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Nature子刊:
神经退行性疾病
中
WIPI4
缺失导致不依赖自噬的铁死亡
2024-03-17
·
生物谷
在这项最新研究中,研究团队通过体外细胞实验和体内动物模型实验发现,
WIPI4
蛋白缺失导致的铁死亡是不依赖于自噬的,这是一种以前没有被考虑过的可能性。
剑桥大学
的研究人员在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为:Loss of WIPI4 in neurodegeneration causes autophagy-independent ferroptosis 的研究论文。
该研究表明,
WIPI4
功能缺失通过一种自噬非依赖性机制导致铁死亡,这一机制与经典的铁死亡诱导因素极少有重叠,为
β-螺旋蛋白相关神经退行性疾病(BPAN)
的病因提供了新见解,并可能为治疗策略提供新线索。
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来源: 生物谷
在这项研究发表之前,已有个别研究表明
WDR45
基因的缺失会导致铁死亡,但认为这些铁死亡是由于自噬依赖性缺陷。
而在这项最新研究中,研究团队通过体外细胞实验和体内动物模型实验发现,
WIPI4
蛋白缺失导致的铁死亡是不依赖于自噬的,这是一种以前没有被考虑过的可能性。
具体来说,该研究发现,BPAN疾病中可能发生WIPI4缺失导致的自噬非依赖性铁死亡,其依赖于ATG2介导的磷脂酰丝氨酸(PS)运输,从而导致更多的线粒体磷脂酰乙醇胺(PE)合成。在正常条件下,WIPI4通过蛋白质间直接相互作用将ATG2的羧基(C)末端稳定在自噬小体上,并允许脂质从内质网转移到自噬小体。在
WIPI4
缺失的情况下,ATG2的C末端定位到线粒体上增加,导致
PS
从内质网转移到线粒体的增加,并通过线粒体PE合酶
PISD
向PE的转化水平提高。
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来源: 生物谷
线粒体PE水平的增加促进了铁死亡,可能是因为多不饱和PE是铁死亡的主要底物。当线粒体
PISD
被抑制时,内质网-线粒体PS浓度梯度消失,这减缓了内质网-线粒体PS转移和铁死亡。这些数据强调了线粒体PE生成在铁死亡中的重要性。尽管这是
WIPI4
缺陷的主要驱动因素,但对于其他刺激引起的铁死亡,其限制速率的程度仍需要详细评估。
更重要的是,由于
PISD
可通过药物进行抑制,这为治疗BPAN疾病带来了新的可能性。除了BPAN之外,该研究也提示了
阿尔茨海默病
、
帕金森病
和亨廷顿病等
神经退行性疾病
都与铁死亡有关。
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机构
Cambridge, Inc.
适应症
神经系统变性病
阿尔茨海默症
帕金森病
靶点
WIPI4
PS
PISD
药物
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