Cancer Discovery:揭开p53抑制肿瘤的关键机制

2023-05-19
临床1期
这项研究发现了TP53的非洲特异性变异——Y107H,并证明了PADI4p53蛋白介导的肿瘤抑制的重要调节因子。这些研究结果揭示了非洲裔癌症的差异、个性化的医疗方法和p53介导的肿瘤抑制的关键靶基因
据世界卫生组织国际癌症研究署(IARC)发布的最新数据,2020年全球新发癌症病例1929万例,新增癌症死亡病例996万例。癌症是全世界死亡的主要原因,也被称为“众病之王”。随着人均寿命的增长,癌症的发病率还将进一步增加。癌症的发生发展是一个涉及细胞多重调控通路的复杂的、多步骤的过程,其中原癌基因和抑癌基因的失衡就是一个关键诱因。
自1979年被发现以来,p53基因(TP53)一直是肿瘤学研究的焦点之一。在Pubmed数据库中用p53为关键词搜索,可以找到超过十万篇文献。在 Nature 杂志2017年的一项统计中,p53基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。
在多种肿瘤中,p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因,被誉为“基因组守护者”。p53会响应细胞中的各种应激源(例如DNA损伤)而被激活。p53的激活会促进DNA修复,或促进异常的细胞受控死亡,从而阻止癌症的发生和发展。因此,p53基因突变在许多癌症中非常常见,约一半的癌症患者携带了p53基因突变。p53基因的突变是癌症发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。
近日,美国威斯塔研究所(Wistar Institute)的研究人员在 Cancer Discovery 期刊发表题为:An African-specific variant of TP53 reveals PADI4 as a regulator of p53-mediated tumor suppression 的研究论文。
该研究在非洲裔美国人中发现一种罕见的TP53突变体,其DNA结合域的107号氨基酸由酪氨酸突变为组氨酸(Y107H),TP53-Y107H突变影响了表观遗传修饰因子PADI4,由此揭示了PADI4p53介导的肿瘤抑制的调节因子。
Cancer Discovery:揭开p53抑制肿瘤的关键机制
Preview
来源: 生物谷
TP53编码关键的肿瘤抑制因子p53,它可以调节许重要的细胞过程,包括转录、代谢、细胞周期阻滞、凋亡、衰老和免疫信号传导等。打个形象的比喻,p53就像是细胞中忠实的警卫,承担着从自身组织中清除有缺陷或失活的细胞的关键作用,以此保证细胞机能有条不紊地进行。
正因为TP53发挥着如此重要的功能,一旦发生突变和功能失活,其后果将十分致命。据统计,TP53癌症中最常见的突变基因,约一半的人类肿瘤中都存在TP53突变。然而,p53蛋白介导的肿瘤抑制的关键靶基因仍未确定。
在这项最新研究中,研究团队试图确定p53是如何抑制肿瘤的——通过探索特殊的TP53突变如何不能抑制肿瘤。通俗来说,就是进行了思维上的“范式转变”,即不在纠结于“p53有什么作用”,而是聚焦“当p53不在抑制癌症时,它不能做什么”。
鉴于非洲裔美国人的癌症负担是世界上所有种族中最大的,研究团队在癌症数据集中筛选了TP53的突变体,并选择了一种名为Y107H的非洲裔特异性变异,它存在于大约0.001%的非洲血统个体中。
Cancer Discovery:揭开p53抑制肿瘤的关键机制
Preview
来源: 生物谷
Y107H小鼠的癌症风险显著增加
与其他畸形种系变异P47S和G334R一样,核磁共振和晶体结构显示Y107H在结构上与野生型p53十分相似,并且Y107H变异保留了大部分野生型p53功能,仅在p53靶基因的转录激活方面存在缺陷。
接下来,研究团队使用CRISPR基因编辑技术构建了TP53-Y107H肿瘤细胞系和小鼠模型,通过比较哪些基因可以被野生型p53激活但未被Y107H突变体激活,研究人员找到了一个名为PADI4的表观遗传修饰因子,该基因在一些人类肿瘤中容易发生突变失活。
Cancer Discovery:揭开p53抑制肿瘤的关键机制
Preview
来源: 生物谷
Y107H变异体的p53靶基因亚群的转录激活受损,包括PADI4PLTPHHAT
进一步研究显示,PADI4有助于免疫系统识别肿瘤,它通过修饰肿瘤蛋白的氨基酸残基来做到这一点——PADI4可以将精氨酸分解瓜氨酸,这是一种非天然氨基酸,免疫系统会将其视为异常入侵物并攻击靶细胞,从而抑制和清除肿瘤细胞。
有趣的是,PADI4也显示了其他几个p53畸形变体(例如P47S和G334R)的转录激活受损,这表明PADI4p53的功能突变非常敏感,很可能是p53蛋白介导的肿瘤抑制的关键靶基因。
Cancer Discovery:揭开p53抑制肿瘤的关键机制
Preview
来源: 生物谷
PADI4p53相互作用并具有肿瘤抑制特性
不仅如此,研究团队还通过生物信息学方法找到p53PADI4共同控制的基因,并创建一个基因子集:研究人员分析了TCGA数据库中的6万个肿瘤数据,并确定了5个由野生型p53PADI4共同调控在一起的基因,这些基因在Y107H突变体中不能被激活。这个5基因标记可以预测癌症的生存,肿瘤的免疫浸润以及免疫疗法的疗效。
Cancer Discovery:揭开p53抑制肿瘤的关键机制
Preview
来源: 生物谷
p53-PADI4基因标记可以预测癌症患者的生存和抗PD-1免疫疗法的反应
总而言之,这项研究发现了TP53的非洲特异性变异——Y107H,并证明了PADI4p53蛋白介导的肿瘤抑制的重要调节因子。这些研究结果揭示了非洲裔癌症的差异、个性化的医疗方法和p53介导的肿瘤抑制的关键靶基因,未来可以用于预测免疫疗法的疗效和癌症患者预后,为新的癌症监测方法的研发开辟前路。
更多内容,请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
-
适应症
靶点
药物
-
来和芽仔聊天吧
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。