT221（难治性转移性黑色素瘤，1期）德国生物技术公司 BioNTech 的主要开发重点是mRNA 癌症疫苗，但其管线中也拥有三款 CAR-T 资产。 BioNTech 的BNT211针对实体瘤，其晚期实体瘤的 1/2 期研究表现出了优良的抗肿瘤活性，总体缓解率为 59%，疾病控制率为 95%。BioNTech的另一款候选CAR-T资产BNT221 正在难治性转移性黑色素瘤患者中进行1期研究。 2024年2月， BioNTech向 Autolus Therapeutics 支付了 2.5 亿美元，使用后者在英国的生产和临床基地来进一步开发 BNT211。 Cartesian Therapeutics •总部：美国麻省沃特敦 •创立时间：2007年 •主要CAR-T资产：Descartes-08（重症肌无力，2期；系统性红斑狼疮和其它自免疫疾病，1期） Cartesian Therapeutics的特别之处在于他们的CAR-T资产针对的不是肿瘤学，而是自免疫疾病。他们开发了首个针对自身免疫性疾病的 mRNA CAR-T 细胞疗法。 mRNA 细胞疗法是一种集传统mRNA 疗法与传统 DNA 工程细胞疗法之优势而创造出的新疗法。与传统的基于纳米颗粒的 RNA 疗法相比，mRNA 细胞疗法在重复给药时可能具有最小的免疫原性。它还可以用组织特异性归巢蛋白进行工程改造。与传统昂贵的DNA细胞疗法相比，mRNA细胞疗法的设计不需要预处理化疗，具有可预测和可控的药代动力学，并避免基因组整合的风险。与 DNA 类似物相比，mRNA 细胞疗法可能更安全、更有效且更便宜，并且有可能在门诊环境中进行。此外，mRNA 细胞疗法旨在实现真正的联合治疗，无需受限于载体载荷。 Descartes-08正在针对重症肌无力进行II期研究。其IIa研究表明，这款候选药物是安全且耐受性良好的，并且能够引起持久的反应。2b 期研究已开始招募患者。Descartes-08还有一项I期研究针对系统性红斑狼疮和其它自免疫疾病。 2023年11 月，Cartesian Therapeutics与美国 Selecta Biosciences 合并，合并后的公司拥有超过 1.1 亿美元的资金支持 Descartes-08 进入临床第 3 阶段。 CARGO Therapeutics •总部：美国加州圣马特奥 •创立时间：2019年 •主要CAR-T资产：CRG-22（接受CD19 CAR-T细胞疗法后患有复发/难治性大B细胞淋巴瘤的患者，2期；尚未接受 CAR-T 细胞治疗的大B细胞淋巴瘤，1期；儿童 B-细胞急性淋巴细胞白血病，1期） CARGO Therapeutics 在首次公开募股中筹集了超过 2.8 亿美元资金，已开始对资产 CAR-T 细胞疗法候选药物 CRG-022 进行 2 期试验。该候选药物靶向 CD22，是一种 B 细胞特异性抗原，在超过 8% 的弥漫性 LBCL 病例中有表达（图4）。由于对 CD19 CAR-T 细胞疗法产生耐药性的患者在 CD19 抗原表达丧失（antigen escape）后，CD22 表达通常会保留，因此CRG-022被设计为在患者接受 CD19 靶向 CAR-T 疗法后使用。图4. CARGO Therapeutics针对的抗原逃逸（Antigen Escape）问题。（图片来源：CARGO Therapeutics）除此之外，Cargo 正在努力解决共刺激配体（T 细胞表达的分子，如 CD58）的丢失问题。它通过开发 CAR-T 细胞来实现这一目标，无论肿瘤细胞上潜在的 CD58 下调或缺失，CAR-T 细胞都能通过肿瘤抗原诱导 CD2 共刺激信号传导，通过这种方式解决免疫疗法的耐药性问题。Kite Pharma •总部：美国洛杉矶 •创立时间：2009年（2017年被吉利德收购） •主要CAR-T管线资产：Axicabtagene ciloleucel（2L+ 高危滤泡性淋巴瘤，3期；1L高危大B细胞淋巴瘤，3期）从前文介绍的获批CAR-T疗法中就不难看出Kite Pharma在这个领域的地位。六款上市CAR-T疗法中他们开发了两款。其旗帜性产品是治疗 LBCL 的自体 CAR-T 药物 Yescarta ，早在2017 年就获得 FDA 批准，目前正在进行针对其它形式淋巴癌的临床测试。 2023年年底，Kite Pharma宣布将扩大与美国生物技术公司Arcellx的合作关系，推进后者针对BCMA的多发性骨髓瘤候选药物。 Ref. Brown, C. E. et al. Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02875-1 KYMRIAH Patient Site. https://www.us.kymriah.com/ Cartesian Therapeutics website. https://www.cartesiantherapeutics.com/rna-cell-therapy/ Stansfield, N. FDA Finalizes Sets of Guidelines for Both CAR-T Products and Genome Editing Products. CGTLive. 12. 03. 2024. FDA Activity Recap: January 2024 Features Major Approval, New Black Box Warnings, and Updated Guidance Documents. CGTLive. 05. 02. 2024. Peter, R. M. Eight CAR-T cell therapy companies you should know about. Labiotech. 21. 03. 2024.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

