《细胞》：大脑卒中，心脏免疫“发疯”！科学家首次发现，脑损伤激发的先天免疫记忆会增强心脏免疫反应，驱动炎症性心脏功能障碍

2024-07-26

*仅供医学专业人士阅读参考大脑损伤，可以说是牵一发而动全身。急性脑损伤会引起无菌的全身炎症反应，并引发血液细胞因子水平增加、免疫细胞组成和功能变化等一系列反应。缺血性卒中是急性脑损伤的重要原因之一。除了缺血性脑损伤本身导致的早期死亡之外，卒中还与各种继发性合并症和并发症有关，比如认知障碍和痴呆、卒中后抑郁、心脏事件、持续性血管炎症以及卒中引起的代谢紊乱。然而，卒中后长期继发性合并症风险增加的确切原因仍不清楚。慕尼黑大学附属医院的学者们假设，这些合并症可能是由免疫细胞功能发生变化导致的，并对此进行了验证。他们发现，在脑损伤后长达3个月的时间内，多个器官持续存在促炎变化，心脏免疫反应尤其强烈，并且因此导致了心脏纤维化和功能障碍。IL-1β是脑损伤后产生先天免疫记忆的关键驱动因素，抑制IL-1β可以有效预防卒中后的心脏功能障碍。研究发表在《细胞》杂志上。在细菌感染或者疫苗接种之后，先天免疫细胞的功能会发生长期变化，再次遇到相同感染时，免疫细胞对病原体的反应也发生改变，称为先天免疫记忆。这种机制有助于清除感染，是免疫过程中的有益进化机制，但是也有可能导致衰老过程中因异常炎症导致的潜在病理和自身免疫问题。研究人员假设，卒中等无菌组织损伤也会导致类似的长期先天免疫记忆。卒中诱导全身单核/巨噬细胞的长期炎症变化研究人员使用小鼠实验性卒中模型，虽然卒中发生1-2周内小鼠的神经系统症状已经恢复，但是髓系细胞的测序分析显示，仍然有大量基因存在表达差异，尤其是单核细胞/巨噬细胞群，转录组特征与促炎表型相关，包括趋化和细胞粘附相关基因表达增加等。而各个器官中，心脏和肝脏中单核细胞/巨噬细胞群的变化尤为明显。主成分分析显示，卒中后1个月，心脏中的Ly6Chigh单核细胞群显著扩增，并且可能进一步分化为组织驻留巨噬细胞。卒中导致心脏功能障碍心脏中单核细胞/巨噬细胞群的变化也对心脏功能产生了影响。卒中后1-3个月，小鼠舒张末期左心室容积持续减少，表现出心脏纤维化和慢性舒张障碍。人类卒中患者中，也观察到慢性心脏功能障碍和心脏纤维化，卒中后1-3个月死亡患者心肌样本显示细胞外基质重塑和CCR2+单核细胞计数增加。卒中诱发了持久的先天免疫记忆，经历过表观遗传重编程的单核细胞和骨髓细胞衍生的巨噬细胞，表现出更强的吞噬活性和对细胞因子刺激的增强反应，给普通小鼠移植卒中小鼠的骨髓细胞就足以驱动小鼠出现继发性心脏纤维化。 IL-1β驱动卒中后心脏功能障碍分析显示，卒中发生后，小鼠血清IL-1β浓度在几个小时内达到峰值。为健康小鼠注射IL-1β可以观察到心脏Ly6Chigh单核细胞富集；而使用特异性抗体中和IL-1β，可以观察到卒中小鼠的单核细胞水平降低，从而预防心脏继发性合并症。除了中和IL-1β之外，使用趋化因子受体拮抗剂阻断促炎单核细胞向心脏迁移也可以预防心脏继发性合并症，还能有效避免IL-1β中和带来的感染风险。总而言之，研究证明了卒中后免疫介导的心脏继发性合并症的相关机制。卒中后的全身炎症是影响卒中患者短期和长期预后的关键因素，而卒中后出现的多种既有和后天健康状况都存在共同的炎症机制。研究为卒中后合并症的二级预防提供了治疗思路。参考文献： Simats A, Zhang S, Messerer D, et al. Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction[J]. Cell, 2023. 本文作者丨王雪宁