实在是意料之外！

2024-03-07

*仅供医学专业人士阅读参考人类的大脑包含多种类型的细胞，不同类型的细胞协同执行基本功能，共同构建和调节突触网络等结构。大脑的功能会随时间或者因疾病发生变化，这种变化如何体现在细胞的协作上呢？为了了解这类机制，哈佛医学院的研究团队使用单核RNA测序分析了人脑的前额叶皮层样本，并开发了一种基于潜在因素分析的算法，以识别多细胞基因表达模式。由于疾病可能通过细胞和组织的内源性途径和程序起作用，这种算法能够为了解健康和疾病状态的大脑功能提供一种新方法。他们尝试通过这种方法更深入地探究精神分裂症。在今天的《自然》杂志上，研究团队发表了研究成果[1]，他们发现，精神分裂症患者和非精神分裂症的老年人有着相似的变化——神经元和星形胶质细胞的突触基因表达降低。他们还发现，神经元和胶质细胞中基因表达的变化是紧密同步的，当神经元中表达编码突触成分的基因增加时，星形胶质细胞中涉及突触功能的不同基因和胆固醇合成基因表达也增加了，其中胆固醇是突触膜的主要成分。研究人员将这种关系称为突触神经元和星形胶质细胞程序（SNAP）。也就是说，在精神分裂症患者和老年人中，SNAP中分离出的星形胶质细胞、谷氨酸能神经元（兴奋性）和GABA能神经元（抑制性）都显示出SNAP表达降低到相应程度。这些发现一方面揭示了神经元和星形胶质细胞并非独立，而是有非常密切的协调效应，另一方面表明了衰老和精神分裂症有着共同的生物学基础，存在新治疗策略的可能。研究纳入了191名年龄在22-97岁之间的志愿者捐赠的背外侧前额叶皮层（dlPFC）样本，其中97人没有已知的精神疾病，94名为精神分类症患者。研究人员共提取出了1217965个细胞，将每个细胞分类至7大细胞类型中，包括谷氨酸能神经元（43%）、GABA能神经元（20%）、星形胶质细胞（15%）、少突胶质细胞（12%）、少突胶质细胞祖细胞（5.5%）、小胶质细胞（3.6%）和内皮细胞（1.3%）。数据显示，细胞类型特异性基因表达水平存在显著的个体间差异，几乎可以肯定是源于细胞类型特异性基因表达程序，原则上可以由多种细胞类型的协同变化来塑造。为了确定这一点，研究人员使用了一种机器学习方法——潜在因素分析，可以从许多被测量值共同波动的趋势中推断出潜在因素。 10个潜在因素（LF）共同解释了30%的基因表达水平的个体间差异，精神分裂症仅与其中的一个，LF4，存在关联，同时，LF4也与捐赠的志愿者的年龄相关。无论是否患精神分裂症，LF4都随着年龄的增加下降。联合回归分析显示，LF4的表达确实会随年龄增加和精神分裂症下降，二者是独立的，并且不受性别的影响。个体的LF4表达也与药物使用、死亡时间、死后间隔或测序深度无关。LF4与精神分裂症存在显著关联在LF4负荷最高的1000个基因/细胞类型表达中，99%涉及到谷氨酸能神经元（610个）、GABA能神经元（125个）或星形胶质细胞（253个）的基因表达。LF4在谷氨酸能神经元和GABA能神经元中涉及相似的基因和表达效应方向，但在星形胶质细胞中涉及一组不同的基因和效应方向。对LF4涉及的生物学过程的分析显示，谷氨酸能神经元和GABA能神经元中涉及突触功能基因表达增加，最多涉及的是突触囊泡周期和突触前室，在谷氨酸能神经元中，还涉及编码突触后成分的基因，包括信号蛋白和离子通道及受体。精神分裂症患者和高龄人群表现出所有类型神经元的突触相关基因表达水平降低。在星形胶质细胞中，LF4涉及到的基因与神经元不同，尤其是在脂肪酸和胆固醇生物合成和输出中起作用的基因，同样在精神分裂症患者和高龄人群降低。研究人员选择了与神经元突触成分和三种星形胶质细胞活动对应的基因集：突触黏附、神经递质摄取和胆固醇生物合成，发现对应于星形胶质细胞活动的基因的表达比例与对应于突触成分的神经元基因的表达比例密切相关，并且在精神分裂症患者和老年群体中降低。基于这种协同效应，研究人员将它们定义为SNAP。三种星型胶质细胞活动对应的基因集与神经元突触信号传导之间密切相关 SNAP包含的基因中有许多此前已经被发现是精神分裂症的风险基因，但通常是在神经元与精神分裂症之间关联的研究中发现的，而这次研究人员额外发现，其中也有不少涉及到星形胶质细胞，这意味着，星型胶质细胞也影响着精神分裂症的遗传风险。风险基因评分越高，精神分裂症患者的SNAP下降越多。综上，这项研究不仅揭示了精神分裂症衰老具有共同的生物学基础，还确认了星形胶质细胞参与了精神分裂症的发生。研究人员认为，随着未来对SNAP更深入的了解，可能能够确定对SNAP产生积极影响的生活因素，并开发有助于刺激SNAP的药物，作为精神分裂症相关认知障碍的一种疗法，或者是帮助保持老年人的认知功能。参考文献：[1] Ling, E., Nemesh, J., Goldman, M. et al. A concerted neuron–astrocyte program declines in ageing and schizophrenia. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07109-5本文作者丨应雨妍