免疫疗法细胞疗法临床1期

2024-03-26

·医药魔方

拜耳处方药全球总裁Stefan Oelrich：多维度赋能，加速医疗突破成为现实

近些年，随着抗体偶联、mRNA、基因编辑等新技术日臻成熟，ADC药物、CAR-T疗法、基因疗法、小核酸药物等新兴疗法不断涌现，它们或是填补了罕见病无药可用的临床治疗缺口，亦或是革新了疾病治疗格局，甚至是为患者创造了治愈机会......这一个又一个变革性技术突破正在让“不可能”成为“可能”。3月21日，拜耳以“未来已来：实现医疗创新突破”为主题，开启了2024年处方药全球媒体日，来自拜耳处方药事业部的高层管理人员、各领域专家以及患者代表齐聚德国柏林，他们重点探讨了医疗领域的最新趋势，拜耳在女性健康、肿瘤学、细胞和基因疗法（CGT）等领域的前沿创新、面临的挑战与机遇，以及如何将所取得的医疗突破成功转化为现实。本年度媒体日，拜耳积极传达了其实现下一个医疗突破的雄心壮志，同时也向外界宣告正在进入下一轮创新阶段，未来将借力前沿科技，持续专注创新疗法的开发，为目前尚无治疗手段的患者带来更加精准和友好的治疗方法。会议召开前夕，拜耳处方药全球总裁Stefan Oelrich接受了医药魔方的专访，就拜耳处方药业务的转型进展、长期发展战略等多个问题进行了讨论。拜耳处方药全球总裁Stefan Oelrich挖掘新的增长动力，夯实“100亿”规模业务底座3月5日，拜耳发布了2023年财报，集团总收入476.37亿欧元，其中处方药收入同比持平，销售额达180.81亿欧元。这份增涨有所“停滞”的成绩单，不免让外界对其处方药未来增长产生担忧。Stefan对此直言不讳：“即将失去拜瑞妥专利权确实会对拜耳处方药业务产生一定影响，不过这是可以克服和应对的。另外，我想补充，一款药物专利权到期能够对整体业务产生那么大的影响，也从侧面反映出这款产品非常成功。”为实现业务可持续性增长，拜耳已经前瞻性规划好发展路径，主要分为三个部分。首先是培育新的重磅药物，对诺倍戈、可申达和阿柏西普8mg这类已经上市的药物进行长生命周期管理，充分挖掘潜在价值以延长生命周期；而多款后期产品elinzanetant、asundexian、acoramidis等，则需要快速推进商业化落地，兑现临床价值。他强调，这些产品是拜耳100亿欧元规模体量的基础性业务，也是其处方药构成中稳定的业务底座。诺倍戈是继多菲戈后，拜耳推出的另一款前列腺癌相关的治疗药物。作为新型雄激素受体抑制剂（ARi），诺倍戈的AR亲和力更高，独特的结构赋予其更强的抗肿瘤活性和更高的安全性能。临床研究显示，经治患者的前列腺特异性抗原（PSA）达标率高达71%。凭借出色的疗效，诺倍戈上市以来销售业绩一路攀升，2023年几乎实现了翻番，达到了8.69亿欧元。至于心血管领域，拜耳倾力打造的可申达得益于其在慢性肾病伴2型糖尿病早期患者中的治疗优势，也展现出惊艳的市场表现力，2023年取得了2.7亿欧元销售成绩（+152.3%）。阿柏西普8mg的上市是拜耳成功探索成熟产品全生命周期管理的优秀范本，也使得阿柏西普重焕新生。数据显示，阿柏西普8mg疗效不亚于2mg版本，且实现了每5个月一次的更低用药频率。上市不到半年时间，阿柏西普 8mg便在美国地区创收1.66亿美元，预期成为下一代抗VEGF治疗的标准疗法。在成熟产品不断兑现商业价值的同时，拜耳也聚焦存在诸多未尽之需的医疗领域，为患者带来更多的治疗选择。例如，预计2025年上市的绝经相关中重度潮热治疗药物elinzanetant。绝经期是每位女性都会面临的阶段，据统计到2030年全球绝经期女性人口将增至12亿，每年约新增4700万人。诸多女性在绝经过渡期间会出现不同的症状，种类多达48种，其中潮热、睡眠障碍和情绪变化最为常见。尽管市面上有传统的激素疗法，但很多女性因为各种原因会本能抵触使用激素，最终错失治疗机会，导致生活质量严重受损。“女性健康已经融入拜耳DNA，”Stefan介绍道，“百年来，拜耳为女性带来了譬如长期、短期避孕方法，以及绝经管理和妇科疾病疗法。因此，我们有义务将创新带入女性健康领域。”针对心血管重点细分领域存在的疾病负担，拜耳也期待利用其丰富的专长焕新病人的治疗效果和体验。以转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）为例，这是一种罕见的心肌疾病，若不加以有效控制会演变成心衰，甚至有致死后果。BridgeBio的acoramidis是全球备受关注的一款口服强效ATTR-CM药物，已在III期临床研究中达到所有临床终点，其于EMA的上市申请已经递交。看中这款药物潜力的拜耳，在今年3月果断出手，引进了acoramidis欧洲独家商业化权益，收获期指日可待。“其次是进一步补充和推动研发管线，确保持续有足够分量的创新成果产出，”Stefan解释了战略第二部分：“拜耳将重点关注项目的质量和效率，目前管线推进速度非常快。去年，我们提交了8项新药临床试验申请。此外，4款具有first-in-class潜力的候选药物预计在2024年底前进入II期临床试验。”当然，能够从如此庞大的创新资源规模中快速挑选出优先级，并且同步推进多款产品临床开发，背后也体现了拜耳决策层面的高质量和高效率。组织架构调整是Stefan提到的战略第三部分，“为了进一步优化组织效率和生产效率，我们在2023年推出了新运营模式Dynamic Shared Ownership（DSO），希望资源真正放在应该被高度关注的领域。”全链条赋能，加速医疗突破成为现实让医疗突破成为现实，这不仅限于表态，拜耳正在用实际行动将这一设想落实到新药开发全链条。Stefan直言，研发战略调整后，拜耳拔高了科学技术应用的标准，科学与技术的融合中全新的创新之道顺势而生，目前研发管线涵盖了丰富的新治疗模式和方法。具体而言，为了加速医疗转化为现实应用，拜耳首先引进人工智能（AI）、蛋白质组学等技术手段加速药物发现与开发，攻克不可成药靶点难题；其次是融入细胞和基因疗法平台、放射性疗法、肿瘤免疫学，储备强大的创新力量；然后是改善肿瘤早期诊断，尽早为患者提供精准治疗。由AI驱动的创新药物开发趋势正以势不可挡的浪潮席卷整个医药行业，这是因为AI能够通过处理海量的数据集，挖掘出人类无法观测到的现象，进而改变靶点发现和药物设计的方式，极大提升创新药研发效率和成功率。今年3月中旬，拜耳与Aignostics开展战略合作，目标就是将AI机器学习与生物、化学、临床数据深度融合，创建新靶点识别平台，同时借力AI将基线病理数据与临床数据连接起来，以便合理设置临床试验患者分组，加快赋能更加精准的肿瘤治疗方案开发进程。拜耳对AI技术的认可已经直观体现在其频繁的投资动作上。除了Aignostics，拜耳此前已经先后与Cyclica、Exscientia、Genpact、Schrödinger、Sensyne、Recursion等知名AI药物发现公司达成了合作。此外，为了赋予不可成药靶点全新的生命力，拜耳在2021年以20亿美元总价收购了专注于高难度靶点开发的Vividion公司。“前期我们已经发现了一些靶点，但一直以来囿于技术难题，无法透视它们的价值。现在有了新技术的支持，我们可以将原有资产充分利用起来了。”Stefan对不可成药靶点的成功开发充满了期待。得益于Vividion化学蛋白质组学技术的助力，那些曾经“躺”在候选库的传统意义上“不可成药”靶点具备了更大的成功开发可能性。据Stefan介绍，过去半年中，Vividion管线中已经有两个项目推进到了临床开发阶段，分别是靶向Keap1的激活剂BAY 3605349和靶向STAT3的抑制剂BAY 3630914。创新存在多个层次，越前沿，越是会伴随极高的风险，但随之而来的是高额回报。如此密集的推进全新靶点以及不可成药靶点的研发，拜耳显然走上了更高层次的创新梯队，这也进一步撬动了拜耳精准肿瘤学更多的发展维度，“我们正努力扩充针对癌症真正弱点的可成药靶点库，建立一个高度差异化、竞争性和创新力的研发管线，以实现长期增长。”本次媒体日中，拜耳着重强调了其对于成为领先肿瘤公司的愿景，同时也为发展路径找准了方向，即推动有可能取得突破性进展的创新，重点关注结肠癌等消化道肿瘤和前列腺癌、肺癌等常见癌症。“为了成为拥有领先肿瘤业务的公司，拜耳实实在在做了很多工作，例如在波士顿成立了研究与创新中心，”Stefan分享道：“波士顿可以说是全球肿瘤学研发圣地，我们的精准分子肿瘤学研究团队就驻扎此地。”拜耳波士顿研究与创新中心所在地当然，除了关注更加有效耐受的肿瘤药物开发，正确及时的筛查也十分重要，拜耳深谙此道。今年3月，拜耳已经与赛默飞世尔科技达成合作，为其精准肿瘤学产品组合匹配下一代基于测序的伴随诊断检测方法。细胞和基因疗法（CGT）是拜耳实现医疗突破的另一重要版图。Stefan介绍了拜耳投资部门“飞跃计划”（Leaps by Bayer），该部门专注于寻找具有突破性的、有望治愈或逆转疾病进程的疗法和技术，BlueRock和AskBio就是其引以为豪的投资案例，被寄予了极高期许。两家子公司开发的在研药物，细胞疗法BRT-DA01和基因疗法AB-1002，分别在治疗帕金森病、充血性心衰的早期临床试验中展现了积极的疗效。除此以外，另有七个CGT项目处于不同临床阶段，它们都遍布医疗需求最高的领域。BlueRock实验室创新项目不断涌现的背后，是拜耳对于原创研发的持续性、高水准投入。据拜耳披露，为搭建出CGT平台，已累计投入约35亿欧元，全方位覆盖神经系统、心血管、眼科、罕见病等高需求疾病领域。不过，Stefan表示，CGT产品从临床研究到上市可及仍然需要冲破临床试验规模扩大、生产规模化、成本质量管控和商业化落地等重重难关。为此，拜耳已将生产、开发、商业化团队聚拢在一起，共同研究如何将CGT尽早推向市场，同时也在其他分销商、医疗服务机构等合作方思考怎样保证患者可及。在中国，拜耳正在与北京大学合作，助力CGT等多个重点领域内的基础研究成果向新药研发转化，并加速推动药物研发价值链上的前沿技术研究，同时与上海医药携手将拜耳Co.Lab共创平台引入中国，成为拜耳全球新药孵化网络的重要组成部分，促进CGT等领域的前沿创新。从早期研究，到拥有制造能力和平台，最终实现药物可及，拜耳为加快兑现CGT造福患者的承诺，正不计其数聚焦全链条投入，而这也将内生出拜耳处方药不竭的进化动力。总结最后，Stefan信心十足地表示，拜耳对新药研发重点有着清晰的认识，能够开发出更加精准和“友好”的新药，改善全球患者的生活质量。与此同时，已经进入中国超过140年的拜耳，其在中国的创新发展路径也已十分清晰。拜耳集团处方药事业部全球执行副总裁兼中国区总裁、拜耳集团大中华区总裁周晓兰在公共场合也多次提到，公司将围绕癌症、心脑血管疾病、糖尿病等慢性疾病这些重点领域加快产品组合的更新和迭代，向中国市场源源不断的提供更多，更好的药品。还将针对一些中国特有的疾病领域制订研发策略，以便最大程度的支持目前未被满足的临床需求，让更多的中国患者获益。可以看出，无论处方药业务如何演进，鼓励创新和惠及患者始终是拜耳的立身之道，即聚焦尚未得到满足的高需求领域，倾听患者心声，精准把握个体化需求和现实应用场景。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

财报细胞疗法基因疗法免疫疗法

2024-03-26

·生物谷

JAK/STAT3是富含基质肿瘤的结直肠癌患者的治疗靶点

该研究表明抑制JAK/STAT3是一种有希望的治疗富含基质的结直肠癌患者的策略。结直肠癌(CRC)是世界范围内癌症相关死亡的主要原因。近十年来，CRC的共识分子亚型(CMS)和癌细胞固有亚型(CRIS)的发展，使得在肿瘤生物学和预后方面存在明显差异的患者能够进行亚型划分。鉴定更多临床可翻译的基于组织学的亚型方法，包括T肿瘤基质百分比(TSP)和格拉斯哥微环境评分(GMS)，已成为鉴定独立预后表型的有用工具。建立最适用于每种亚型的新型和重新利用的治疗方法仍然是研究的关键领域。高TSP与结直肠癌的不良预后之间存在深刻的联系，这已得到广泛证实。然而，人们对其背后的机制知之甚少。图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-024-02958-4 近日，来自英国格拉斯哥大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“JAK/STAT3 represents a therapeutic target for colorectal cancer patients with stromal-rich tumors”的文章，该研究表明抑制JAK/STAT3是一种有希望的治疗富含基质的结直肠癌患者的策略。结直肠癌(CRC)是一种异质性恶性肿瘤，其基础是细胞信号通路失调。既往文献提示异常的JAK/STAT3信号转导参与实体瘤的发生发展。在这项研究中，研究者研究了抑制JAK/STAT3在不同CRC模型中的有效性，确定在何种情况下高通路表达是预后因素，并对潜在的表型进行了深入分析。研究者研究了JAK抑制剂在CRC细胞系、小鼠模型类器官和患者来源类器官中的抗癌活性。对TransSCOT临床试验队列和2个独立的大型回顾性CRC患者队列进行免疫组化染色，以评估JAK/ STAT3表达的预后价值。研究者还进行了突变分析，大量RNASeq和NanoString GeoMx®空间转录组学来揭示异常信号的潜在生物学。结果表明：JAK1/2而非JAK2/3抑制剂抑制信号转导可降低CRC细胞系、小鼠和患者源性类器官(PDOs)的细胞活力。在PDOs中，治疗后观察到Ki67表达降低。在3个独立的CRC患者中，研究者发现肿瘤细胞内高JAK/STAT3表达与高基质侵袭(TSPhigh)患者癌症特异性生存率降低之间存在高度显著的关联。TSPhigh组中具有高磷酸化STAT3 (pSTAT3)的患者具有更高的CD66b +细胞内流和更高的肿瘤PDL1表达。全切片肿瘤的大量RNAseq表现为NFκB信号的富集和缺氧。通过GeoMx®进行的空间反卷积显示，肿瘤(泛细胞角蛋白阳性)区域的检查点和缺氧相关基因表达增加，TME(泛细胞角蛋白和αSMA -)和αSMA(泛细胞角蛋白和αSMA +)区域的淋巴细胞受体信号传导减少。在高pSTAT3的病例中，在αSMA +区域检测到非经典成纤维细胞特征。 STAT3表达对富间质肿瘤患者的预后有显著影响图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-024-02958-4 总之，无论采用何种分离策略，包括转录水平(CMS4/ criss - b)或组织学水平，tsp高肿瘤患者的预后最差。这一亚组患者迫切需要新的治疗方案来提高生存率。本研究表明，对于富含基质的TSPhigh肿瘤患者，应该使用分层药物方法来研究JAK抑制剂。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Kathryn A. F . Pennel et al. JAK/STAT3 represents a therapeutic target for colorectal cancer patients with stromal-rich tumors. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Mar 1;43(1):64. doi: 10.1186/s13046-024-02958-4.